CN105294534A - 制备阿普司特及其中间体的产业化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备高纯度的阿普司特(式I)及其中间体的产业化方法。该方法是以3-硝基邻苯二甲酸(化合物II)为起始原料，以有机酸或酸酐为溶剂，经不同中间体制备高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(化合物IV)，所得产物不经烘干直接在冰醋酸中回流下与(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺(化合物V)或其盐反应得到阿普司特。该制备方法操作简单，能耗低，收率高，宜于工业化生产。

Description

制备阿普司特及其中间体的产业化方法

技术领域

本发明涉及制备阿普司特及其中间体的产业化方法，具体地说，涉及一种磷酸二酯酶4(PDE4)的小分子抑制剂阿普司特及其中间体的产业化方法。本发明属于药物化学领域。

背景技术

阿普司特(Apremilast，化合物I，化学名：(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮)是一种磷酸二酯酶4(PDE4)的小分子抑制剂，特定作用于单磷酸环腺苷酸(cAMP)，PDE4抑制可导致细胞内cAMP水平升高，能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。结构式如下：

该药物已于2014年3月在美国获准上市，用于治疗银屑病性关节炎的。目前关于该药物的合成文献报道主要有CN1652772A，CN102702070，US20030392195等。

该文献报道的制备方法中，第一步氢化反应以乙醇为溶剂，收率仅为84％，第二步乙醋酐为溶剂，收率仅为61％，前面两步收率仅为51％，第三步收率仅为75％，总收率仅为38％，而且目标物的光学纯度仅为98％，目标物及中间体的化学纯度均未报道。

显然现有方法收率低，成本高，不易产业化。

发明内容

本发明目的是提供简单的、收率高、成本低的适合工业化的制备阿普司特及其中间体的方法。

本发明技术方案如下：

i)以2-硝基邻苯二甲酸(化合物II)为起始原料，以有机酸或酸酐为溶剂，在钯碳催化氢化制备得到2-氨基邻苯二甲酸(化合物III)或其盐，接着

ii)在醋酐中回流反应得到高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(化合物IV)，最后

iii)在冰醋酸中回流下与(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺或其盐(化合物V或其盐)反应得到阿普司特。

具体地说，本发明步骤一所说的有机酸或酸酐选自甲酸，醋酸，丙酸，甲酸酐，醋酐等，优选冰醋酸，醋酐；钯碳选自5％或10％无水钯碳。

根据本发明的方法，氢化反应温度为0-100℃，优选室温；氢气压力为0.1-4MPa，优选0.1-0.8MPa。氢化反应结束后，将反应液过滤得到2-氨基邻苯二甲酸(化合物III)或其盐，接着所得产物不经干燥在醋酐中回流反应，反应结束后热滤，冷却析晶，过滤得到高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。

或者更为有利的是，步骤一氢化反应结束后，反应液不经过滤直接加醋酐回流反应，反应结束后热滤，冷却析晶，过滤得到高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，收率达70-80％，HPLC＞99％。

本发明另一个优选方案是以2-硝基邻苯二甲酸(化合物II)为起始原料，直接以醋酐为溶剂，在氢化釜中钯碳催化氢化得到2-氨基邻苯二甲酸即进行邻苯二甲酸的缩合得到2-氨基邻苯二甲酸酐，再在高压釜或转移至带回留装置的设备中升温完成乙酰化反应，即一锅法由2-硝基邻苯二甲酸(化合物II)制备高纯度3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，所得产物收率达到80-85％，产物纯度99％以上。

本发明再一个优选方案是以醋酐为溶剂，在常温或加热条件下使2-硝基邻苯二甲酸(化合物II)先完成缩合反应得到2-硝基邻苯二甲酸酐(化合物VII)，接着催化氢化反应还原硝基得到2-氨基邻苯二甲酸酐(化合物VIII)，最后加热回流乙酰化制备高纯度3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。

最后，将过滤得到高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(化合物III)冰醋酸洗涤后不经烘干直接在冰醋酸中与(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺或其盐反应得到阿普司特，收率约95％，产物粗品化学纯度达99.5％以上，光学纯度达99％。根据本发明的方法制备阿普司特的总收率达66-76％。显然本发明的方法，操作简单，收率高，成本低，易于产业化。

根据文献CN102702070报道方法，研究中发现第一步反应结束后真空浓缩乙醇在温度略高(40度以上)生成较多副产物，特别易生成一种黄色物质，而温度低(40度以下)浓缩会导致时间长也同样易生成黄色物质使得步骤一的产物不纯，从而影响下一步缩合反应的收率，该文献两步反应收率仅为51％，而且所得产物纯度不高，仅为85-90％。尤为不利的是低温高真空浓缩除去反应溶剂乙醇或甲醇，对未来产业化而言是极不现实的。在改用甲醇作溶剂，同样会产生类似副反应。并且所得产物需要***析晶并烘干，否则残留的醇类溶剂对下一步反应大大不利。

本发明人研究中惊奇地发现步骤一反应溶剂改用有机酸，如甲酸，醋酸，丙酸等，使得氢化反应温度提高也不会产生诸如使用乙醇、甲醇等作为反应溶剂所产生的副反应，并且反应结束后无需浓缩除去反应溶剂，仅需简单的过滤或不过滤直接加醋酐进行步骤二的缩合反应，使得整个反应后处理极为简单，因而易于产业化，并且更为重要的是两步反应收率达到70-80％，远高于文献报道51％收率。氢化反应的醋酸很容易回收套用。另外用酸酐为溶剂，特别是醋酸酐为溶剂更容易实现一锅法反应。

另外，步骤二中用醋酐进行缩合反应后热滤，冷却析晶，过滤产物无需干燥即可进行步骤三的反应，避免了如文献CN102702070所报道的用***洗涤，烘干等繁琐步骤，既安全又降低能耗，有利于产业化。所用溶剂易于回收套用。

显然，按照本发明的方法，以醋酸或醋酐为溶剂制备3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐时，通过对反应条件的调整，可以先后经由不同的中间体制备目标物。并且在实际反应中，反应液中会存在一个或多个不同的中间体，但都不影响最后高收率的制备高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。

本发明的方法更为安全，节能并环保，操作简单，收率高，成本低，易于产业化，具有极高的工业应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1：3-氨基邻苯二甲酸制备

将2-硝基邻苯二甲酸(1.0kg)，冰醋酸(8.5L)，10％Pd/C(30g)依次加入高压釜，以氮气置换两次，通入氢气至1MPa，于室温维持该压力反应至不再吸氢，放空，用氮气吹，冷却，过滤，得到含钯碳的产物920g，含溶剂约15％。

实施例2：3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐制备

将实施例1所得未烘干产物转入5L三口烧瓶，加入醋酐(4.5L)，加热回流反应1-2小时，趁热过滤，用冰醋酸洗涤，然后将滤液冷却至0-5℃，搅拌至产物充分析出，过滤，冰醋酸洗涤，得到黄色针状结晶827g，含溶剂约12％，折干后728g，两步收率75％，HPLC99.8％。

实施例3：阿普司特的制备

将上述未烘干的产物(折干后728g)、冰醋酸(4.2L)、(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺N-乙酰-L-亮氨酸盐(1570g，ee99.3％)依次加入反应瓶，加热至回流反应1小时，TLC检测原料消失后，终止反应，减压回收冰醋酸，加二氯甲烷10L溶解，依次用水5L，饱和碳酸氢钠水溶液5L*3，饱和氯化钠5L洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，加入无水乙醇10L，回流30分钟，过滤，乙醇洗涤，60℃烘干得到产物1584g，收率97％，HPLC99.8％以上，ee99.2％。

实施例4：3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐制备

将2-硝基邻苯二甲酸(1.0kg)，冰醋酸(8.5L)，10％Pd/C(30g)依次加入高压釜，以氮气置换两次，通入氢气至1Mpa，于室温维持该压力反应至不再吸氢，放空，用氮气吹，然后将反应液转入带回留装置的反应釜，加入醋酐(4.5L)，加热回流反应2小时，趁热过滤，用冰醋酸洗涤，然后将滤液冷却至0-5℃，搅拌至产物充分析出，过滤，冰醋酸洗涤，得到黄色针状结晶840g，含溶剂约11％，折干后747g，两步收率77％，HPLC99.2％。

实施例5：3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐制备

将2-硝基邻苯二甲酸(1.0kg)，醋酐(8.5L)，10％Pd/C(30g)依次加入高压釜，以氮气置换两次，通入氢气至1MPa，于室温维持该压力反应至不再吸氢，放空，用氮气吹，升温至110-115℃反应至原料或中间态消失，热滤，冷却至0-5℃，过滤，冰醋酸洗涤得到浅黄色结晶914g，含溶剂约15％，烘干778g，收率80％，HPLC99.0％。

实施例6：3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐制备

将2-硝基邻苯二甲酸(100.0g)，醋酐(1L)，加入氢化釜，加热至80℃，待原料消失后，冷却至室温，加入10％Pd/C(3g)，以氮气置换两次，通入氢气至1MPa，于室温维持该压力反应至不再吸氢，放空，用氮气吹，升温至110-115℃反应至原料或中间态消失，热滤，冷却至0-5℃，过滤，冰醋酸洗涤得到浅黄色结晶，烘干80.6g，收率83％，HPLC99.0％。

Claims (8)

1.一种制备阿普司特式(I)及其中间体的产业化方法，其特征在于：

i)以3-硝基邻苯二甲酸(化合物II)为起始原料，以有机酸或酸酐为溶剂，在钯碳催化氢化制备得到3-氨基邻苯二甲酸(化合物III)或3-氨基邻苯二甲酸酐(化合物VI)或两者的混合物，或其盐，接着

ii)在醋酐中回流反应，冷却，析晶，得到高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(化合物IV)，最后

iii)化合物IV不经干燥直接在冰醋酸中回流下与(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺(化合物V)或其盐反应得到阿普司特。

2.一种权利要求1所述的制备阿普司特的产业化方法，其特征在于3-氨基邻苯二甲酸(化合物III)或其盐的制备是以3-硝基邻苯二甲酸(化合物II)为起始原料，有机酸或酸酐为反应溶剂，钯碳催化氢化得到的。

3.根据权利要求1和2所述的制备阿普司特的产业化方法，其特征在于所述的有机酸或酸酐选自甲酸，醋酸，丙酸，甲酸酐，醋酐等，优选冰醋酸，醋酐。

4.根据权利要求1和2所述的制备阿普司特的产业化方法，其特征在于所述的氢化反应温度为0-100℃，优选室温。

5.根据权利要求1所述的制备阿普司特及其中间体的产业化方法，其特征在于，氢化反应结束后，将反应液过滤得到2-氨基邻苯二甲酸(化合物III)或其盐，然后在醋酐中回流反应，反应结束后热滤，冷却析晶，过滤得到高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐；或者氢化反应结束后，反应液不经过滤直接加醋酐回流反应，反应结束后热滤，冷却析晶，过滤得到高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。

6.根据权利要求1，2和3所述的制备阿普司特及其中间体的产业化方法，其特征在于，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的制备是以3-硝基邻苯二甲酸(化合物II)为起始原料，以醋酐为反应溶剂，依次经钯碳催化氢化，缩合，乙酰化一锅法反应得到的。

7.根据权利要求1，2和3所述的制备阿普司特及其中间体的产业化方法，其特征在于，以醋酐为溶剂时，原料3-硝基邻苯二甲酸(化合物II)在氢化釜中，室温或加热下完成缩合反应得到3-硝基邻苯二甲酸酐(化合物VII)，然后冷却下加入钯碳催化氢化得到3-氨基邻苯二甲酸酐(化合物VIII)，最后加热乙酰化反应制备3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。

8.根据权利要求1所述的制备阿普司特的产业化方法，其特征在于，过滤得到高纯度的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐不经烘干直接在冰醋酸中与(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺或其盐反应得到阿普司特。