CN105682464A - 用作抗蠕虫药的有机金属n-2-氰基-1-羟丙-2基 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由通式(1)表征的化合物及其在用于治疗蠕虫感染的方法中的用途，其中OM为独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物，其中Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中-Fi为-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，i为0或1；-Kr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4；-Kt为Ct-烷基，t为0、1、2、3或4，并且其中每个RX1独立于任何其他RX1，为-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中-RX1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且每个RX2独立于任何其他RX2，为氢或未被取代的或被取代的C1-C4烷基。
Description
技术领域
本发明涉及有机金属2-氰基-2-氨基苯甲酸基-丙基衍生物及其作为抗蠕虫药的用途。
背景技术
因生产力低下、增长率有限以及死亡，在世界各地，寄生物给农业造成了重大的经济损失。特别地，生产力的下降不仅影响畜牧业，而且显著地影响全球食品生产。据估计，每年寄生物对畜牧业造成的经济损失大约为数百亿美元。在过去几十年发现和销售许多抗蠕虫药物。然而，由于对大多数类型的抗蠕虫药的抗多药性普遍存在，寄生虫的问题持续存在。因此，开发新型的抗蠕虫药(anthelmintics)是主要优先考虑的事。针对牲畜的寄生物开发的任何抗蠕虫药也可以应用于人和其它动物(包括宠物，如狗、猫和马科动物)的寄生物。地球上六分之一的人口受到至少一种寄生蠕虫的慢性影响，并且社会经济负担(DALYs中)大于癌症和糖尿病的社会经济负担。某些蠕虫，如埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)、泰国肝吸虫(Opisthorchisviverrini)和华支睾吸虫(Clonorchissinensis)，在人类中诱发恶性肿瘤。
最近，在商业上已经开发出了一类新的合成抗蠕虫药，称为氨基乙腈衍生物(AAD，参见WO2005/044784A1)，商品名为(也称为莫奈太尔—AAD1566)，用于治疗受感染的绵羊。
莫奈太尔(Monepantel)(AAD1566)
虽然已经提出了AAD与特定的乙酰胆碱受体(nAChR)亚单位的相互作用，但是莫奈太尔的确切的作用方式尚不知道。该目标仅存在于线虫动物中，而不存在于哺乳动物中，使得其与开发新类型的抗蠕虫药物有关。很重要的是，最近，使用新型体外筛选方法(L.Rufener，R.Baur，R.Kaminsky，P.Maeser和E.Sigel，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，2010，78，895-902)确定了对莫奈太尔具有降低的敏感性的捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)的突变体，表明在牲畜的胃肠道线虫中会出现抗性。针对市场上的所有当前抗蠕虫药，已经注意到这种观察结果。鉴于上述参考的现有技术状态，本发明的目的在于提供控制人类和牲畜的寄生物的新的化合物。
该目的通过独立权利要求的主题实现。
发明内容
根据本发明的第一方面，本文提供了由通式(1)表征的有机金属化合物，
其中，OM为独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物，
其中，Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中，
-Fi为-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，i为0或1，
-Kt为Ct-烷基，t为0、1、2、3或4，
-Kr为Cr-烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中
每个RX1独立于任何其他RX1，为-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中
RX1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且
每个RX2独立于任何其他RX2，为氢或未被取代的或被取代的C1-C4烷基，特别是为未被取代的C1-C4烷基。
术语“被取代的”是指向母体化合物加入取代基团。
“取代基团”可以是受到保护的或者未受到保护的，并且可以添加到母体化合物上的一个可用位点或多个可用位点。取代基团还可以进一步地被其它取代基团取代，并且可以直接或者通过连接基团(如烷基、酰胺基或烃基)连接到母体化合物上。本文中可使用的(amenable)“取代基团”，包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、烷基、链烯基、炔基、酰基(-C(O)Ra)、羧基(-C(O)ORa)、脂肪族基团、脂环族基团、烷氧基、被取代的氧基(-ORa)、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基(-N(Rb)(Rc))、亚氨基(＝NRb)、酰胺基(-C(O)N(Rb)(Rc)或-N(Rb)C(O)Ra)、肼衍生物(-C(NH)NRaRb)、四唑(CN4H2)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、氰氧基(-OCN)、异氰酸基(-NCO)、氰硫基(-SCN)、异氰硫基(-NCS)；脲基(-OC(O)N(Rb)(Rc)或-N(Rb)C(O)ORa)、硫醇基(-SRb)、亚磺酰基(-S(O)Rb)、磺酰基(-S(O)2Rb)、胺磺酰基(sulfonamidyl)(-S(O)2N(Rb)(Rc)或-N(Rb)S(O)2Rb)，以及含氟的化合物-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。其中，每个Ra、Rb和Rc均独立地为H，或者另一种取代基团，该取代基团的优选列表包括但不限于H、烷基、链烯基、炔基、脂肪族的(aliphatic)、烷氧基、酰基、芳基、杂芳基、脂环族的(alicyclic)、杂环的和杂芳基烷基。
如本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链的烃部分，包含多达10个，尤其是多达4个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、正己基、辛基、癸基等。烷基基团通常包括1至约10个碳原子((C1-C10烷基)，特别是具有1至约4个碳原子(C1-C4烷基)。术语“环烷基”是指互相连接形成环结构的烷基基团。如本文中使用的烷基或环烷基基团可以任选地包括另外的取代基团。被取代的烷基基团(例如，被取代的-CH3或被取代的-CH2CH3)的实例可以为-CHF2或-CH2CH2F，因此包括另外的氟化物作为取代物。
如本文使用的术语“链烯基”是指直链或支链的烃链部分，包含多达10个碳原子，并且具有至少一个碳-碳双键。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、二烯(例如1,3-丁二烯)等。链烯基基团通常包括2至约10个碳原子，更通常地包括2至约4个碳原子。本文使用的链烯基可以任选地包括另外的取代基团。
如本文使用的术语“炔基”是指直链或支链的烃部分，包含多达10个碳原子，并且具有至少一个碳-碳三键。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。炔基基团通常包括2至约10个碳原子，更通常地包括2至约4个碳原子。本文使用的炔基基团可以任选地包括另外的取代基团。
如本文使用的术语“烷氧基”是指氧-烷基部分，其中氧原子用于将烷氧基基团连接到母体分子上。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。术语“环烷氧基”是指互相连接形成环结构的烷氧基。如本文使用的烷氧基或环烷氧基基团可以任选地包括另外的取代基团。被取代的烷氧基基团(例如，-OCH3)的一个实例可以为-OCF3，因此包括另外的取代基(即氟化物)。
如本文使用的术语“芳基”是指形成环结构的碳原子之间具有交替的双键和单键的烃(在下文中，“芳香烃”)。术语“杂芳基”是指其中至少一个碳原子被氧、氮或硫原子取代的芳基化合物。芳香烃可以是中性的或者带电的。芳基或杂芳基基团的实例有苯、吡啶、吡咯或者环戊-1,3-二烯阴离子。本文使用的芳基或杂芳基基团可以任选地包括另外的取代基团。
如本文使用的术语“有机金属化合物”是指包含金属，特别是过渡金属(选自元素周期表中的第3族至第12族金属的金属)，以及金属-碳键的化合物。
如本文使用的术语“金属夹心化合物”是指包含通过触感共价键(hapticcovalentbound)结合至2个芳基或杂芳基配体(在下文中，“夹心配体”)的金属，特别是过渡金属的化合物。该金属夹心化合物可以包括阳离子金属夹心配合物，例如，具有如碘化物、氯化物、溴化物、氟化物、三氟甲基磺酸盐(triflate)、四硼氟化物(tetraborofluoride)、六氟磷酸盐等适合的抗衡阴离子的二茂钴阳离子。芳基或杂芳基配体可以是未被取代的或被取代的。
如本文使用的术语“半金属夹心化合物”是指包含仅结合至1个芳基或杂芳基配体(夹心配体)的金属，特别是过渡金属的化合物。其他配体可以包括但不限于烷基、烯丙基、CN或CO，特别是CO。
如本文使用的术语“金属羰基化合物”是指至少一种过渡金属与一氧化碳(CO)配体的配位化合物。该金属羰基化合物可以包括中性、阴离子或阳离子配合物。一氧化碳配体可以在末端键合到单个金属原子，或者可以桥接2个或多个金属原子。该配合物可以是均配型(homoeleptic)(仅含有一氧化碳配体)或杂配型(heteroeleptic)。
如本文使用的术语“金属茂”是指包括芳基或杂芳基五环配体(在下文中，“cp-配体”或“杂cp-配体”)的金属夹心化合物。
在某些实施方式中，所述有机金属化合物可以直接连接至母体化合物的-(NH)C＝O-部分(例如，-(NH)C＝O-OM)，其中，i、r和t均为0。在某些实施方式中，所述有机金属化合物可以通过C1-4-烷基连接至母体化合物的-(NH)C＝O-部分，其中，i和t为0，且r为1～4的整数，特别是r为1(例如，-(NH)C＝O-CH2-OM)。在某些实施方式中，所述有机金属化合可以通过-C1-4-烷基-O-、-C1-4-烷基-S-、-C1-4-烷基-O-C(＝O)-、-C1-4-烷基-O-C(＝S)-、-C1-4-烷基-S-C(＝O)-或-C1-4-烷基-NH-(C＝O)-基团连接至母体化合物的-(NH)C＝O-部分，其中，i为1，r为1～4的整数，特别是r为1，且t为0(例如，-(NH)C＝O-CH2-O-C(＝O)-OM、-(NH)C＝O-CH2-CH2-O-OM或-(NH)C＝O-CH2-NH-(C＝O)-OM)。在某些实施方式中，所述有机金属化合物可以通过-C1-4-烷基-O-C(＝O)-C1-4-烷基或-C1-4-烷基-O-C1-4-烷基基团连接至母体化合物的-(NH)C＝O-部分，其中，i为1，r和t均为1～4的整数(例如，-(NH)C＝O-CH2-O-C(＝O)-CH2-CH2-OM)。
在某些实施方式中，RX1 n中的n为1或2，且每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，RX1 n中的n为1或2，且每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN、-CF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。在某些实施方式中，RX1 n中的n为1或2，且每个RX1独立于任何其他RX1，为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，RX1 n中的n为2，且每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，RX1 n中的n为2，且每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN或-CF3。
在某些实施方式中，RX1 n中的n为2，并且两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，RX1 n中的n为2，每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别是每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br或-I，并且两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位。
在某些实施方式中，RX1 n中的n为2，每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN或-CF3，并且两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，RX1 n中的n为2，并且两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。
在某些实施方式中，RX1 n中的n为1，并且R1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，RX1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是R1为-SCF3。
在某些实施方式中，RX1 n中的n为1，并且RX1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，RX1 n中的n为1，并且RX1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别是RX1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl或-Br，并且R1位于苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，RX1 n中的n为1，并且RX1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3且RX1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，RX1 n中的n为1，RX1为-SCF3且RX1位于苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，Fi中的i，Kr中的r和Kt中的t均为0，并且
-RX1 n中的n为1，
-RX1 n中的n为1，且RX1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，
-RX1 n中的n为1，且RX1位于苯部分的连接位置的对位，
-RX1 n中的n为1，且RX1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，位于苯部分的连接位置的对位，
-RX1 n中的n为1，且RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位，
-RX1 n中的n为1，且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，Fi中的i，Kr中的r和Kt中的t均为0，并且
-RX1 n中的n为2，
-RX1 n中的n为2，并且两个RX1中的每一个独立地选自-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，
-RX1 n中的n为2，并且两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位，
-RX1 n中的n为2，并且两个RX1中的每一个独立地选自-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，并且两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位，或
-RX1 n中的n为2，并且两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位，
在某些实施方式中，OM为金属夹心配合物，其中两个夹心配体中的每个都独立地选自五元-或六元芳基基团，或五元-或六元杂芳基基团。在某些实施方式中，OM为金属夹心配合物，其中两个夹心配体相同，并且选自五元-或六元芳基基团，或五元-或六元杂芳基基团。在某些实施方式中，OM为金属夹心配合物，其中两个配体中的至少一个选自五元-或六元芳基基团，其中另一个选自五元-或六元杂芳基基团。在某些实施方式中，OM为被取代的或未被取代的金属茂，其中两个配体中的每个都独立地选自五元芳基基团(cp-配体)或五元杂芳基基团(杂cp-配体)。金属夹心配合物可以通过两个夹心配体中的一个夹心配体的任何原子连接至母体分子。此外或另外，其可以包括阳离子金属夹心配合物，例如，具有如碘化物、氯化物、溴化物、氟化物、三氟甲基磺酸盐、四氟硼酸盐或六氟磷酸盐等适合的抗衡阴离子的二茂钴阳离子。
在某些实施方式中，OM为通式(2a)的金属夹心配合物，
其中，M为选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组的金属，并且
Y为C或N，并且
Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基(特别是未被取代的C1-C4烷基)、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地选自氮、氧或硫，
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，或
--SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
--OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基(特别是被取代的C1-C4烷基)和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，-OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，特别是选自-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或-OCF3，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，Rz U中的z为1，Ry L中的y为0，并且RU位于cp-配体上相对于有机金属部分的连接位置的相邻的碳原子上(在cp-配体上产生1,2位取代模式)。
在某些实施方式中，Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe、Ru或Co。在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe或Ru。在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe。在某些实施方式中，Y为C。在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe且Y为C。
在某些实施方式中，Y为C，且Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，-OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，特别地选自-OCF3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，更特别地选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，Y为C，且Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：-OCF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2a中的M为选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组的金属，特别地M为Fe或Ru，更特别地M为Fe，Y为C或N，其中，RU和RL独立于任何其它RU和RL，选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3、-S(O)2NR3R4、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，-OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，特别地选自-OCF3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，更特别地选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组，并且
-Rz U中的z为1，Ry L中的y为1，或
-Rz U中的z为0，Ry L中的y为1，或
-Rz U中的z为1，Ry L中的y为0，
其中，特别是在Rz U为1的情况下，RU位于cp-配体上相对于有机金属部分的连接位置的相邻的碳原子上(在cp-配体上产生1,2位取代模式)。
在某些实施方式中，Y为C，Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：-OCF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。
在某些实施方式中，通式2a中的M为选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组的金属，特别地，M为Fe或Ru，更特别地，M为Fe，Y为C或N，并且
-Rz U中的z为1，Ry L中的y为1，其中RU和RL独立于任何其它RU和RL，选自：-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，
-Rz U中的z为0，Ry L中的y为1或2，特别是z为1，并且其中每个RL独立于任何其它RL，选自：-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
-Rz U中的z为1，Ry L中的y为0，并且其中RU选自：-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，
其中，特别是在Rz U为1的情况下，RU位于cp-配体上相对于有机金属部分的连接位置的相邻的碳原子上(在cp-配体上产生1,2位取代模式)。
在某些实施方式中，Y为N，Rz U中的z为0且Ry L中的y为0。在某些实施方式中，Y为N，Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，且通式2a中的M选自Fe、Ru或Co的组，特别地M为Fe或Ru，更特别地M为Fe。
在某些实施方式中，Y为C，Rz U中的z为0且Ry L中的y为0。在某些实施方式中，Y为C，Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，且通式2a中的M选自Fe、Ru或Co的组，特别地M为Fe或Ru，更特别地M为Fe。
在某些实施方式中，Fi中的i为0，Kr中的r为0，Kt中的t为0，Y为C，Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，且通式2a中的M选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组，特别地M为Fe或Ru，更特别地M为Fe。
在某些实施方式中，通式2a中的M选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组，特别地，M选自Fe、Ru或Co，更特别地M为Fe或Ru，Y为C，Fi中的i为0，Kr中的r为0，且Kt中的t为0，并且
-Rz U中的z为1，Ry L中的y为0，或Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，并且
-RX1 n中的n为1或2，
-RX1 n中的n为1，
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位，
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位，
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位，
-RX1 n中的n为2，
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位，
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位，
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，并且Rz U选自-OCF3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别地选自-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，更特别地选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中，特别是Rz U位于有机金属部分的连接位置的邻位。
在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe，Y为C，Fi中的i为0，Kr中的r为0，且Kt中的t为0，并且，
-Rz U中的z为1，Ry L中的y为0，或Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，
-RX1 n中的n为1或2；
-RX1 n中的n为1；
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为2；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，并且Rz U选自-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中，特别是Rz U位于有机金属部分的连接位置的邻位。
在某些实施方式中，通式2a中的M选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组，特别地，M选自Fe、Ru或Co，更特别地M为Fe或Ru，Y为C，并且，
-Rz U中的z为1，Ry L中的y为0，或Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，
-RX1 n中的n为1或2；
-RX1 n中的n为1；
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为2；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，并且Rz U选自-OCF3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别地选自-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，更特别地选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中，特别是Rz U位于有机金属部分的连接位置的邻位。
在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe，Y为C，并且，
-Rz U中的z为1，Ry L中的y为0，或Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，
-RX1 n中的n为1或2；
-RX1 n中的n为1；
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为2；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，并且Rz U选自-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中，特别是Rz U位于有机金属部分的连接位置的邻位。
在上述实施方式中的通式(2a)的金属夹心配合物可以是中性形式或阳离子形式，特别地，其中M为Co的金属夹心配合物可以为包含选自I-、Cl-、Br-、F-、BF4 -、CF3SO3 -(OTf)或PF6 -的抗衡阴离子CA的阳离子形式。
以下给出了这样的化合物的实例：
上述阳离子的实例(最后四个)可以包含选自I-、Cl-、Br-、F-、BF4 -、CF3SO3 -(OTf)或PF6 -的抗衡阴离子CA。
在某些实施方式中，OM为通式(2b)的半金属夹心配合物，
其中，M为选自Mn、Re或Tc的组的金属，并且
Rz U中的z为0、1、2、3或4，并且
每个RU独立于任何其它RU，选自：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基(特别是未被取代的C1-C4烷基)、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3或-S(O)2NR3R4，或
-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
--OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基(特别是未被取代的C1-C4烷基)和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2b中的Rz U中的z为0、1、2、3或4，且每个RU独立于任何其它RU，选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3、-S(O)2NR3R4、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，-OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，特别地选自-OCF3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，更特别地选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2b中的Rz U中的z为1，且RU位于cp-配体上相对于有机金属部分的连接位置的相邻的碳原子上(在cp-配体上产生1,2位取代模式)。
在某些实施方式中，通式2b中的Rz U中的z为1，且RU选自：
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3、-S(O)2NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
--SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
--OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，
并且其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组，其中，特别是RU位于cp-配体上相对于有机金属部分的连接位置的相邻的碳原子上(在cp-配体上产生1,2位取代模式)。
在某些实施方式中，通式2b中的Rz U中的z为0。
在某些实施方式中，通式2b中的M为Mn、Re或Tc，Rz U中的z为0或1，并且
-RX1 n中的n为1或2；
-RX1 n中的n为1；
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位，
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位，
-RX1 n中的n为2；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位，
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，
并且RU选自-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于cp-配体上相对于有机金属部分的连接位置的相邻的碳原子上(在cp-配体上产生1,2位取代模式)。
在某些实施方式中，通式2b中的M为Mn、Re或Tc，Fi中的i为0，Kr中的r为0，且Kt中的t为0，Rz U中的z为0或1，并且
-RX1 n中的n为1或2；
-RX1 n中的n为1；
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为2；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，其中RU选自-OCF3、SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别是选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于cp-配体上相对于有机金属部分的连接位置的相邻的碳原子上(在cp-配体上产生1,2位取代模式)。
在上述实施方式中的通式(2b)的半金属夹心配合物可以是中性形式或阳离子形式，特别地，其中M为Co的半金属夹心配合物可以为包含选自I-、Cl-、Br-、F-、BF4 -、CF3SO3 -(OTf)或PF6 -的抗衡阴离子CA的阳离子形式。
以下给出了这样的化合物的实例。
在某些实施方式中，OM为通式(2c)的金属夹心配合物，
其中Rc选自：
-氢，
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OCF3、-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3或-S(O)2NR3R4，或
-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，
其中，
R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基(特别是C1-C4烷基)和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc为如上所定义的基团，并且
-RX1 n中的n为1或2；
-RX1 n中的n为1；
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为2；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc为如上所定义的基团，Fi中的i为0，Kr中的r为0，且Kt中的t为0，并且
-RX1 n中的n为1或2；
-RX1 n中的n为1；
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为2；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc选自：-OCF3、-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3、-S(O)2NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中，R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。在某些实施方式中，通式2c中的Rc选自：-OCF3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中，R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。在某些实施方式中，通式2c中的Rc选自：-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中，R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc为氢。在某些实施方式中，通式2c中的Rc为未被取代的或被取代的C1-C10烷基(特别是C1-C4烷基)、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc为选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3的基团，并且
-RX1 n中的n为1或2；
-RX1 n中的n为1；
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为2；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc为选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3的基团，Fi中的i为0，Kr中的r为0且Kt中的t为0，并且
-RX1 n中的n为1或2；
-RX1 n中的n为1；
-RX1 n中的n为1；RX1位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1；RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为1且RX1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-RX1 n中的n为2；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位；
-RX1 n中的n为2，两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的RX1 n中的每个都独立于任何可能的其他RX1 n，选自下列的组：-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc选自-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。
以下给出了这样的化合物的实例。
本发明的该方面的具体实施方式为：
a.N-(2-氰基-1-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)丙-2-基)二茂铁甲酰胺
(化合物1)，
b.N-(2-氰基-1-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)丙-2-基)二茂钌甲酰胺
(化合物1a)。
通式(1)的化合物也可以以其水合物的形式得到和/或也可以包括其他溶剂，例如用于固体形式存在的化合物的结晶。根据方法和/或反应条件，通式(1)的化合物可以以游离形式或盐形式得到。
通式(1)的化合物可以作为光学异构体或其混合物存在。通式中，立构中心用星号标记，并且位于乙基部分的C1碳原子上，然而，由于简便原因，立构中心没有在具体化合物的所有式中描绘出来。本发明涉及纯的异构体，外消旋混合物和所有可能的异构体混合物，在下文中，即使在每种情况下没有具体提到立体化学的细节也这样理解。通过该方法或任何其他方式可得到的通式(1)的化合物的对映异构体混合物可以以已知的方式-基于它们的组分的物理-化学差异-分离为纯的对映异构体，例如通过分级结晶、蒸馏和/或色谱法，特别地通过采用手性HPLC柱的制备型HPLC。如果没有另外说明，使用外消旋混合物。
根据本发明，除了分离相应的异构体混合物之外，也可以利用公知的非对映选择性或对映选择性合成方法得到纯的非对映异构体或对映异构体，例如通过实施下文中描述的方法和使用具有相应的合适立体化学的离析物。分离或合成生物学上更具活性的异构体是有利的，条件是各个化合物具有不同的生物活性。
本发明的另外的目的为用于制备由通式(1)描述的化合物的方法。
所述制备包括由以下通式描述的化合物
(化合物2)。
化合物2包含如上定义的取代基Ry L、Rz U、Y、Q和M，是已知化合物，其能够购买到或可以通过已知的方法(procedure)合成得到或可以类似于已知的化合物制备得到。这样的方法由但不限于Patra等(J.Med.Chem.，2012，55，8790-8798)、Apreutesei等(Appl.Organomet.Chem.，2005，19，1022-1037)、Bonini等(Eur.J.Org.Chem.，2002，543-550)、Routaboul等(J.Organomet.Chem.，2001，637，364-371)描述。Q为离去基团或OH，特别是Q为如在WO2005/044784A1中记载的离去基团。任选地，通式-Kr-Fi-Kt-(具有如上所定义和通式1中所描述的含义)中的基团Z可以在化合物2的-C＝O-Q部分与有机金属部分OM之间引入。
在一种实施方式中，在三乙胺的存在下，用化合物3处理化合物2，得到化合物4。反应途径描绘于方案1中。
方案1：根据Gauvry等(WO2005/044784A1)的改编方法，生产2-氨基-2-羟甲基丙腈衍生物3。化合物2和4中的Ry L、Rz U、M、Y和Q的含义与如上定义的含义相同。根据来自Gasser等(J.Organomet.Chem.2010，695，249-255)的改编方法，使化合物2与1当量的化合物3反应，生成化合物4。在某些实施方式中，Q为Cl，且反应在NEt3的存在下发生。在某些实施方式中，Q为OH，且反应在HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′‐四甲基脲六氟磷酸盐)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)的N，N-二甲基甲酰胺溶液的存在下发生(与Patra等(Organometallics，2010，29，4312-4319)的方法相差不大)。在某些实施方式中，根据Lorkowski等(VIII.单体的和聚合的亚二茂铁噁二唑类的制备(Preparationofmonomericandpolymericferrocenyleneoxadiazoles)，J.Prakt.Chem.1967，35，149-58；Witte等(Organometallics1999，18，4147-4155)或Cormode等(DaltonTrans.2010，39，6532-6541)记载的方法，使OH基团替换为离去基团Cl。
随后，使用化合物5处理化合物4，得到化合物6。反应途径描绘于方案2中。
方案2：化合物4、5和6中的Ry L、Rz U、M、Y、RX1 n和Q的含义与如上定义的含义相同。化合物5是已知化合物，可商购获得或以与已知化合物类似的方式生产得到。根据Gauvry等(WO2005/044784A1)，使化合物4与1当量的化合物5反应，得到化合物6。
在某些实施方式中，使用化合物2’代替化合物2。
(化合物2’)
反应途径与方案1和2中所描述的相同。化合物2’根据Rhode等(Synthesis2009，12，2015-2018和其中的参考文献)可制备。M、Q和Y的含义与上述所定义的含义相同。任选地，在使用化合物2’之前，可以根据Trudell等(J.Org.Chem.2003，68，5388-5391)，通过氧化使SCF3部分转化为SOCF3或SO2SCF3部分。任选地，通式-Kr-Fi-Kt-(具有如上所定义和通式1中所描述的含义)中的基团Z可以在化合物2’的-C＝O-Q部分与有机金属部分OM之间引入。
对于包含通式2b的半金属夹心配合物OM的化合物的反应途径遵循类似于上面提到的方案1和方案2中描绘的反应的途径，这些反应对于本领域技术人员而言是容易改编的。参照上述引用的条件、参考文献和反应途径。此外，可以根据Zhang等(TetrahedronLetters，2002，43，7357-7360)，实现在Q为OH的情况下的式2b的COOH基团的转化。
通式(2a)的金属夹心配合物和通式(2b)的半金属夹心配合物遵循类似于上面提到的方案1和方案2中描绘的反应的途径，这些反应对于本领域技术人员而言是容易改编的。特别是可以基于以下出版物进行改编：Wolter-Steingrube等(“单基取代的五甲基二茂钴阳离子的合成和分子结构(SynthesisandMolecularStructuresofMonosubstitutedPentamethylcobaltoceniumCations)”，Eur.J.Inorg.Chem.2014，4115-4122，DOI:10.1002/ejic.201402443；还参见Vanicek等，Organometallics2014，33，1152-1156，dx.doi.org/10.1021/om401120h、E.Fourie等，JournalofOrganometallicChemistry754(2014)80e87，dx.doi.org/10.1016/j.jorganchem.2013.12.027)。
包含通式2c的羰基配合物OM的化合物的反应途径描绘于方案3中。
方案3：使化合物7与化合物3在HATU和DIEPA的存在下反应，得到化合物8(参见Patra等(J.Med.Chem.2012，55，8790-8798))。Rc、Rn X1和Q的含义与如上定义的含义相同。化合物7为已知化合物，其能够购买到或可以通过已知的方法合成得到或可以类似于已知化合物的方式制备得到(参见，例如，Zeinyeh等(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，3165-3168)。然后根据Gauvry等(WO2005/044784A1)的改编方法，使化合物8与化合物5反应，得到化合物9。接着，然后根据Gasser等(Inorg.Chem.，2009，48，3157-3166)使用的合成方法，使化合物9与Co2(CO)8反应，得到化合物10。任选地，通式-Kr-Fi-Kt-(具有如上所定义和通式1中所描述的含义)中的基团Z可以在化合物7的-C＝O-H部分与炔部分之间引入。
根据本发明的第三方面，提供了如本发明的第一方面定义的化合物，用于在治疗疾病的方法中使用。
本文提供的化合物的药学上可接受的盐被视为包括在本发明的范围内。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗蠕虫感染，特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes)，特别是血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichstrongylus)、背带线虫属(Teladorsagia)、古柏线虫属(Cooperia)、结节线虫属(Oesophagostomum)和/或夏氏线虫属(Chabertia)的物种的感染，绦虫感染、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染、盘尾丝虫病、旋毛虫病和/或鞭虫病的药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的上述方面或实施方式的化合物。
可以使用肠内给药(如经鼻、经颊、直肠给药，或者特别是口服给药)以及非胃肠给药(如真皮(准确地)、真皮内、皮下、静脉内、肝内或肌肉内给药)的药物组合物。该药物组合物包含约1％至约95％的活性成分，优选包含约20％至约90％的活性成分。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗蠕虫感染，特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes)感染、绦虫感染、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染、盘尾丝虫病、旋毛虫病和/或鞭虫病的剂型，该剂型包含根据本发明的上述方面或实施方式的化合物。剂型可以通过各种途径给药，包括经鼻、经颊、直肠、透皮或口服给药，或者作为吸入制剂或栓剂给药。供选择地，剂型可以用于非胃肠给药，如静脉内、肝内或特别是皮下给药，或者是肌肉内注射形式。任选地，可以存在药学上可接受的载体和/或赋形剂。
根据本发明的一个方面，提供了用于制备用于预防或治疗蠕虫感染，特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes))感染、绦虫感染、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染、盘尾丝虫病、旋毛虫病和/或鞭虫病的药物的方法，该方法包括使用根据本发明的上述方面或实施方式的化合物。根据本发明的药物通过本领域中已知的方法制备，特别是通过传统的混合、包衣、粒化、溶解或冻干来制备。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗蠕虫感染，特别是前面提到的适应症的方法，该方法包括将根据本发明的上述方面或实施方式的化合物给药于有需要的患者。
该治疗可以是出于预防目的或治疗目的。对于给药，根据本发明的上述方面的化合物优选地以包含化学纯形式的化合物以及任选地药学上可接受的载体和任选地佐剂的药物制剂的形式提供。使用对蠕虫感染有效量的该化合物。该化合物的剂量取决于物种、患者的年龄、体重和个体状况、个体的药代动力学数据、给药方式以及给药的目的是预防还是治疗。给予的每日剂量的范围为约1μg/kg～约1000mg/kg，优选为约1μg～约100μg的根据本发明的活性剂。
无论本文在何处提到本发明的实施方式，以及这样的实施方式仅提到本发明的一个特征，意图这样的实施方式可以与提到不同特征的任何其他实施方式相结合。例如，定义OM的每个实施方式可以与定义RX1、Fi或Kr的每种实施方式相结合，以表征本发明的一组化合物或本发明的具有不同性质的单个化合物。
不加限制，进一步通过下面的实施例和附图来表征本发明，从这些实施例和附图可以得出另外的特征、优点或实施方式。这些实施例和附图并不限制本发明，而是举例说明本发明。
附图说明
图1示出了化合物1的1HNMR谱；
图2示出了化合物1对秀丽隐杆线虫(C.elegans)的虫悬液的作用(显示了经过24小时孵育后死亡或不动的虫的数量)。
具体实施方式
一般方法
材料：所有化学品都是试剂级质量或更好，从商业供应商获得，并且使用前没有进一步纯化。使用的溶剂是接收到的溶剂或是经和分子筛干燥的溶剂。THF和Et2O通过使用标准方法在氮气下新鲜蒸馏。所有合成都采用标准的Schlenk技术进行。
仪器和方法：在30℃下，在BrukerDRX400或AV2500上在氘代溶剂中记录1H-和13C-NMR谱。用ppm记录化学位移δ。残留溶剂峰已被用作内部参照。峰多重性的缩写如下：s(单峰)、d(双重峰)、dd(双重双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。在PerkinElmer光谱BXTF-IR光谱仪上记录红外光谱，对于固体，用KBr压片(presslings)。信号强度缩写为w(弱)、m(中等)、s(强)和br(宽)。在BrukerEsquire6000或BrukermaxisQTOF-MS仪(布鲁克道尔顿GmbH(BrukerDaltonicsGmbH)，不来梅，德国)上记录ESI质谱。使用AgilentZorbax300SB-C18分析柱(粒径为5.0μm，孔径为150×3.0mm)或Macherey-Nagel100-5C18分析柱(粒径为3.5μm，孔径为150×3.0mm)，在来自配备有PDA检测器和自动取样器的Waters***的AcquityTM上测量LC-MS谱。该LC连接至来自Bruker(不来梅，德国)的EsquireHCT，用于MS测量。用线性梯度的A(含有0.1％(体积/体积)甲酸的蒸馏水)和B(乙腈(Sigma-AldrichHPLC级))进行LC运行(流速：0.3mL·min-1)，t＝0分钟，5％B；t＝3分钟，5％B；t＝17分钟，100％B；t＝20分钟，100％B；t＝25分钟，5％B。在BrukermaxisQTOF-MS仪(布鲁克道尔顿GmbH(BrukerDaltonicsGmbH)，不来梅，德国)上记录高分辨率ESI质谱。将样品(0.5mg左右)溶解在0.5mL的MeCN/H2O(1:1)+0.1％的HCOOH中。然后，将该溶液按10:1稀释，并通过3μl·min-1的连续流体注入分析。在180℃、氮气雾化器压力为0.4巴、干燥气体流速为4.0l/min，毛细管电压为4000V、端板补偿(endplateoffset)为-500V下，以正电喷雾离子化模式操作质谱仪。以20000的分辨率、每秒扫描一次，在m/z为100～2000的质量范围内以全扫描方式进行MS采集。质量在m/z为158～1450的质量范围内用2mmol/l的甲酸钠溶液校正，准确度低于2ppm。
细胞培养：在37℃和5％CO2下，在补充有5％胎牛血清(FCS，Gibco)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM(Gibco)中培养人***细胞(Hela)。在37℃和5％CO2下，将正常的人胎儿肺成纤维细胞MRC-5细胞系保持在补充有10％FCS(Gibco)、200mmol/l的L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml的链霉素的F-10培养基(Gibco)中。为了确立化合物的抗癌潜力，采用刃天青(PromocellGmbH)，通过荧光细胞存活力测定用一个细胞系(即HeLa)对这些化合物进行测试。然后，对正常的MRC-5细胞测试显示细胞毒性的化合物。在处理的前一天，将细胞一式三份以如下密度平铺在(plated)96-孔板中：对于HeLa，密度为100μl中4×103个细胞/孔；对于MRC-5细胞，密度为7×103个细胞/孔。用浓度增加的化合物处理细胞2天。2天后，去除培养基和药物，添加100ml含有刃天青的新鲜培养基(最终浓度为0.2mg/ml)。在37℃下孵育4小时后，在SpectraMaxM5酶标仪中，使用540nm激发波长在590nm发射处对高度红的荧光染料试卤灵(Resorufin)的荧光定量。
秀丽隐杆线虫(C.elegans)运动抑制测定：根据标准方案(秀丽隐杆线虫的保持；Stiernagle，T.，Ed.；WormBook，2006)，将不同期的N2秀丽隐杆线虫(布里斯托尔(Bristol))保持在线虫(nematode)生长培养基(NGM)琼脂中，用OP50大肠杆菌上的菌苔接种作为食物来源。通过用M9缓冲液(42mmol/l的Na2HPO4、22mmol/l的KH2PO4、86mmol/l的NaCl和1mmol/l的MgSO4)清洗，从NGM平板收获虫，吸出并收集到10mL管(Falcon)中。通过将4×5μL等分试样转移到载玻片(MenzelGlaser)上计算5μL该悬液中虫的平均数量，并在复式显微镜(奥林巴斯CH30)下枚举虫。为了将悬液调节至每μL含有1只虫，在以600×g对蠕虫进行30秒的离心(pellet)后，要么添加M9缓冲液，要么移除M9缓冲液。
稀释测试化合物、Zolvix(莫奈太尔)和DMSO，用于工作储备液，和用 于液体筛选的96孔板设置：使用多道移液器，向96-孔板的每个孔中添加体积为70μL的M9缓冲液。使用剪去尖端的吸头(trimmedpipettetip)(口径增加以使对虫的损害减至最小)的单道移液器，向每个孔中添加体积为20μL的虫悬液。每加入三个孔后通过轻弹使该虫悬液重新悬浮以保持一致性。将化合物储存在4℃下，用二甲基亚砜(DMSO)稀释，以在添加至测定前1个小时达到浓度为100mmol/l。这些储备液进一步用DMSO稀释，以产生一系列的20mmol/l、2mmol/l、0.02mmol/l和0.002mmol/l，随后用M9缓冲液按1：20稀释，产生1mmol/l、0.1mmol/l、1μmol/l和0.1μmol/l(所有都是5％(体积/体积)DMSO)。每个浓度10μL以一式两份加入孔中，以实现100μL(0.5％DMSO)中的最终浓度为100μmol/l、10μmol/l、100nmol/l和10nmol/l。按照相同的稀释方案，同时产生Zolvix(莫奈太尔)稀释系列，用作阳性对照；添加10μL10％的DMSO，以实现1％的DMSO溶媒对照。向阴性对照孔中添加10μLM9(参见图1)。在室温下(22-24℃)孵育平板，在20℃下过夜。
定量的虫运动性评分：使用奥林巴斯SZ30解剖显微镜，将每个孔中的不动虫计数为占总虫的百分比。从总数中减去不动的部分，用该剩余部分除以总数得到每个孔中活虫的百分比。将描述统计和推论统计推迟到直到进行进一步的重复实验。
体外试验可以通过在幼虫发育测定中测试化合物来进行。为此，采用血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichstrongylus)、背带线虫属(Teladorsagia)、古柏线虫属(Cooperia)、结节线虫属(Oesophagostomum)或夏氏线虫属(Chabertia)的物种的感染性第三期幼虫(L3)感染绵羊。收集绵羊的***物，并用于试验；将约100g的***物粉碎，搅匀，悬浮于约1000ml的糖溶液中(比重为1.2)，使穿过“茶滤网”筛，丢弃筛中未被消化的大的食物物质。然后将糖溶液置于扁平盘中，并在表面放置塑料高架透明薄膜带。使塑料保持至少45分钟，以使得卵粘住，然后小心地除去该塑料。通过用水清洗，将卵从塑料膜收集到50ml的离心管中。使含有卵悬液的水穿过40mm筛子，以除去另外的植物物质，然后以1000×g离心10分钟。检查上清液中的卵，然后丢弃上清液，因为大部分卵都在管的底部。将这些卵收集在1ml水中，并稀释为大约200个卵/20ml。
1、每种化合物测试5种浓度：100、50、25、12.5和6.25mmol/l(即从100mmol/l开始的一系列2倍稀释液)。每种化合物的稀释(总共10ml)在1.5ml微量离心管中进行，添加1ml熔化的琼脂，涡旋该管，将琼脂等分(150ml)到96-孔微量滴定板的孔中。
2、在许多孔中使用DMSO作为唯一的溶剂对照(阴性对照)，而莫昔克丁(cydectin)用作阳性对照。用于化合物再测试的阳性对照的莫昔克丁(cydectin)的浓度为6.25、12.5、25、50和100mmol/l。
3、然后向每个孔中添加约100个卵(20ml)。
4、然后，在27℃孵育板过夜。
5、在第二天上午和下午检查板，以确保大部分卵都已孵化。记录似乎具有杀卵作用的任何化合物。
6、在孵化大部分卵后，添加15ml营养培养基来饲喂幼虫。营养培养基的制备如下：向90ml的0.85％生理盐水中添加1g的酵母提取物，并在121℃下热压处理20min。向27ml的酵母提取物溶液中添加3mL的10×Earle’s平衡盐溶液，通过添加碳酸氢盐将该溶液的pH调节至5.4～5.6。
7、接下来的7天，另外孵育，确定每个孔中已经发育的L3幼虫的数量。
体内试验可以在单特异性感染这些寄生物(即血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichstrongylus)、背带线虫属(Teladorsagia)、古柏线虫属(Cooperia)、结节线虫属(Oesophagostomum)或夏氏线虫属(Chabertia)的物种)的绵羊中进行。
内寄生物
对犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis，Di)(丝虫的线虫)的体外活性。
使用从来自供体动物(对于Di，为狗)的血液新鲜收获并清洁的微丝蚴。然后，将微丝蚴分布在含有待评价抗寄生物活性的测试物质的格式化微量培养板中。通过连续稀释法来测试每种化合物，以便确定其最小有效剂量(MED)。将上述板在26℃、60％的相对湿度(RH)下孵育48小时。然后记录微丝蚴的运动性，以确定可能的杀线虫活性。功效用与对照和标准品相比减少的运动性百分比表示。
对捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis)(胃肠道
线虫类)的体外活性。
使用新鲜收获并清洁的线虫卵接种在含有待评价抗寄生物活性的测试物质的适当格式化的微量培养板上。通过连续稀释法测试每种化合物，以确定其MED。测试化合物用营养培养基稀释，使得卵完全发育为3龄幼虫(3rdinstarlarvae)。将上述板在28℃、60％的相对湿度(RH)下孵育6天。记录卵孵化和随后的幼虫发育以确定可能的杀线虫活性。功效用卵孵化减少的百分比、L3的发育减少的百分比或所有阶段幼虫的无力和死亡百分比表示。
合成途径的实施例
实施例1：化合物1的合成
所提出的合成途径描绘在方案4中。
方案4：试剂和条件：(a)叔丁醇金属、t-BuLi、CO2、THF、-78℃→室温、35％；(b)CH2Cl2、草酰氯、回流→室温、过夜；(c)THF、NEt3、室温、过夜、29％；(d)THF、NaH、3-氟-4-(三氟甲基)苄腈、过夜、0℃→室温、26％。
使化合物11与叔丁醇金属、t-BuLi和CO2反应，生成化合物2a。二茂铁甲酸2a(步骤a)的合成改编自来自Witte等(Organometallics，1999，18，4147)的方法。使化合物2a在回流下与草酰氯反应，生成化合物2b。二茂铁甲酰氯2b(步骤b)的合成改编自Cormode等(DaltonTrans.2010，39，6532)的方法。任选地，可以使用Lorkowski等(VIII.单体的和聚合的亚二茂铁噁二唑的制备(Preparationofmonomericandpolymericferrocenyleneoxadiazoles)，J.Prakt.Chem.1967，35，149-58)的改编方法。将二茂铁甲酰氯2b和2-氨基-2-羟甲基丙腈3溶解于无水THF中，并添加三乙胺(步骤c)。在蒸发掉溶剂和通过柱色谱法纯化后，根据Gasser等(J.Organomet.Chem.2010，695，249-255)的改编方法，分离N-(2-氰基-1-羟丙-2基)二茂铁甲酰胺4a，收率为29％。根据Gauvry等(WO2005/044784A1)的改编方法，使化合物4a与1当量的5a反应，生成化合物1，收率为26％。
合成和表征
二茂铁甲酸(2a)：
二茂铁甲酸2a的合成改编自来自Witte等(Organometallics，1999，18，4147)的方法。将二茂铁11(6.0g，32mmol)和叔丁醇钾(0.46g，4.08mmol)完全溶解于无水THF(300mL)中。在温度保持在低于-70℃的状态下，在15分钟内滴加叔丁基锂(34.0mL，64.5mmol，在戊烷中为1.9M)时，将橙色溶液冷却至-78℃。在-78℃下搅拌该反应混合物1小时，然后倒在干冰(过量)和***的淤浆上。将该混合物温热至室温过夜，用氢氧化钠的水溶液(0.75N，4×250ml)萃取。用盐酸(pH>4)中和合并的水层，用Et2O(4×250ml)萃取得到的橙色固体，直到有机层保持无色。将合并的有机层过滤，以除去痕量的二茂铁二羧酸，用MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到橙色固体二茂铁甲酸2a，收率为35％。产物的光谱数据与之前由Witte等(Organometallics，1999，18，4147)报道的数据一致。
二茂铁甲酰氯2b：
二茂铁甲酰氯2b的合成改编自Cormode等(DaltonTrans.，2010，39，6532)的方法。在将二茂铁甲酸2a(462mg，2.01mmol)悬浮于无水CH2Cl2(23mL)中后，向反应混合物中滴加草酰氯(1100μL，13.64mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液，由此使橙色悬液变成暗红色。回流反应混合物2小时，然后在室温下搅拌过夜。然后在真空下除去溶剂。产物2未经纯化直接用于下一个合成步骤。
2-氨基-2-羟甲基丙腈3：
2-氨基-2-羟甲基丙腈3按照由Gauvry等(WO2005/044784A1)公开的方法制备。IR(KBr，cm-1)：3329s，3286s，3205s，2985s，2935s，2858s，2756w，2229m，1625s，1476m，1457m，1383m，1368w，1348w，1269m，1178s，1093s，1065s，1044s，963m，934s，888m，785m，626w，465m。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ/ppm＝3.51(dd，2J＝11.2Hz，2J＝10.8Hz，2H，CH2)，1.40(s，3H，CH3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ/ppm＝124.4，69.8，53.1，23.9。ESI-MS：m/z(％)＝101.07([M+H]+，100)，83.06([M-H2O]+，64)。HRESI-MS：对于C4H9N2O([M+H]+)，计算值：m/z(％)＝101.07088，实际值：m/z(％)＝101.07094。
N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)二茂铁甲酰胺4a：
将二茂铁甲酰氯2b(0.162g，0.652mmol)和2-氨基-2-羟甲基丙腈3(0.065g，0.652mmol)溶解于无水THF(15mL)中。向该溶液中添加三乙胺(453μL，3.26mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并且使用己烷：乙酸乙酯(7:1→0:1)作为洗脱液(Rf＝0.07)通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物。用二氯甲烷清洗被污染的产物，得到纯的橙色固体N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)二茂铁甲酰胺4a。收率为29％。IR(KBr，cm-1)：3467s，3412s，3103w，2941w，2862w，1635s，1534m，1454w，1377w，1312m，1267w，1201w，1160w，1099w，1056m，1037w，1023w，998w，911w，826w，772w，710w，620m，528w，499w，483w，464w。1HNMR(400MHz，丙酮)：δ/ppm＝7.12(s，1H，NH)，5.01(t，3J＝6.4Hz，1H，OH)，4.85-4.84(m，2H，C5H3)，4.39-4.38(m，2H，C5H3)，4.24(s，5H，C5H5)，4.0-3.93(m，1H，CH2)，3.90-3.86(m，1H，CH2)，1.71(s，3H，CH3)。13CNMR(125MHz，丙酮)：δ/ppm＝170.9，121.1，76.1，71.5，70.5，69.4，67.0，66.9，53.3，22.6。ESI-MS：m/z(％)＝351.02([M+K]+，8)，335.04([M+Na]+，100)，312.06([M]+，52)。HRESI-MS：对于C15H16FeN2O2(M+)，计算值：m/z(％)＝312.05508，实际值：m/z(％)＝312.05557。
N-(2-氰基-1-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)丙-2-基)二茂铁甲酰胺(1)
将N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)二茂铁甲酰胺4a(0.020g，0.064mmol)溶解于无水THF(30mL)中。使溶液冷却至0℃，并向该溶液中加入NaH(1.8mg，0.074mmol)。在搅拌反应混合物30分钟之后，向该溶液中加入3-氟-4-(三氟甲基)苄腈5a(0.012g，0.064mmol；CAS-No.：231953-38-1)。在于室温下搅拌反应混合物过夜之后，将NaH(1.8mg，0.074mmol)和3-氟-4-(三氟甲基)苄腈5a(0.012g，0.064mmol)加入该反应混合物中。2小时后，加入另一部分NaH(1.8mg，0.074mmol)。用H2O(2mL)和盐水(6mL)使反应猝灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取含水层。合并的有机层通过MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。粗产物使用己烷:乙酸乙酯(6:1)作为洗脱液(Rf＝0.36，己烷:乙酸乙酯(2:1))通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到橙色固体N-(2-氰基-1-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)丙-2-基)二茂铁甲酰胺1。收率：26％。IR(KBr，cm-1)：3478s，3414s，3355s，2925s，2851m，2358m，2336m，2240s，1653s，1613s，1574w，1527m，1510w，1465m，1415m，1409w，1373w，1309m，1281m，1261w，1211w，1180m，1141m，1131m，1037m，895w，841w，822w，632w，606w，531w，503w，486w。1HNMR(400MHz，丙酮)：δ/ppm＝7.90(d，3J＝8.4Hz，1H，芳香H)，7.84(s，1H，芳香H)，7.61(d，3J＝7.6Hz，1H，芳香H)，7.52(s，1H，NH)，4.88-4.83(m，2H，C5H4；1H，CH2)，4.67(dd，2J＝9.2Hz，1H，CH2)，4.41-4.40(m，2H，C5H4)，4.22(s，5H，C5H5)，1.93(s，3H，CH3)。13CNMR(125MHz，丙酮)：δ/ppm＝170.9，157.0，129.2，126.0，125.0，12.3.1，122.9，119.7，118.4，118.0，75.6，71.9，71.7，71.6，70.6，69.6，69.4，51.2，23.0。19FNMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝-63.6。ESI-MS：m/z(％)＝504.0([M+Na]+，100)，985.1([2M+Na]+，12)。HRESI-MS：对于C23H18F3FeN3NaO2([M+Na]+)，计算值：m/z(％)＝504.05958，实际值：m/z(％)＝504.05927。
N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)二茂钌甲酰胺4a’
将二茂钌甲酰氯(以类似于2b的方法制备)(1.67g，6.96mmol)与2-氨基-2-羟甲基丙腈(1.05g，10.5mmol)溶解于无水THF(50ml)中，缓慢地添加NEt3(6.8mL，50mmol)，并在室温下将该混合物搅拌16小时。在真空中除去溶剂，并通过二氧化硅柱色谱法纯化黄色残余物。首先，用乙酸乙酯:己烷(1:7→7:1)(在1:7的乙酸乙酯:己烷中Rf＝0.05)洗脱N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)二茂钌甲酰胺4a’。收率＝31％。IR(KBr，cm-1)：3248br，31122s，3056w，2943w，2887w，2641w，2324w，2241w，2050w，1981w，1720w，1633s，1531s，1455s，1376s，1308s，1130s，823s。1HNMR(500MHz，DMSO)：δ/ppm＝7.49(s，1H，NH)，5.63(t，3J＝6.08Hz，1H，OH)，5.22(s，2H，C5H4)，4.73(s，2H，C5H4)，4.59(s，5H，C5H5)，3.78(dd，1H，2J＝10.76Hz，3J＝6.24Hz，CH2)，3.52(dd，1H，2J＝10.76Hz，3J＝6.08Hz，CH2)，1.53(s，3H，CH3)。13CNMR(500MHZ，DMSO)：δ/ppm＝168.2，120.6，79.2，72.5，71.6，70.5，64.9，52.0，21.8。ESI-MS：m/z(％)＝359.1([M+H]+，100)，259.0([M-C4H4N2OH]+，17)。元素分析：对于C15H16O2N2Ru，计算值＝C，50.41；H，4.51；N，7.84。实际值＝C，50.85；H，4.44；N，7.41。
N-(2-氰基-1-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)丙-2-基)二茂钌甲酰胺(1a)
将N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)二茂钌甲酰胺4a’(0.150g，0.42mmol)溶解于无水THF(30mL)中，并在0℃下搅拌30分钟。缓慢地分批加入NaH(15mg，0.63mmol)，并进一步搅拌混合物1小时。此后，加入3-氟-4-(三氟甲基)苄腈(0.080g，0.42mmol)，并搅拌混合物另外14小时，使其温热至室温。向该溶液中加入更多的NaH(5mg，0.21mmol)和3-氟-4-(三氟甲基)苄腈(0.040g，0.21mmol)，并在室温下保持搅拌另外3小时。此后，在真空中去除溶剂，并用盐水(50mL)和乙酸乙酯(3×50ml)萃取残留的褐色油。通过Na2SO4干燥合并的有机相，并在真空中去除溶剂。粗产物使用己烷:乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液(Rf＝0.60)通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到淡黄色固体1a。收率＝11％。IR(KBr，cm-1)：3341br，3076br，2952w，2234s，2165w，1977s，1630s，1575s，1528s，1416s，1285s，1264s，1186s，1132s，1039s，816s，815s，735s。1HNMR(500MHz，丙酮)：δ/ppm＝7.89(d，3J＝8.0Hz,，1H，芳香H)，7.80(s，1H，芳香H)，7.61(d，3J＝8.0Hz，1H，芳香H)，7.34(s，1H，NH)，5.20-5.18(m，2H，C5H4)，4.81(d，3J＝9.5Hz，1H，CH2)，4.77-4.75(m，2H，C5H4)，4.71-4.58(m，7H，CH2和C5H5)，1.86(s，3H，CH3)。13CNMR(500MHZ，丙酮)：δ/ppm＝169.6，157.0，129.2，126.0，125.3，123.2，122.9，122.5，119.6，118.5，79.9，73.2，72.5，72.0，71.3，51.2，22.9。19FNMR(300MHz，丙酮)：δ/ppm＝-63.6。ESI-MS：m/z(％)＝550.0([M+Na]+，100)。HRESI-MS：对于C23H18F3N3O2Ru([M])，计算值：m/z＝528.04733，实际值：m/z＝528.04751。对于C23H18F3N3NaO2Ru([M+Na])，计算值：m/z(％)＝550.02928，实际值：m/z(％)＝550.02942。元素分析：对于C23H20F3N3O3Ru，计算值＝C，50.73；H，3.70；N，7.72。实际值＝C，50.61；H，3.40；N，7.51。
细胞毒性以及杀线虫研究
使用荧光细胞存活力测定(刃天青)(Ahmed，S.A.；Gogal，R.M.J.；Walsh，J.E.，J.Immunol.Methods，1994，170，211-224)研究对人***HeLa的毒性(参见表1)。
秀丽隐杆线虫广泛地用作制药和生物技术工业中测试化合物对线虫类及其他生物体的功效的工具(参见Divergence公司-现在从Montsanto公司获得)，其具有的主要优势在于能够完全表征作用的方式/机理和相关的表型，以及评价抗性发展。鉴于秀丽隐杆线虫与涉及社会和经济因素的圆线虫科的线虫(strongylidnematode)属于线虫动物门(phylumNematoda)的第V进化枝(cladeV)((Blaxter等，1998，Nature)，存在药物作用会在圆线虫科的线虫中有效/起作用的较大可能性。
| 化合物 | HeLa中IC50/μmol/l |
| 1 | 93.2+/-5.6 |
| 1a | >100 |
表1：示出了使用荧光细胞存活力测定对人***HeLa的毒性。
此外，在图2中描绘了化合物1对秀丽隐杆线虫的虫悬液的作用。显示了24小时孵育后死亡或不动的虫的数量。表2包括关于化合物1对秀丽隐杆线虫和捻转血矛线虫的作用的信息。有趣的是，证明了秀丽隐杆线虫的运动性在50μM浓度下显著降低，这表明化合物1具有良好的杀线虫作用。
表2：化合物1对秀丽隐杆线虫和捻转血矛线虫的作用。
测试了对捻转血矛线虫(HaemontusContortus)、犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)和蛇形毛圆线虫(Trychostrongyluscolubriformis)的活性，结果在表3中示出。
表3：示出了对捻转血矛线虫、犬恶丝虫和蛇形毛圆线虫的活性。
在表2中可以看出，化合物1在10mg/mL的剂量时，对捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫寄生物具有很高的功效(高达69％)。相比之下，化合物1a也在10mg/mL的剂量时，对另一种寄生虫(即犬恶丝虫)显示中度功效。
Claims (18)
1.一种化合物，其由通式(1)表征，
其中，OM为独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物，
其中，Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中，
-Fi为-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，i为0或1，
-Kr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，
-Kt为Ct-烷基，t为0、1、2、3或4，并且其中，
每个RX1独立于任何其他RX1，为-C(＝O)ORX2、-C(＝O)NRX2 2、-C(＝O)SRX2、-C(＝S)ORX2、-C(NH)NRX2 2、CN4H2、-NRX2 2、-C(＝O)RX2、-C(＝S)RX2、-ORX2、-SRX2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中，
-RX1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且
-每个RX2独立于任何其他RX2，为氢或未被取代的或被取代的C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，每个RX1独立于任何其他RX1，为-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中，RX1 n中的n为0、1、2、3、4或5。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中，RX1 n中的n为1或2，并且每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中，特别是每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN、-CF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，RX1 n中的n为1或2，并且每个RX1独立于任何其他RX1，为-F、-Cl、-Br或-I。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，RX1 n中的n为2，并且每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中，特别是每个RX1独立于任何其他RX1，为-CN或-CF3。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，RX1 n中的n为1，并且RX1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中，特别是RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。
7.根据权利要求1至3或5中任一项所述的化合物，其中n为2，并且两个RX1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1位于苯部分的连接位置的间位，并且其中，特别是两个RX1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个RX1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。
8.根据权利要求1至3或6中任一项所述的化合物，其中n为1，并且RX1位于苯部分的连接位置的对位，并且其中，特别是RX1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Fi中的i为0，Kr中的r和Kt中的t均为0。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，OM为根据通式(2a)的有机金属化合物，
其中，M为选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的金属，并且
Y为C或N，并且
Rz U中的z为0、1、2、3或4，且Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，以及
每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基，特别是未被取代的C1-C4烷基；未被取代的或被取代的C1-C10链烯基；未被取代的或被取代的C1-C10炔基；未被取代的或被取代的C3-C8环烷基；未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基；未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，或
--OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：
--OCF3、-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3、-S(O)2NR3R4或-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别地选自：-OCF3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，更特别地选自：-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中，M选自Fe、Ru或Co的组，其中特别地M为Fe或Ru，并且其中更特别地M为Fe。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中，Y为C。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中，y和z为0。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，OM为根据通式(2b)的有机金属化合物，
其中，M为选自Mn、Re或Tc的组的金属，并且
Rz U中的z为0、1、2、3或4，并且
每个RU独立于任何其它RU，选自：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基，特别是未被取代的C1-C4烷基；未被取代的或被取代的C1-C10链烯基；未被取代的或被取代的C1-C10炔基；未被取代的或被取代的C3-C8环烷基；未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基；未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，或
--OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，OM为根据通式(2c)的金属夹心配合物，
其中Rc选自：
-氢，
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
--OCF3、-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，
其中，R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，用于在治疗疾病的方法中使用。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，用于在用于治疗蠕虫感染的方法中使用或用于在抑制植物蠕虫的方法中使用。
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