CN105085522A - 一种高纯度盐酸莫西沙星的制备方法 - Google Patents

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孙运贝
曲宝慧
杨晓晴
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Abstract

本发明公开了一种高纯度盐酸莫西沙星的制备方法，其采用硼酸和乙酸酐以三氯化铝催化加热反应生成B(OAc)3，B(OAc)3与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加热反应得螯合物，螯合物与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在Et3N存在下发生亲核取代反应后，经石油醚、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂除杂，乙醇和盐酸处理，降温析晶得到盐酸莫西沙星粗品，经体积比为1:3的乙醇和水溶液析晶得到高纯度盐酸莫西沙星。本发明路线简捷、操作和后处理简单、收率较高、纯度好、适合于工业化生产。

Description

一种高纯度盐酸莫西沙星的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高纯度盐酸莫西沙星的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(moxifloxacinhydrochloride)，化学名为：1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，是***氟喹诺酮类抗菌药物。在专利EP0350733中首次描述它具有广谱抗菌作用，已作为人类和动物的抗菌药物，能有效地治疗多种细菌引起的感染，结构式如下：
合成莫西沙星的最后一步是母核C7位与支链S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷发生亲核取代反应，该反应中存在C7-F与C6-F的竞争取代；此外，母核C8位甲氧基的强推电子效应降低了C7-F的离去活性，因而不易发生亲核取代反应，降低C7位电子云密度在该步反应的作用至关重要。
CN101514201(200910130327.X)公开了1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯在氯化锌存在下与硼酸及乙酸酐反应制备相应的硼酸乙酯的螯合物，与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在碱和溶剂的存在下回流3h，减压蒸干溶剂，残余物加入石油醚，过滤得到的固体溶于7％的NaOH溶液，80℃下搅拌3h，降至室温后过滤，滤液用5％醋酸溶液调至中性，过滤干燥，得到莫西沙星。
WO2005012285公开的方法，在硼酸乙酯的螯合物和S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和三乙胺反应完全后，加入正己烷除杂、固化分散得到中间体后再溶于乙醇中进行下一步反应，用浓盐酸调pH至酸性，冷却析晶，过滤，得到盐酸莫西沙星粗品。
CN103172629(201110434561.9)介绍了1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酸酯和S,S-2,8二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应结束后，蒸干溶剂，残余物用乙醇溶解，用浓盐酸调pH至酸性，冷却析晶，过滤，得到盐酸莫西沙星粗品。用碱液溶解盐酸莫西沙星粗品，用乙酸乙酯萃取，水层中加入浓盐酸调pH至1～5。然后结晶，过滤得到盐酸莫西沙星。
WO2008059223公开了1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与硼酸及丙酸酐反应制备相应的硼酸丙酯的螯合物，在有机碱存在下与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷100℃反应3h，降温到25-30℃后用盐酸调节pH至1.0-2.0，蒸干后残余物加入水，用氨水调节pH至7.5-9.0，萃取后蒸干溶剂，残余物用甲醇溶解，盐酸调节pH至1.0-2.0，过滤，减压干燥得到盐酸莫西沙星。
以上路线步骤繁杂，所需物料较多，不适于工业化生产，此外盐酸莫西沙星在晶体形成的过程中易爆发式析晶，迅速析出大量结晶，很难控制，包裹大量的无机盐等杂质，需要反复洗涤、过滤，导致收率很低。过滤过程又滤不动，难以实现工业化。如果比旋度不合格，很难在精制工艺中得到合格产品。
发明内容
本发明提供一种简捷、反应条件温和、操作和后处理简单、收率较高、纯度好、成本低、适合于工业化生产的盐酸莫西沙星的制备方法。
本发明的技术方案为：一种盐酸莫西沙星的制备方法，其包括以下步骤：
1)硼酸和乙酸酐在无水三氯化铝存在下，加热搅拌反应1小时，降温至50℃～60℃；然后加入喹啉羧酸乙酯，在85℃～90℃温度下继续搅拌反应3小时，HPLC跟踪至反应完毕，减压蒸除溶剂得油状物，将油状物缓慢加入到冰水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(可简称螯合物)；
2)螯合物在乙腈溶液中，三乙胺做缚酸剂与S,S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应，反应完毕后，过滤除去不溶性杂质，滤液减压回收乙腈，残余物中加石油醚：乙酸乙酯：N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，研磨，得固体沉淀，过滤，滤饼用适量石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂洗涤，抽干，得黄色固体，将所得黄色固体溶于乙醇中，室温下搅拌，滤除掉不溶物，加入盐酸，调节pH值至0.5，2小时后，降温析晶，抽滤，洗涤，减压干燥，得盐酸莫西沙星；
3)将盐酸莫西沙星粗品加入乙醇与水(V/V＝1：3)的混合溶剂中，搅拌加热回流至固体全溶，稍冷，加入1％的药用炭，搅拌回流20分钟，趁热过滤，滤液搅拌下自然冷却至室温析晶，再进一步冷却析晶，过滤，滤饼用少量冰丙酮洗涤，抽滤至干，得盐酸莫西沙星精制品。
合成路线如下：
其中：上述所述步骤1)中由于氯化锌极易吸水，催化的结果差异较大，发明人发现使用三氯化铝做催化剂，乙酸酐与硼酸在低于100℃也能很好的反应，优选的反应温度为85-90℃，既提高了反应了稳定性，又节约了部分能源。
上述所述步骤1)所述喹啉羧酸乙酯与硼酸和三氯化铝的摩尔比为1：1.4～1.6：0.02～0.03，优选1：1.5：0.025。
由于浓缩物中含有一定量的硼酸和乙酸酐，冰水的用量较少时，一方面产品损失严重，另一方面得到的固体较粘稠，不容易洗涤。优选上述所述步骤1)所用冰水的体积与喹啉羧酸乙酯的重量比为20～30：1，较优选所用冰水的体积与喹啉羧酸乙酯的重量比为25：1。发明人发现将浓缩后的剩余油状物缓慢加入到冰水中与将冰水加入到浓缩后的油状物相比，析出的晶体更多，且得到的固体分散性更好，更容易过滤、洗涤，杂质更少。
起初申请人按照WO2005012285公开的方法，在硼酸乙酯的螯合物和S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和三乙胺反应完全后，加入正己烷除杂，但加入正己烷后发现在瓶壁上会附着一些难以转移的杂质含量较高的油状物和呈粘稠状的产品，放弃转移这部分油状物和粘稠状产品，虽然使得制备得到的盐酸莫西沙星的纯度较高，但是反应的总收率较低。若将油状物和粘稠状产品也溶于乙醇中进行下一步反应，产品的总收率虽然较高，但盐酸莫西沙星产品中的总杂含量超过1％，后续精制过程杂质较多，旋光度参数稳定性差，很难得到合格产品。
为在提高收率，降低工业生产成本的同时尽可能的将杂质控制在合理的范围内，发明人多次分析油状物和呈粘稠状产品的成分及溶解度，极性等，进行了大量的研究工作，最终发现用石油醚、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂对上述所述步骤2)进行除杂，效果较好，尤其是当石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的体积比为85～95：8～12：4～6时，其使用体积为硼酸乙酯的螯合物重量的6.5-7.5倍时，效果最好。在某一实施例中，石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的体积比为90：10：5时，其体积为硼酸乙酯的螯合物重量的7倍时，经进一步析晶处理，粗品收率可高达92％以上，总杂含量0.25％。
上述所述步骤2)所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1：1.0～1.2，优选为1：1.05～1.10。
上述所述步骤2)所述的降温析晶时的温度为0℃～5℃，析晶时间为2.0～2.5小时。
由于盐酸莫西沙星在晶体形成的过程中易爆发式析晶，迅速析出大量结晶，很难控制。上述所述步骤3)先将滤液自然冷却至室温析晶，然后再进一步冷却析晶，所述的室温析晶时间为4.0-5.0小时；所述的进一步冷却析晶温度为-2.0～2.0℃，析晶时间为3.0～4.0小时；上述所述步骤3)所述莫西沙星粗品的质量与混合溶剂(V乙醇/V水＝1：3)的体积比为1：8.5-9.0。当总杂的含量在0.37％以下时，采用上述方法一次精制就能到的符合药典标准的产品。同时采用上述操作，可较好的控制晶体形成的过程，不至于迅速大量结晶。
本发明以无水三氯化铝催化制备B(OAc)3的反应温度较无水氯化锌催化的反应温度低，节约了能源；用石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂进行除杂，然后乙醇中酸解，降温析晶，在不降低收率的基础上，可控制粗品的总杂在0.4％以下，然后在体积比为1:3的乙醇和水溶液一次精制即得到符合要求的盐酸莫西沙星。本发明路线简捷、操作和后处理简单、收率较高、纯度好、适合于工业化生产。同时含水醋酸废液经分馏回收留作它用、乙腈回收后可以循环套用、乙醇回收后可以循环套用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯的制备
在反应瓶中加入93g硼酸、3.3g无水三氯化铝和500ml乙酸酐，搅拌均匀，缓慢加热升温至85-90℃，搅拌反应1小时后，水浴冷却，降温至50℃～60℃，加入323.3g喹啉羧酸乙酯，在85℃～90℃温度下继续搅拌反应3小时。HPLC跟踪至反应完毕(喹啉羧酸乙酯降低至5％以下)，减压蒸出溶剂得油状物，将油状物缓慢加入到8.08L冰水中，搅拌30分钟析出粗品，过滤，滤饼用水洗涤至中性，将滤饼置干燥箱中60℃减压干燥8小时，得类白色固体402g，收率：95.0％，纯度97.43％(HPLC面积归一法)。
盐酸莫西沙星粗品的制备
在反应瓶中加入乙腈1000mL、1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯211.6g，搅拌溶解后加入75g三乙胺与67.9gS,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，回流反应6-8小时，TLC跟踪至反应完毕(TLC：乙酸乙酯：甲醇＝20：1)，过滤除去不溶性杂质，滤液于45～55℃减压蒸干，残余物加1485ml石油醚：乙酸乙酯：N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(其中石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的体积比为90：10：5)，研磨，得固体沉淀，过滤，滤饼用适量混合溶剂洗涤，抽干，得黄色固体。
将黄色固体溶于1500ml乙醇中，室温下搅拌30分钟，滤除掉不溶物，搅拌加入盐酸，调节pH值至0.5，并使溶液中乙醇与水的体积比为2～3：1，2小时后，降温至0℃，析晶2.0小时后，抽滤，用乙醇水的混合溶剂(V乙醇/V水＝1：3)洗涤，70℃～80℃减压干燥4小时，得盐酸莫西沙星产品202.2g，总收率92.3％，总杂含量0.25％。
盐酸莫西沙星粗品的精制
在反应瓶中加入盐酸莫西沙星粗品21.9g，加入约190ml乙醇与水的混合溶剂(V乙醇/V水＝1：3)，搅拌加热回流至固体全溶，稍冷，加入1％的药用炭，搅拌回流20-30分钟，趁热过滤，滤液搅拌下自然冷却至室温析晶4.0-5.0小时，进一步冷却至0℃，析晶3.5小时，过滤，滤饼用少量冰丙酮洗涤，抽滤至干，得精制品盐酸莫西沙星20.2g，收率92.5％，纯度99.93％(HPLC)，旋光度[α]D 20＝-197.9°(c＝0.41mg/L，CH3Cl)。
实施例2
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯的制备
在反应瓶中加入95g硼酸、3.3g无水三氯化铝和500ml乙酸酐，搅拌均匀，缓慢加热升温至85-90℃，搅拌反应1小时后，水浴冷却，降温至50℃～60℃，加入323.3g喹啉羧酸乙酯，在85℃～90℃温度下继续搅拌反应3小时。HPLC跟踪至反应完毕(喹啉羧酸乙酯降低至5％以下)，减压蒸出溶剂得油状物，将油状物缓慢加入到8.8L冰水中，搅拌30分钟析出粗品，过滤，滤饼用水洗涤至中性，将滤饼置干燥箱中60℃减压干燥8小时，得类白色固体389g，收率：91.9％，纯度97.53％(HPLC面积归一法)。
盐酸莫西沙星粗品的制备
在反应瓶中加入乙腈1000mL、1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯211.6g，搅拌溶解后加入75g三乙胺与68.5gS,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，回流反应6-8小时，TLC跟踪至反应完毕(TLC：乙酸乙酯：甲醇＝20：1)，过滤除去不溶性杂质，滤液于45～55℃减压蒸干，残余物加1490ml石油醚：乙酸乙酯：N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(其中石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的体积比为94：10：6)，研磨，得固体沉淀，过滤，滤饼用适量混合溶剂洗涤，抽干，得黄色固体。
将黄色固体溶于1500ml乙醇中，室温下搅拌30分钟，滤除掉不溶物，搅拌加入盐酸，调节pH值至0.5，并使溶液中乙醇与水的体积比为2～3：1，2小时后，降温至2℃，析晶2.5小时后，抽滤，用乙醇水的混合溶剂(V乙醇/V水＝1：3)洗涤，70℃～80℃减压干燥4小时，得盐酸莫西沙星产品199.3g,总收率91.0％，总杂含量0.27％。
盐酸莫西沙星粗品精制的制备
在反应瓶中加入盐酸莫西沙星粗品21.9g，加入约195ml乙醇与水的混合溶剂(V乙醇/V水＝1：3)，搅拌加热回流至固体全溶，稍冷，加入1％的药用炭，搅拌回流20-30分钟，趁热过滤，滤液搅拌下自然冷却至室温析晶4.0-5.0小时，进一步冷却至2.0℃，析晶3.3小时，过滤，滤饼用少量冰丙酮洗涤，抽滤至干，得精制品盐酸莫西沙星20.0g，收率91.3％，纯度99.95％(HPLC)。
实施例3
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯的制备
在反应瓶中加入92g硼酸、3.2g无水三氯化铝和500ml乙酸酐，搅拌均匀，缓慢加热升温至85-90℃，搅拌反应1小时后，水浴冷却，降温至50℃～60℃，加入323.3g喹啉羧酸乙酯，在85℃～90℃温度下继续搅拌反应3小时。HPLC跟踪至反应完毕(喹啉羧酸乙酯降低至5％以下)，减压蒸出溶剂得油状物，将油状物缓慢加入到7.8L冰水中，搅拌30分钟析出粗品，过滤，滤饼用水洗涤至中性，将滤饼置干燥箱中60℃减压干燥8小时，得类白色固体404g。收率：95.5％，纯度96.83％(HPLC面积归一法)。
盐酸莫西沙星粗品的制备
在反应瓶中加入乙腈1000mL、1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯211.6g，搅拌溶解后加入75g三乙胺与68.3gS,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，回流反应6-8小时，TLC跟踪至反应完毕(TLC：乙酸乙酯：甲醇＝20：1)，过滤除去不溶性杂质，滤液于45～55℃减压蒸干，残余物加1480ml石油醚：乙酸乙酯：N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(其中石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的体积比为93：9：4.5)，研磨，得固体沉淀，过滤，滤饼用适量混合溶剂洗涤，抽干，得黄色固体。
将黄色固体溶于1500ml乙醇中，室温下搅拌30分钟，滤除掉不溶物，搅拌加入盐酸，调节pH值至0.5，并使溶液中乙醇与水的体积比为2～3：1，2小时后，降温至0℃，析晶2.0小时后，抽滤，用乙醇水的混合溶剂(V乙醇/V水＝1：3)洗涤，70℃～80℃减压干燥4小时，得盐酸莫西沙星产品200.0g，总收率91.3％，总杂含量0.26％。
盐酸莫西沙星粗品的精制
在反应瓶中加入盐酸莫西沙星粗品20g，加入180ml乙醇与水的混合溶剂(V乙醇/V水＝1：3)，搅拌加热回流至固体全溶，稍冷，加入1％的药用炭，搅拌回流25分钟，趁热过滤，滤液搅拌下自然冷却至室温析晶5.0小时，进一步冷却至0℃，析晶4小时，过滤，滤饼用少量冰丙酮洗涤，抽滤至干，得精制品盐酸莫西沙星18.5g，收率92.2％，纯度99.98％(HPLC)。

Claims (10)

1.一种高纯度盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
1)硼酸和乙酸酐在无水三氯化铝存在下，加热搅拌反应1小时，降温至50℃～60℃；然后加入喹啉羧酸乙酯，在85℃～90℃温度下继续搅拌反应3小时，HPLC跟踪至反应完毕(喹啉羧酸乙酯降低至5％以下)，减压蒸除溶剂得油状物，将油状物缓慢加入到冰水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥得1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(简称螯合物)；
2)1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯在乙腈溶液中，三乙胺作缚酸剂与S,S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应，反应完毕后，过滤除去不溶性杂质，滤液减压回收乙腈，残余物中加石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，研磨，得固体沉淀，过滤，滤饼用适量混合溶剂洗涤，抽干，得黄色固体，将所得黄色固体溶于乙醇中，室温下搅拌，滤除掉不溶物，加入盐酸，调节pH值至0.5，2小时后降温析晶，抽滤，洗涤，减压干燥，得盐酸莫西沙星粗品；
3)将盐酸莫西沙星粗品加入乙醇与水(V/V＝1：3)的混合溶剂中，搅拌加热回流至固体全溶，稍冷，加入1％的药用炭，搅拌回流20分钟，趁热过滤，滤液搅拌下自然冷却至室温析晶，再进一步冷却析晶，过滤，滤饼用少量冰丙酮洗涤，抽滤至干，得精制品盐酸莫西沙星。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中乙酸酐与硼酸反应温度优选为85-90℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)所述喹啉羧酸乙酯与硼酸和三氯化铝的摩尔比为1：1.4～1.6：0.02～0.03；所用冰水的体积与喹啉羧酸乙酯的重量比为20～30：1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)所述喹啉羧酸乙酯与硼酸和三氯化铝的摩尔比最优选为1：1.5：0.025；所用冰水的体积与喹啉羧酸乙酯的重量比为25：1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)所述混合溶剂中石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的体积比为85～95：8～12：4～6，其体积为硼酸乙酯的螯合物重量的6.5-7.5倍。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)所述混合溶剂中石油醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺的体积比优选为90：10：5，其体积为硼酸乙酯的螯合物重量的7.0倍。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1：1.0～1.2，优选为1：1.05～1.10。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)所述降温析晶时的温度为0℃～5℃，析晶时间为2.0～2.5小时。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤3)所述所述的室温析晶时间为4.0-5.0小时；所述的进一步冷却析晶温度为-2.0～2.0℃，析晶时间为3.0～4.0小时。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤3)所述莫西沙星粗品的质量与混合溶剂(V乙醇/V水＝1：3)的体积比为1：8.5～9.0。
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