CN103524480B - 一种盐酸度洛西汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸度洛西汀的制备方法，其将化合物Ⅲ滴入氢氧化钠中反应制得化合物Ⅱ，化合物Ⅱ分批加入固体氯化铵制得度洛西汀成盐酸盐，先用冷***洗，再用丙酮进行析晶，从而制得纯度高、收率高的盐酸度洛西汀。与现有技术相比这样大大缩短了反应时间，由文献的18~70小时缩短至2~4小时；此外利用本发明的度洛西汀成盐酸盐更简便易行，且产率较高；是用丙酮进行析晶前先用冷***洗，这样可以更容易的使盐酸度洛西汀沉淀出来，且纯度高，不用再次进行重结晶，避免了损失。本发明的合成方法更加简单易行，大大提高了生产效率，降低了生产成本，从起始原料2-乙酰噻吩合成盐酸度洛西汀总产率可达17%以上。

Description

一种盐酸度洛西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸度洛西汀的制备方法，属于有机化学和药物化学领域。
技术背景
盐酸度洛西汀（duloxetinehydrochloride，式Ⅰ），化学名为(+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-（2-噻吩基）丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药。
此药是美国Eli-Lilly公司，在氟西汀专利到期后，推出的又一新药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症，临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用症，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。现在已经是临床优选的抗抑郁药，因此对它的研究具有重大科研及经济价值，尤其是它的专利保护在2013年到期，对它的研究就更显得有紧迫感。
由现有技术可知，盐酸度洛西汀（式Ⅰ）的合成路线如下：
但现有技术的合成方法存在工艺繁琐、反应时间长、生产成本高、产品纯度和收率低等缺点，如目前的从化合物Ⅲ到化合物Ⅱ的合成，反应时间长达18~70小时，由于本发明是在前人基础上进行的改进，故在此只叙述改进的地方，即合成路线中化合物Ⅲ到化合物Ⅰ的合成，从起始原料2-乙酰噻吩到化合物Ⅲ的合成大都参照相关文献，在此不再赘述。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的盐酸度洛西汀的制备方法，可以缩短盐酸度洛西汀的合成时间，且工艺更简单易行。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（a）在反应容器中加入浓度为5%-20%的氢氧化钠水溶液，控制温度0℃~30℃，滴加化合物Ⅲ的DMSO溶液，固体氢氧化钠和化合物Ⅲ的摩尔比为3~5:1，滴完升温至40℃~70℃反应2~6小时，搅拌下倒入冰水，用乙酸调pH至4.5~5.5，用正己烷萃取两次，水层再用50%氢氧化钠调pH至11-12，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2SO4干燥后，控制水浴温度不超过48℃减压蒸干乙酸乙酯，得到浅褐色液体，即化合物Ⅱ。
优选的，化合物Ⅲ滴加进的氢氧化钠浓度为15%。
优选的，固体氢氧化钠与化合物Ⅲ的摩尔比为4：1。
优选的，化合物Ⅲ滴加时所述温度为20℃。
优选的，所述反应温度为55℃。
优选的，乙酸调pH到5。
优选的，减压蒸乙酸乙酯的水浴温度为45℃。
（b）在反应容器中，加入化合物Ⅱ和甲醇，搅拌完全溶解后，室温下分2~5批，每批间隔5~25分钟加入固体氯化铵，化合物Ⅱ和氯化铵的摩尔比为1:1~1.2，室温下搅拌反应1~3小时，控制水浴温度不超过48℃减压蒸干甲醇，用适量冷***洗涤后加入适量丙酮，冰浴下搅拌1小时，过滤，用适量丙酮洗涤，干燥得到白色固体化合物Ⅰ，即盐酸度洛西汀。
优选的，分3批加入氯化铵，每批间隔15分钟。
优选的，化合物Ⅱ和氯化铵的摩尔比为1:1.05。
优选的，减压蒸甲醇的水浴温度为40℃。
其合成路线如下：
本发明的较现有技术的改进创新如下：
1）本发明提供的合成化合物Ⅱ的方法，是将化合物Ⅲ滴入氢氧化钠中，与现有方法相反，这样大大缩短了反应时间，由文献的18~70小时缩短至2~4小时。
2）本发明提供的合成盐酸度洛西汀的方法，是室温下分批加入固体氯化铵进行度洛西汀成盐酸盐，此方法比现有的用浓盐酸或者气体氯化氢成盐都更加的简单、易行，且产率达到80%以上，大多文献为20%~60%。
3）本发明提供的得到纯的盐酸度洛西汀固体方法，是用丙酮进行析晶前先用冷***洗，这样可以更容易的使盐酸度洛西汀沉淀出来，且纯度高，不用再次进行重结晶，避免了损失。
4）本发明的盐酸度洛西汀合成方法更加简单易行，大大提高了生产效率，降低了生产成本，从起始原料2-乙酰噻吩合成盐酸度洛西汀总产率可达17%以上，大多文献为12%以下，有少数产率达20%以上，但是经过多次试验验证均未达到文献描述收率。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明进行详细说明，但不限于此。
实施例1：
（a）将配好的15%的NaOH水溶液称取147g加入到反应中，剧烈搅拌下控制温度20℃左右滴加溶有55.5g化合物Ⅲ的DMSO溶液450mL。滴完后升温至55℃，反应3小时后将550g冰水倒入其中，搅拌半小时后用乙酸调pH到5，用正己烷萃取两次。水层控制温度不超过30℃用50%氢氧化钠调pH到11~12，用乙酸乙酯萃取400mL×3次，无水Na2SO4干燥后，控制水浴45℃减压蒸干乙酸乙酯，得到浅褐色液体39.5g。
（b）在反应瓶中加入32.5g的化合物Ⅱ和240mL甲醇，室温搅拌完全溶解后，每间隔15分钟分3批加入固体氯化铵6.5g，然后室温下继续搅拌2小时。控制水浴温度41℃左右减压蒸干甲醇，用冷***洗一次后，再加入220mL丙酮，冰浴下搅拌1小时，过滤，用适量丙酮和***冲洗两次，干燥得到32.1g白色固体，即盐酸度洛西汀，收率87.9%，HPLC纯度为99.8%。
实施例2：
（a）将配好的5%的NaOH水溶液称取147g加入到反应中，剧烈搅拌下控制温度30℃滴加溶有55.5g化合物Ⅲ的DMSO溶液450mL。滴完后升温至70℃，反应2小时后将550g冰水倒入其中，搅拌半小时后用乙酸调pH到4.5，用正己烷萃取两次。水层控制温度不超过30℃用50%氢氧化钠调pH到11~12，用乙酸乙酯萃取400mL×3次，无水Na2SO4干燥后，控制水浴40℃减压蒸干乙酸乙酯，得到浅褐色液体，38g。
（b）在反应瓶中加入32.5g的化合物Ⅱ和240mL甲醇，室温搅拌完全溶解后，每间隔5分钟分5批加入固体氯化铵6.5g，然后室温下继续搅拌1小时。控制水浴温度40℃左右减压蒸干甲醇，用冷***洗一次后，再加入220mL丙酮，冰浴下搅拌1小时，过滤，用适量丙酮和***冲洗两次，干燥得到30g白色固体，即盐酸度洛西汀，收率82.2%，HPLC纯度为99.69%。
实施例3：
（a）将配好的20%的NaOH水溶液称取147g加入到反应中，剧烈搅拌下控制温度30℃滴加溶有55.5g化合物Ⅲ的DMSO溶液450mL。滴完后升温至40℃，反应6小时后将550g冰水倒入其中，搅拌半小时后用乙酸调pH到5.5，用正己烷萃取两次。水层控制温度不超过30℃用50%氢氧化钠调pH到11~12，用乙酸乙酯萃取400mL×3次，无水Na2SO4干燥后，控制水浴40℃减压蒸干乙酸乙酯，得到浅褐色液体，39.4g。
（b）在反应瓶中加入32.5g的化合物Ⅱ和240mL甲醇，室温搅拌完全溶解后，每间隔20分钟分2批加入固体氯化铵6.5g，然后室温下继续搅拌3小时。控制水浴温度40℃左右减压蒸干甲醇，用冷***洗一次后，再加入220mL丙酮，冰浴下搅拌1小时，过滤，用适量丙酮和***冲洗两次，干燥得到30.7g白色固体，即盐酸度洛西汀，收率84.1%，HPLC纯度为99.7%。

Claims (1)

1.一种盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（a）在反应容器中加入浓度为5%-20%的氢氧化钠水溶液，控制温度0℃~30℃，滴加化合物Ⅲ的DMSO溶液，固体氢氧化钠和化合物Ⅲ的摩尔比为3~5:1，滴完升温至40℃~70℃反应2~6小时，搅拌下倒入冰水，用乙酸调pH至4.5~5.5，用正己烷萃取两次，水层再用50%氢氧化钠调pH至11-12，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2SO4干燥后，控制水浴温度不超过48℃减压蒸干乙酸乙酯，得到浅褐色液体，即化合物Ⅱ；开始加入到反应容器的氢氧化钠浓度为15%；所述固体氢氧化钠和化合物Ⅲ的摩尔比为4:1；所述化合物Ⅲ的滴加温度控制在20℃；滴加完化合物Ⅲ后的反应温度为55℃；所述减压蒸乙酸乙酯时的水浴温度为45℃，
（b）在反应容器中，加入化合物Ⅱ和甲醇，搅拌完全溶解后，室温下分2~5批，每批间隔5~25分钟加入固体氯化铵，化合物Ⅱ和氯化铵的摩尔比为1:1~1.2，室温下搅拌反应1~3小时，控制水浴温度不超过48℃减压蒸干甲醇，用适量冷***洗涤后加入适量丙酮，冰浴下搅拌1小时，过滤，用适量丙酮洗涤，干燥得到白色固体化合物Ⅰ，即盐酸度洛西汀；分3批加入氯化铵，每批间隔15分钟；化合物Ⅱ和氯化铵的摩尔比为1:1.05；减压蒸甲醇的水浴温度为40℃；
其合成路线如下：
。
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盐酸度洛西汀的合成工艺改进研究;朱占群 等;《中国新药杂志》;20091231;第18卷(第5期);第447-450页 *

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