CN105753866A - 一种4-卤素-7-氮杂吲哚及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4卤素7氮杂吲哚及其制备方法，首先与氧化剂反应将7位的氮氧化得到N氧化7氮杂吲哚3羧酸，第二步经过卤代反应得到4位卤素取代的4卤素7氮杂吲哚3羧酸，第三步通过水解反应脱出羧基得到目标产物。该方法采用成本低的氧化剂，生产过程安全，对反应条件要求低，产率高，易于大规模工业化。
Description
技术领域：
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种4-卤素-7-氮杂吲哚及其制备方法。
背景技术：
7-氮杂吲哚于吲哚和嘌呤的在结构上的相似性，可以作为这一类化合物的生物电子等排体，在7-氮杂吲哚的结构基础上对其进行改造，可以得到很多具有生物活性的分子。
7-氮杂吲哚本身就具有抑制多种蛋白酶的活性，在抗组胺以及抗多巴胺等方面展现出优异的药用价值，因此受到越来越多的研究关注。尤其是在4位卤素取代的7-氮杂吲哚，是性能优良的中间体，可用于合成具有抗肿瘤活性或资料免疫缺陷疾病的药物。
中国专利201210205860利用H2O2为氧化剂氧化7-氮杂吲哚，从而合成N-氧化-7-氮杂吲哚，这种氧化剂虽使制备成本大大降低。但是过氧化氢在操作过程中对环境条件的要求十分苛刻，有***的危险，对于生产安全会造成重大隐患。因此，改进现有技术，使生产过程更加安全有效，同时又能提高产品的生产效率是一项十分有必要的研究。
发明内容：
本发明的目的是提供一种4-卤素-7-氮杂吲哚及其制备方法，该方法采用成本低的氧化剂，生产过程安全，对反应条件要求低，产率高，易于大规模工业化。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：
一种4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤，以7-氮杂吲哚-3-羧酸为原料，首先与氧化剂反应将7位的氮氧化得到化合物b，第二步经过卤代反应得到4位卤素取代的化合物c，第三步通过水解反应脱出羧基得到目标产物。
上述反应过程具体包括以下步骤：
(1)将7-氮杂吲哚-3-羧酸与水混合，加入到反应釜中，添加钨酸钠，搅拌均匀后，滴加过碳酸钠，在常温常压下反应6小时，减压蒸发结晶得到化合物b；
(2)将步骤(1)得到的化合物b与***混合，加入四甲基卤化铵，维持温度在60-75之间，反应60-90min后加入PX3，继续反应30-45min后，减压蒸馏去除***与PX3，得到化合物c；
(3)将上一步反应得到的化合物c溶解于稀硫酸中，加热回流，反应4H后，冷却，调节pH在8-10之间，降低温度至0-5，目标产物结晶析出，过滤得4-卤素-7-氮杂吲哚；
作为上述技术方案的优选，所述X为卤族元素。
作为上述技术方案的优选，所述7-氮杂吲哚-3-羧酸摩尔数与水的体积比为3-5mol/L。
作为上述技术方案的优选，所述钨酸钠的质量与碳酸钠的质量与水的体积的用量比例为0.3∶0.5∶12，单位为g/ml。
作为上述技术方案的优选，其中所述化合物b摩尔数与***的体积比为1-4mol/L。
作为上述技术方案的优选，其中所述四甲基卤化铵的摩尔数与化合物b的摩尔数比为3∶2。
作为上述技术方案的优选，其中所述PX3的摩尔数与化合物b的摩尔数比为1∶2。
作为上述技术方案的优选，所述稀硫酸的浓度，以重量计，为25-40％。
本发明具有以下有益效果：
选用了7-氮杂吲哚-3-羧酸为原料，在卤代反应过程中防止发生3位取代反应，从而使产物纯度更高，后处理步骤更简单。选用了廉价易得的氧化剂，使生产成本大幅降低，同时也提高了产品的收率。该制备方法，收率高，操作安全，易于大规模的工业生产。
具体实施方式：
实施例1
将7-氮杂吲哚-3-羧酸与水混合，加入到反应釜中，添加钨酸钠，搅拌均匀后，滴加过碳酸钠，在常温常压下反应6小时，减压蒸发结晶得到的产物与***混合，加入四甲基氯化铵，维持温度在65℃，反应60min后加入PCl3，继续反应30min后，减压蒸馏去除***与PCl3，将得到的产物溶解于稀硫酸中，加热回流，反应4H后，冷却，调节pH在8-10之间，降低温度至5℃，目标产物结晶析出，过滤得4-氯-7-氮杂吲哚。收率为83.2％
实施例2
将7-氮杂吲哚-3-羧酸与水混合，加入到反应釜中，添加钨酸钠，搅拌均匀后，滴加过碳酸钠，在常温常压下反应6小时，减压蒸发结晶得到的产物与***混合，加入四甲基氯化铵，维持温度在70℃，反应90min后加入PCl3，继续反应45min后，减压蒸馏去除***与PCl3，将得到的产物溶解于稀硫酸中，加热回流，反应4H后，冷却，调节pH在8-10之间，降低温度至0℃，目标产物结晶析出，过滤得4-氯-7-氮杂吲哚。收率为78.3％
实施例3
将7-氮杂吲哚-3-羧酸与水混合，加入到反应釜中，添加钨酸钠，搅拌均匀后，滴加过碳酸钠，在常温常压下反应6小时，减压蒸发结晶得到的产物与***混合，加入四甲基溴化铵，维持温度在75℃，反应90min后加入PBr3，继续反应30min后，减压蒸馏去除***与PBr3，将得到的产物溶解于稀硫酸中，加热回流，反应4H后，冷却，调节pH在8-10之间，降低温度至5℃，目标产物结晶析出，过滤得4-溴-7-氮杂吲哚。收率为72.5％
实施例4
将7-氮杂吲哚-3-羧酸与水混合，加入到反应釜中，添加钨酸钠，搅拌均匀后，滴加过碳酸钠，在常温常压下反应6小时，减压蒸发结晶得到的产物与***混合，加入四甲基溴化铵，维持温度在65℃，反应60min后加入PBr3，继续反应45min后，减压蒸馏去除***与PBr3，将得到的产物溶解于稀硫酸中，加热回流，反应4H后，冷却，调节pH在8-10之间，降低温度至0℃，目标产物结晶析出，过滤得4-溴-7-氮杂吲哚。收率为69.8％
实施例5
将7-氮杂吲哚-3-羧酸与水混合，加入到反应釜中，添加钨酸钠，搅拌均匀后，滴加过碳酸钠，在常温常压下反应6小时，减压蒸发结晶得到的产物与***混合，加入四甲基溴化铵，维持温度在72℃，反应60min后加入PBr3，继续反应45min后，减压蒸馏去除***与PBr3，将得到的产物溶解于稀硫酸中，加热回流，反应4H后，冷却，调节pH在8-10之间，降低温度至4℃，目标产物结晶析出，过滤得4-溴-7-氮杂吲哚。收率为73.5％
由此可以看出，本发明所述的生产方法，操作简单，产率较高，适合大规模的工业生产。
需要说明的是：本领域的技术人员可以在不脱离本发明的精神和范围内对本发明进行合理的改进，也应视为落入本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (9)
1.一种4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，以7-氮杂吲哚-3-羧酸为原料，首先与氧化剂反应将7位的氮氧化得到化合物b即N-氧化-7-氮杂吲哚-3-羧酸，第二步经过卤代反应得到4位卤素取代的化合物c即4-卤素-7-氮杂吲哚-3-羧酸，第三步通过水解反应脱出羧基得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，上述反应过程具体包括以下步骤：
(1)将7-氮杂吲哚-3-羧酸与水混合，加入到反应釜中，添加钨酸钠，搅拌均匀后，滴加过碳酸钠，在常温常压下反应6小时，减压蒸发结晶得到化合物b；
(2)将步骤(1)得到的化合物b与***混合，加入四甲基卤化铵，维持温度在60-75之间，反应60-90min后加入PX3，继续反应30-45min后，减压蒸馏去除***与PX3，得到化合物c；
(3)将上一步反应得到的化合物c溶解于稀硫酸中，加热回流，反应4H后，冷却，调节pH在8-10之间，降低温度至0-5，目标产物结晶析出，过滤得4-卤素-7-氮杂吲哚；
所述X为卤族元素。
3.根据权利要求1所述的4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，所述7-氮杂吲哚-3-羧酸摩尔数与水的体积比为3-5mol/L。
4.根据权利要求1所述的4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，所述钨酸钠的质量与碳酸钠的质量与水的体积的用量比例为0.3:0.5:12,单位为g/ml。
5.根据权利要求1所述的4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，所述化合物b摩尔数与***的体积比为1-4mol/L。
6.根据权利要求1所述的4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，其中所述四甲基卤化铵的摩尔数与化合物b的摩尔数比为3:2。
7.根据权利要求1所述的4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，其中所述PX3的摩尔数与化合物b的摩尔数比为1:2。
8.根据权利要求1所述的4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，所述稀硫酸的浓度，以重量计，为25-40％。
9.权利要求1-8中任一项所述的一种4-卤素-7-氮杂吲哚的制备方法所制备得到的4-卤素-7-氮杂吲哚。
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| CN102351775A (zh) * | 2011-09-14 | 2012-02-15 | 佛山普正医药科技有限公司 | 一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法 |
| WO2016046755A1 (en) * | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Pfizer Inc. | Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof |
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