CN105859764A - 一种莫西沙星重要中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莫西沙星重要中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)先将硼酸、乙酸酐和氯化锌装入反应釜A中，升温至反应温度，强烈搅拌反应，得反应料液；(2)应过程中，将上述反应料液以一定流速泵入装填有除酸剂的连续除酸***中除去生成的乙酸，然后泵入反应釜B中；(3)向反应釜B中加入1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑1,4‑二氢‑4‑氧代‑3‑喹啉羧酸，搅拌反应；(4)反应结束后，减压浓缩，析晶，过滤，即得所述重要中间体。本发明通过采用连续除酸装置，除去生成硼酯时所副产的难以蒸馏的乙酸，从而有效地提高了原料莫西母核的转化率，大大提高了目标产物I的产率，增强了工艺放大的可操作性，实现低能耗、简单、快速地连续生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产莫西沙星重要中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(I)的方法，涉及在制药领域中盐酸莫西沙星的制备技术。
背景技术
盐酸莫西沙星是1999年由德国拜耳公司研制的***超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”。新一代产品(尤其盐酸莫西沙星)无论在药动性、安全性、抗菌活性，还是在抗菌谱和应用方面均是最好的。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如社区获得性肺炎、急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作以及皮肤和软组织感染)的成人，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药、对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点。随着临床的应用，其疗效越来越被肯定，使其在药物合成领域具有极高的研究意义和应用价值。
化合物I是合成盐酸莫西沙星的重要中间体，其是由1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)硼酯化反应得到，该方法有着原料成本低，生产工艺简单等优点，但是该工艺存在着产物I转化率不高，副产物难以分离等问题。
由于反应中乙酸酐被硼酸醇解产生副产物乙酸，高沸点的乙酸难以在工业化放大过程中被蒸除。因此如何在反应过程中有效地除去产生的乙酸，是该工艺能否适应工业化大生产的关键所在。
发明内容
发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种莫西沙星重要中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯的制备方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种莫西沙星重要中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将硼酸、乙酸酐和氯化锌装入反应釜A中，升温至反应温度，强烈搅拌反应，得反应料液；
(2)应过程中，将上述反应料液以一定流速泵入装填除酸剂的连续除酸***中除去生成的乙酸，然后泵入反应釜B中；
(3)向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西沙星母核)，搅拌反应；
(4)反应结束后，减压浓缩，析晶，过滤，得式(I)化合物1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯，即为所述重要中间体；
作为优选，步骤(1)中所述硼酸和乙酸酐的摩尔配比是1:1～1:4；所述硼酸和氯化锌的摩尔配比是1:1～4:1。
作为另一种优选，步骤(1)中所述反应温度在100～150℃，反应时间为1～8h。
作为另一种优选，步骤(2)中所述装填除酸剂的连续除酸***是一支装填除酸剂的除酸柱，或者两支及以上装填除酸剂的除酸柱串联组合，或者两支及以上装填除酸剂的除酸柱并联组合。
作为另一种优选，步骤(2)中所述除酸剂是氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠或氢氧化钙。
作为另一种优选，步骤(3)中所述反应的条件为：反应温度在30～70℃，反应时间为1～8h。
作为另一种优选，步骤(4)中所述析晶中所加入的溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯。
有益效果：本发明主要解决现有技术生产化合物I过程中原料莫西母核转化率低的问题。相对于现有技术，本发明通过采用连续除酸装置，除去生成的硼酯中的副产物乙酸，从而有效地提高了原料莫西母核的转化率，大大提高了目标产物I的产率，增强了工艺放大的可操作性，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的目标产物I的产率大于95％，化学纯度大于98％。
附图说明
图1：图1本发明制备方法流程图，图中标记为：1.硼酸酯化反应釜、2.除酸柱、3.母核硼酯化反应釜、4.硼酸+醋酸酐物料入口、5.母核物料入口。
具体实施方式
实施例1
反应底物及产物定性定量检测方法为：采用Kromasil C18柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流动相：乙腈:磷酸盐缓冲液(pH 3.6)(35:65)；UV检测波长293nm；流速：1.0mL/min；柱温35℃。
先将硼酸、乙酸酐和氯化锌按照1:1:0.25的摩尔比装入反应釜A中，升温至150℃，强烈搅拌反应5h，反应过程中将反应料液泵入装填有氢氧化钠的单柱连续除酸***中除去生成的乙酸，并泵入反应釜B中。向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)，在70℃下搅拌反应3h。反应完毕后，减压浓缩。加入水搅拌析晶20h，过滤，得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(I)，产率为96.3％，化学纯度为98.7％。
实施例2
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
先将硼酸、乙酸酐和氯化锌按照1:2:1的摩尔比装入反应釜A中，升温至100℃，强烈搅拌反应8h，反应过程中将反应料液泵入装填有氢氧化钾的串联双柱连续除酸***中除去生成的乙酸，并泵入反应釜B中。向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)，在50℃下搅拌反应1h。反应完毕后，减压浓缩。加入甲醇搅拌析晶12h，过滤，得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(I)，产率为97.4％，化学纯度为99.2％。
实施例3
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
先将硼酸、乙酸酐和氯化锌按照1:3:0.5的摩尔比装入反应釜A中，升温至110℃，强烈搅拌反应3h，反应过程中将反应料液泵入装填有无水碳酸钾的单柱连续除酸***中除去生成的乙酸，并泵入反应釜B中。向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)，在30℃下搅拌反应5h。反应完毕后，减压浓缩。加入乙醇搅拌析晶15h，过滤，得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(I)，产率为96.8％，化学纯度为99.1％。
实施例4
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
先将硼酸、乙酸酐和氯化锌按照1:4:0.33的摩尔比装入反应釜A中，升温至140℃，强烈搅拌反应1h，反应过程中将反应料液泵入装填有氢氧化钙的并联双柱连续除酸***中除去生成的乙酸，并泵入反应釜B中。向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西母核)，在60℃下搅拌反应8h。反应完毕后，减压浓缩。加入乙酸乙酯搅拌析晶18h，过滤，得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(I)，产率为95.2％，化学纯度为98.5％。
Claims (7)
1.一种莫西沙星重要中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)先将硼酸、乙酸酐和氯化锌装入反应釜A中，升温至反应温度，强烈搅拌反应，得反应料液；
(2)应过程中，将上述反应料液以一定流速泵入装填除酸剂的连续除酸***中除去生成的乙酸，然后泵入反应釜B中；
(3)向反应釜B中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西沙星母核)，搅拌反应；
(4)反应结束后，减压浓缩，析晶，过滤，得式(I)化合物1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯，即为所述重要中间体；
2.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述硼酸和乙酸酐的摩尔配比是1:1～1:4；所述硼酸和氯化锌的摩尔配比是1:1～4:1。
3.根据权利要求1所述的卡维地洛中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应温度在100～150℃，反应时间为1～8h。
4.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述装填除酸剂的连续除酸***是一支装填除酸剂的除酸柱，或者两支及以上装填除酸剂的除酸柱串联组合，或者两支及以上装填除酸剂的除酸柱并联组合。
5.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述除酸剂是氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠或氢氧化钙。
6.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应的条件为：反应温度在30～70℃，反应时间为1～8h。
7.根据权利要求1所述的莫西沙星重要中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述析晶中所加入的溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110903194A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-24 | 南京恒道医药科技有限公司 | 连续制备伏立康唑中间体2-氟-3-氧戊酸乙酯的方法 |
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| WO2005012285A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
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- 2016-05-04 CN CN201610299425.6A patent/CN105859764B/zh active Active
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN110903194B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-02-25 | 南京恒道医药科技有限公司 | 连续制备伏立康唑中间体2-氟-3-氧戊酸乙酯的方法 |
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| CN105859764B (zh) | 2018-06-01 |
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