KR102534185B1 - 비아릴 유도체, 이의 합성법과 그 약학적 용법 - Google Patents

비아릴 유도체, 이의 합성법과 그 약학적 용법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식(I)로 대표되는 구조를 구비하며, PD-1/PD-L1 상호작용에 대한 억제 활동을 갖는 비아릴 유도체와 이의 제조법과 약학적 응용에 관한 것이다. 본 발명이 제시하는 일련의 화합물은 PD-1/PD-L1 신호 경로에 의해 매개되는 암 또는 종양, 면역 관련 질환 및 이상, 전염 질환, 감염 질환 또는 대사 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에 광범위하게 응용될 수 있으며, 새로운 세대의 PD-1/PD-L1 억제제를 개발할 가능성을 암시한다.

Description

비아릴 유도체, 이의 합성법과 그 약학적 용법
본 발명은 약학적 합성 분야에 속하고, 구체적으로는 비아릴 유도체, 이의 합성법 및 약학적 용법과 관련된다.
면역계는 암과 같은 질환을 제어하고 완치하는 데 매우 중요한 역할을 한다. 그러나 종양 세포는 종종 면역계의 감시를 벗어나거나 감시 기능을 억제하는 기전을 개발하여 악성 종양의 성장을 촉진한다. 매우 중요한 기전 중 하나는 면역 세포에서 동시 자극 및 동시 억제 면역 체크포인트 분자의 발현을 변화시키는 것이다. PD1과 같은 면역 체크포인트 분자의 신호 경로를 차단하는 것이 극히 유망하고 효과적인 요법인 것으로 증명되었다.
CD279로도 알려진 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)은 활성화된 T 세포, 천연 킬러 T 세포, B 세포 및 대식세포의 표면에서 발현되는 수용체이다. PD-1의 구조는 면역 글로불린 가변 영역과 유사한 세포외 도메인, 막 관통 도메인 및 세포 내 도메인을 포함하고 있다. 상기 세포 내 도메인은 면역 수용체 티로신 키나아제 기반 억제 도메인과 면역 수용체 티로신 키나아제 기반 형질도입 도메인에 위치한 2개의 인산화 사이트를 포함하고 있어 PD1이 T 세포 수용체 매개 신호 경로를 하향 조절할 수 있음을 암시한다.
PD1에는 PD-L1 및 PDL2의 리간드 2개가 있으며 이들의 발현 프로파일은 다르다. PDL1의 발현은 지질다당류(LPS) 및 과립 대식세포 집락 자극인자(GM-CSF)의 치료 후 대식세포 및 수상돌기 세포에서 상향 조절되며, 또한 T 세포 수용체 및 B 세포 수용체 신호 경로의 자극 후 T 세포 및 B 세포에서 상향 조절된다. PD-L1은 또한 거의 모든 종양 세포에서 고도로 발현되며 인터페론(IFN) 감마의 자극 후 상향 조절된다. 실제로, 다양한 종양에서 PDL1의 발현은 예후 연관성을 가지는 것으로 간주되지만, PD-L2의 발현은 주로 수상돌기 세포에 상대적으로 집중된다.
PD-1을 발현하는 T 세포가 PD-1 리간드를 발현하는 세포와 접촉하면 세포 증식, 사이토카인 방출 및 세포 용해 활동 등 항원 자극 기능 활동이 모두 억제된다. 따라서, PD1 및 이의 리간드 사이의 상호작용은 고유한 음성 피드백 조절 기전으로 기능할 수 있어 감염, 면역 내성 또는 종양 형성 중 T 세포의 과활성화를 방지함으로써 자가면역 질환의 발생을 감소시키고 자체 내성을 촉진한다. 종양 또는 장기 감염 등 장기 항원 자극은 T 세포가 고수준의 PD-1을 발현시키도록 유발하고, 이러한 장기 항원에 반응하여 점진적으로 활성을 잃어 결국 소위 T 세포 고갈이라고 불리는 비기능성이 된다. 또한, B 세포는 PD1와 그의 리간드 및 해당하는 기능 고갈이 유발하는 억제 효과를 보인다.
전임상 동물 연구에서 나온 몇 가지 증거에 따르면 PD-1 및 그의 리간드는 면역반응을 하향 조절할 수 있다. PD-1 결핍 생쥐에서 홍반성 낭창과 유사한 급성 증식성 사구체신염 및 확장성 심근증이 발생한다. PDL1 항체를 이용하여 PD-1 및 PDL1 사이의 상호작용을 차단하면 다양한 기관계에서 T 세포 활성도를 회복하고 개선할 수 있는 것으로 증명되었다. PDL1의 단일클론 항체는 또한 진행성 암 환자에게 혜택을 줄 수 있다. 몇 가지 전임상 동물 종양 모델에 따르면 단일클론 항체를 가진 PD-1/PD-L1의 신호 경로를 차단하면 면역반응을 개선하고 조직학적으로 다양한 일련의 종양에 대한 면역반응을 유발한다. 장기 감염 LCMV 모델을 통해 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용은 바이러스 특이적 CD8 T 세포의 활성화 및 증식, 반응기 세포 기능의 획득을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 장기 항원에 대한 면역반응을 개선하는 기능 외에도 PD-1/PDL1의 경로를 차단하면 장기 감염의 치료 백신에 대한 반응을 포함하여 백신 반응을 개선할 수 있음이 밝혀졌다.
결론적으로, 기존 단일클론 항체 외에도 PD1 및 PDL1 사이의 상호작용을 차단할 수 있는 화합물을 개발한다면, PD-1/PDL1 매개 억제 신호 경로를 차단하는 효과적인 치료 방법으로 활용하여 T 세포의 기능을 향상시키거나 복구할 수 있을 것이다. 따라서 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용을 특이적으로 차단하는 화합물은 다양한 암 및 기타 면역 관련 질환에 대한 면역요법에서 양호한 치료 효과를 달성할 것이다.
본 발명의 목적은 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 화합물을 제공함으로써 새로운 세대의 PD-1/PD-L1 억제제를 개발하는 것이다.
본 발명은 식(I)의 화합물과 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Figure 112020073639790-pct00001
상기 식(I)에서 고리 A는 5-7원 방향족 고리이거나 5-7원 헤테로방향족 고리이며;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 C(R11) 또는 N이며;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬 C1-8 알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴 C1-8 알킬, C5-10 아릴, C5-10 아릴 C1-8 알킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 3-10 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)(=N-R7)R9, -C0-8-N=S(O)R9R10, -C0-8-N=SR9R10, -C0-8-P(O)(OH)R12, -C0-8-SF5, -C0-8-O-S(O)2R12, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되거나, 또는 R3과 R4는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-10원 시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)(=N-R7)R9, -C0-8-N=S(O)R9R10, -C0-8-N=SR9R10, -C0-8-P(O)(OH)R12, -C0-8-SF5, -C0-8-O-S(O)2R12, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 라디칼은 더 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
R7은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14 및 -C0-8-C(O)NR15R16으로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14 및 -C0-8-C(O)NR15R16으로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
R9와 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R9와 R10은 이에 직접 연결된 황 원자와 함께 3-10원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 및 -NR15R16로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 히드록시, 카르보닐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 및 -NR15R16으로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 히드록시, 카르보닐, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 및 -NR15R16로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R14는 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 및 -NR15R16로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 및 -NR15R16으로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
R15와 R16은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 술피닐, 술포닐, 메탄술포닐, 이소프로필술포닐, 시클로프로필술포닐, p-톨루엔술포닐, 아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-10 알카노일로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-10 알카노일로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되거나; 또는,
R15와 R16은 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4-10원 헤테로시클릴 또는 4-10원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-10 알카노일로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이다; 및
각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 C(R11) 또는 N이며;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 및 -C0-4-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐 치환 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 및 -C0-4-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, R12, R13, R14, R15, R16 및 r은 상기 식(I)의 화합물의 것과 같이 정의된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, Z1, Z2 및 Z3은 각각독립적으로C(R11) 또는 N이며; 각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시, 메톡시아실, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노아실 및 아세틸아미노로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술로닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 C(R11) 또는 N이며; 각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸 및 메톡시로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술로닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 및 -C0-4-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐 치환 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 및 -C0-4-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, R12, R13, R14, R15, R16 및 r은 상기 식(I)의 화합물과 같이 정의된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R6은 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시, 메톡시아실, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노아실 및 아세틸아미노로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술로닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R6은 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 삼중수소메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 시클로프로필메틸, 메톡시메틸, 비닐, 에티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 메톡시, 삼중수소메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 및 -C0-4-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되거나, 또는 R3과 R4는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-8원 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐 치환 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 및 -C0-4-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, R12, R13, R14, R15, R16 및 r은 상기 식(I)의 화합물의 것과 같이 정의된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시, 메톡시아실, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노아실 및 아세틸아미노로부터 선택되거나, 또는 R3과 R4는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술로닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸 및 메톡시로부터 선택되거나, 또는 R3과 R4는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 3-옥사시클로부틸 또는 3-아자시클로부틸을 형성하며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술로닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
바람직한 실시예에서 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)(=N-R7)R9, -C0-4-N=S(O)R9R10, -C0-4-N=SR9R10, -C0-4-P(O)(OH)R12, -C0-4-SF5, -C0-4-O-S(O)2R12, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-4-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐 치환 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 및 -C0-4-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 라디칼은 더 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐 치환 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 및 -C0-4-N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, R7, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 및 r은 식(I)의 화합물의 것과 같이 정의된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R5는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, -SF5, -S(O)(=NH)CH3, -N=S(O)(CH3)2, -N=S(CH3)2, -C0-4-P(O)(OH)F, -O-S(O)2F, 플루오로술포닐, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시, 메톡시아실, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노아실, 아세틸아미노 및 다음 구조식:
Figure 112020073639790-pct00002
으로부터 선택되고,상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 라디칼은 더 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, A는 5-6원 방향족 고리이거나 5-6원 헤테로방향족 고리이다.
보다 더 바람직한 실시예에서, A는 다음 라디칼로부터 선택된다.
Figure 112020073639790-pct00003
.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 식(I) 화합물은 식(II)으로 표시되는 구조를 구비하고
Figure 112020073639790-pct00004
;
식(II)에서 Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 C(R11)이며;
R5는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, -SF5, -S(O)(=NH)CH3, -N=S(O)(CH3)2, -N=S(CH3)2, -C0-4-P(O)(OH)F, -O-S(O)2F, 플루오로술포닐, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시, 메톡시아실, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노아실, 아세틸아미노 및 다음 구조식:
Figure 112020073639790-pct00005
으로부터 선택되고,상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 라디칼은 더 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
R6은 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시, 메톡시아실, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노아실 및 아세틸아미노로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술로닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시, 메톡시아실, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노아실 및 아세틸아미노로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술로닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고; 및
R1과 R2은 식(I)의 화합물의 것과 같이 정의된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R6은 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 삼중수소메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 시클로프로필메틸, 메톡시메틸, 비닐, 에티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 메톡시, 삼중수소메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고; 및
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸 및 메톡시로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술로닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 식(I) 화합물은 식(III)으로 표시되는 구조를 구비하고,
Figure 112020073639790-pct00006
;
식(III)에서 R6는 중수소, 염소, 불소, 메틸, 시아노, 삼중수소메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 시클로프로필메틸, 메톡시메틸 및 시클로프로필로부터 선택되며; R5는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, -SF5, -S(O)(=NH)CH3, -N=S(O)(CH3)2, -P(O)(OH)F, -O-S(O)2F, -N=S(CH3)2, 플루오로술포닐, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시, 메톡시아실, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노아실, 아세틸아미노 및 다음 구조식:
Figure 112020073639790-pct00007
으로부터 선택되고,상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시 또는 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 라디칼은 더 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메탄술포닐, 아미노술포닐, 메톡시 및 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며; 및
R1과 R2은 식(I)의 화합물의 것과 같이 정의된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 식(IVa), 식(IVb), 식(IVc) 또는 식(IVd)에 표시된 구조식으로 표시되는 구조를 구비하고,
Figure 112020073639790-pct00008
;
상기 식에서 R1과 R2은 각각 독립적으로 식(I)의 화합물의 것과 같이 정의된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 식(I) 화합물과 그 입체 이성질체,전구 약물 또는 제약학적으로 허용되는 그 염의 실시예에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로 알킬 C1-4 알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴 및 5-8원 헤테로아릴로부터 선택되거나, R1과 R2는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고, 헤테로시클릴의 헤테로 원자는 N, O, S 및/또는 Si로부터 선택되며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐 치환 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -S(O)(=N-R7)R9, -N=S(O)R9R10, -N=SR9R10, -P(O)(OH)R12, -SF5, -O-S(O)2R12, -S(O)rR12, -O-R13, -C(O)OR13, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -NR15R16, -C(=NR15)R14, -N(R15)-C(=NR16)R14, -C(O)NR15R16 및 -N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며; 및
R7, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 및 r은 식(I)의 화합물의 것과 같이 정의되는.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 수소, 중수소 또는 메틸로부터 선택되고; R2는 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴 및 5-8원 헤테로아릴로부터 선택되거나, R1 및 R2는,이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고, 헤테로시클릴의 헤테로 원자는 N, O, S 및/또는 Si로부터 선택되며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐 치환 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -S(O)(=N-R7)R9, -N=S(O)R9R10, -N=SR9R10, -P(O)(OH)R12, -SF5, -O-S(O)2R12, -S(O)rR12, -O-R13, -C(O)OR13, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -NR15R16, -C(=NR15)R14, -N(R15)-C(=NR16)R14, -C(O)NR15R16 및 -N(R15)-C(O)R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
R7은 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 5-8원 헤테로아릴, 메탄술포닐 및 아세틸로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸, 이중수소메틸, 시클로프로필, 페닐, 디아졸, 트리아졸, 메톡시, 에톡시, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 아세톡시, 아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
R9와 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐 및 5-8원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R9와 R10은 이에 직접 연결된 황 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸, 이중수소메틸, 시클로프로필, 페닐, 디아졸, 트리아졸, 메톡시, 에톡시, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 아세톡시, 아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 5-8원 헤테로아릴 및 -NR15R16으로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 불소, 염소, 히드록시, 카르보닐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 5-8원 헤테로아릴, 아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐 및 5-8원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 히드록시, 카르보닐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, 페닐, 페녹시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시 및 -NR15R16로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R14는 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, 페닐, 페녹시,5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시 및 -NR15R16로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, 페닐, 페녹시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시 및 -NR15R16로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R15와 R16은 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 5-8원 헤테로아릴, 술피닐, 술포닐, 메탄술포닐, 이소프로필술포닐, 시클로프로필술포닐, p-톨루엔술포닐, 아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-4 알카노일로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐 치환 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, 페닐, 페녹시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-4 알카노일로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되거나; 또는,
R15와 R16은 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로시클릴 또는 4-6원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로겐 치환 C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, 페닐, 페녹시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-4 알카노일로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며; 및
r은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
가장 바람직한 실시예에서 식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다
Figure 112020073639790-pct00009
Figure 112020073639790-pct00010
Figure 112020073639790-pct00011
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Figure 112020073639790-pct00029
Figure 112020073639790-pct00030
Figure 112020073639790-pct00031
Figure 112020073639790-pct00032
.
본 발명의 두 번째 측면에서는 식(I)의 화합물과 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 합성법으로서, 다음 단계를 포함하고,
Figure 112020073639790-pct00033
,
고리 A, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 m은 식(I) 화합물의 정의된 바와 같은 방법.
본 발명의 세 번째 측면에서는 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 네 번째 측면에서는 PD-1/PD-L1 신호 경로 매개 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 준비에서 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약물 조성물의 응용법을 제공한다.
바람직한 실시예에서, 상기 PD-1/PD-L1 신호 경로 매개 질환은 암 또는 종양, 면역 관련 질환 또는 이상, 질환, 전염 질환, 감염 질환 및 대사 질환으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 감염 질환은 세균성 감염 질환, 바이러스성 감염 질환 또는 곰팡이성 감염 질환으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 암 또는 종양은 림프종(림프구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, T 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포중심 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 또는 원발 종격동 거대 B 세포 림프종을 포함하지만, 이에 국한되지 않음), 육종(카포시육종, 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 육종, 평활근육종, 횡문근육종, 연조직육종, 혈관육종, 림프관육종을 포함하지만, 이에 국한되지 않음), 흑색종, 교아종, 윤활막종, 수막종, 담관 종양, 흉선 종양, 신경종, 정상피종, 신장모세포종, 다형선종, 간세포 유두종, 세뇨관 선종, 낭선종, 유두종, 샘종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종, 섬유종, 중추신경계종양, 척추종양, 뇌간교종, 뇌하수체샘종, 다발성 골수종, 난소종양, 골수형상이상증후군 또는 중피종, 전립선암, 재발성 전립선암 또는 기존 약물에 내성을 보인 전립선암, 갑상선암, 부갑상선암, 항문암, 고환암, 요도암, 음경암, 방광암, 요관암, 자궁암, 난소암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 부신암, 메르켈세포암, 배아암종, 만성 또는 급성 백혈병(골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 과립구 백혈병 및 만성 림프모구 백혈병을 포함하지만, 이에 국한되지 않음), 기관지암, 식도암, 비인두암, 간세포암종, 신세포암, 소세포폐암, 기저세포암, 폐암, 유방암, 선암, 유두상암, 낭샘암종, 편평상피 비소세포폐암, 비편평상피 비소세포폐암, 직장암, 대장암, 결장암, 위암, 췌장암, 머리 및 목 편평 세포 암종, 위장관암, 골암, 피부암, 소장암, 내분비암, 신장 골반암, 유표피암, 복부벽암, 신세포암, 이행세포암종 또는 융모암종, 및 전이성 암, 특히 PD-L1을 발현하는 전이성 암으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 면역 관련 질환 및 이상은 류마티스성관절염, 신부전, 홍반성 낭창, 천식, 건선, 궤양성 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈섬유근육통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기 접촉 성 피부염 및 습혈증, 전신 경화증 및 다발성 경화증으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 전염 질환 또는 감염 질환은 패혈증, 간 감염, HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, 헤르페스 바이러스, 유두종 바이러스 및 인플루엔자로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 대사 질환은 당뇨병, 당뇨병성 케토산증, 고혈당 고삼투압성 증후군, 저혈당증, 통풍, 영양실조, 비타민 A 결핍, 괴혈병, 비타민 D 결핍 및 골다공증으로부터 선택된다.
본 발명의 다섯 번째 측면에서는 PD-1/PD-L1 신호 경로에 의해 매개되는 암 또는 종양, 면역 관련 질환 및 이상, 전염 질환, 감염 질환 또는 대사 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물로 사용되는 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 여섯 번째 측면에서는 PD-1/PD-L1 신호 경로에 의해 매개되는 암 내지 종양, 면역 관련 질환 및 이상, 전염성, 감염 질환 또는 대사질환을 방지하거나 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물을 환자에 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일곱 번째 측면에서는 필요한 대상에서 PD-1/PD-L1 신호 경로에 의해 매개되는 면역 반응을 향상시키고, 자극하고, 조정하고, 또는 증가시키는 방법을 포함하며, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물을 환자에 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 여덟 번째 측면에서는 종양 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물을 환자에 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 아홉 번째 측면에서는 PD-1/PD-L1 신호 경로에 의해 매개되는 전염 질환, 감염 질환, 대사 질환 또는 이상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물을 환자에 투여하는 방법을 포함한다.
광범위하고 집중적인 연구를 진행한 후 본 발명의 발명자는 최초로 전반적으로 대칭적이지만 국지적으로 다양한 구조를 가진 일련의 일반식(I) 화합물, 특히 완전히 대칭적으로 구조의 화합물을 개발했으며, 일련의 화합물은 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용을 억제하는 비아릴 유도체이다. PD-1 및 PD-L1 간의 상호작용에 대한 강력한 억제 효과를 지닌 본 발명의 일련의 화합물은 PD-1/PD-L1 신호 경로에 의해 매개되는 암이나 종양, 면역 관련 질환과 이상, 전염 질환, 감염 질환이나 대사 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 약물 제조에 광범위하게 적용될 수 있으며, 새로운 세대의 PD-1/PD-L1 억제제를 개발할 것으로 예상한다. 본 발명은 전술한 사항을 토대로 구현된다.
자세한 설명: 별도로 언급하지 않은 경우, 본 명세서와 청구항에서 사용한 용어는 다음과 같이 정의된다.
"알킬"은 선형 또는 사슬형 포화 지방 알킬 작용기를 의미한다. 예를 들어 "C1-10 알킬"은 1개에서 10개의 탄소 원자로 이루어진 선형 또는 분지형 알킬을 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 테트-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸 또는 다양한 사슬형 이성질체를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
알킬은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"시클로알킬" 또는 "카르보시클"은 포화 또는 부분 불포화된 단환 또는 다환 탄화수소 치환기를 지칭하며, 예를 들어 "C3-10 시클로알킬"은 3개에서 10개의 탄소 원자로 이루어진 시클로알킬을 의미하며, 모노시클릭 시클로알킬과 폴리시클릭 시클로알킬이 될 수 있다.
단환 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다환 시클로알킬은 스피로시클로알킬, 접합 시클로알킬 및 가교 시클로알킬을 포함한다. "스피로시클로 알킬"은 단환 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자)를 공유해 연결된 다환 작용기로, 고리에 하나 또는 복수 개의 이중 결합이 존재할 수 있으나 어떤 고리도 완전한 공액 π 전자계를 갖지 않는다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라 모노스피로시클로알킬, 비스피로시클로알킬 또는 폴리스피로시클로알킬로 분류되며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112020073639790-pct00034
.
"접합 시클로알킬"은 탄소 원자로 이루어진 다환 작용기로 각 고리는 인접한 고리와 탄소를 공유한다. 하나 또는 복수 개의 고리에 하나 또는 복수 개의 이중 결합이 존재할 수 있으나 어떤 고리도 완전한 공액 π 전자계를 갖지 않는다. 형성된 고리의 수에 따라, 접합 시클로알킬은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112020073639790-pct00035
.
"가교 시클로알킬"은 탄소 원자로 이루어진 다환 작용기로, 다환을 구성하는 두 고리가 직접 연결되지 않은 두 탄소 원자를 공유하며, 이러한 고리에는 하나 또는 복수 개의 이중 결합이 존재할 수 있으나 어떤 고리도 완전한 공액 π 전자계를 갖지 않는다. 형성된 고리의 수에 따라, 가교 시클로알킬은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112020073639790-pct00036
.
시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴아릴 고리에 접합될 수 있으며 모구조에 연결된 고리가 시클로알킬이며, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 포화 또는 불포화된 단환 또는 다환 탄화수소 치환기이며, 고리를 구성하는 하나 또는 복수 개의 원자는 고리 내 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 제외하고, 질소, 산소, 실리콘 또는 S(O)r (r은 0, 1 또는 2)으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 고리 내 다른 원자는 탄소이다. 예를 들어, "4-10원 헤테로시클릴"은 4개에서 10개의 고리 원자로 이루어진 고리형 작용기를 지칭하고 "3-6원 헤테로시클릴"은 3개에서 6개의 고리 원자로 이루어진 고리형 작용기를 지칭한다.
단환 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다환 헤테로시클릴은 스피로헤테로시클릴, 접합 헤테로시클릴, 가교 헤테로시클릴을 포함한다. "스피로헤테로시클릴"은 두 단환 고리가 하나의 원자(스피로 원자)를 공유하는 다환 헤테로시클릴 작용기이며, 하나 또는 복수 개의 고리 원자가 질소, 산소, 규소, 또는 S(O)r (r은 0, 1 또는 2)로부터 선택된 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 고리에는 하나 또는 복수 개의 이중 결합이 존재할 수 있으나 어떤 고리도 완전 공액 π 전자계를 갖지 않는다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로헤테로시클릴은 모노스피로헤테로시클릴, 비스피로헤테로시클릴 또는 폴리스피로헤테로시클릴로 나뉜다. 스피로헤테로시클릴은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112020073639790-pct00037
.
"접합 헤테로시클릴"은 각 고리가 인접한 한 쌍의 원자를 공유하는 다환 헤테로시클릴을 지칭하고, 하나 또는 복수 개의 고리에 하나 또는 복수 개의 이중 결합이 존재할 수 있으나 어떤 고리도 완전 공액 π 전자계를 갖지 않으며, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 질소, 산소, 규소 또는 S(O)r(r은 0, 1 또는 2)으로부터 선택된 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 형성된 고리의 수에 따라, 접합 헤테로시클로알킬은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 나뉘며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112020073639790-pct00038
.
"가교 헤테로시클릴"은 두 고리가 직접 연결되지 않은 두 탄소 원자를 공유하는 다환 헤테로시클릴을 지칭하고, 고리에 하나 또는 복수 개의 이중 결합이 존재할 수 있으나 어떤 고리도 완전 공액 π 전자계를 갖지 않으며, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 질소, 산소, 규소 또는 S(O)r(r은 0, 1 또는 2)으로부터 선택된 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 형성된 고리의 수에 따라, 가교 헤테로시클로알킬은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 나뉘며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112020073639790-pct00039
.
헤테로시클릴 고리는 접합을 통해 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 모구조에 연결된 고리가 헤테로시클릴이며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112020073639790-pct00040
.
헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"아릴" 또는 "방향족 고리"는 탄소로만 이루어진 단환 또는 접합 다환기(예, 인접한 한 쌍의 탄소를 공유하는 고리들)와 공액 π 전자계를 가진 다환기를 지칭한다. 예를 들어, "C5-10 아릴"은 헤테로 원자 없이 탄소 5개에서 10개로 이루어진 아릴기를 지칭하며, "5-10원 아릴"은 헤테로 원자 없이 탄소 5개에서 10개로 이루어진 아릴기이고 페닐과 나프틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리로 접합될 수 있으며, 모구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112020073639790-pct00041
.
아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 헤테로 원자 1개에서 4개를 포함하는 헤테로 방향족계이고, 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(r은 0, 1 또는 2)으로부터 선택된다. 예를 들어, 5-10원 헤테로아릴은 5개에서 10개의 고리 원자를 가진 헤테로 방향족계를 의미하며, 5-8원 헤테로아릴은 5개에서 8개의 고리 원자로 이루어진 헤테로 방향족계를 의미하며, 푸릴, 티오페닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리로 접합될 수 있으며, 모구조에 연결된 고리가 헤테로아릴 고리이고 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112020073639790-pct00042
.
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"알케닐"은 위에서 정의한 알킬 중 2개 이상의 탄소 원자와 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 화합물을 의미한다, 예를 들어, C2-10 알케닐은 2개에서 10개의 탄소 원자로 이루어진 선형 또는 사슬형 알케닐을 의미한다. 알케닐은 비닐, 1-프로페닐, 2- 프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알케닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"알키닐"은 위에서 정의한 알킬 중 2개 이상의 탄소 원자와 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 화합물을 의미한다, 예를 들어, C2-10 알키닐은 2개에서 10개의 탄소 원자로 이루어진 선형 또는 사슬형 알키닐을 의미한다. 알키닐은 에티닐, 1-프로피오닐, 2- 프로피오닐, 1-, 2- 또는 3-부티릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알키닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"알콕시"는 -O-(알킬)을 의미하며, 알킬은 전술한 정의를 따른다. 예를 들어, "C1-10 알콕시"는 1에서 10개의 탄소 원자로 이루어진 알콕시를 의미하며, 메톡시, 에톡시, 부톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알콕시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 의미하며, 시클로알킬은 전술한 정의를 따른다. 예를 들어, "C3-10 시클로알킬옥시"는 3에서 10개의 탄소 원자로 이루어진 시클로알킬옥시를 의미하며, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
시클로알킬 옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴을 의미하며, 헤테로시클릴은 전술한 정의를 따른다. 예를 들어, "C3-10 헤테로시클릴옥시"는 3에서 10개의 탄소 원자로 이루어진 헤테로시클리옥시를 의미하며, 아자시클로부틸옥시, 옥사시클로부틸옥시, 아자시클로펜틸옥시, 질소, 옥사시클로헥실옥시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
헤테로시클릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 및 -C0-8-N(R15)-C(O)R14로부터 하나 또는 복수 개가 선택된다.
"C1-10 알카노일"은 C1-10 알킬산에서 히드록시기를 제거해 얻어지는 1가 원자단을 지칭하며, 일반적으로 "C0-9-C(O)-"로 표기한다. 예를 들어, "C1-C(O)-"은 아세틸, "C2-C(O)-" 프로피닐, 그리고 "C3-C(O)-"는 부티릴 또는 이소부티릴을 의미한다.
"-C0-8-S(O)rR12"은 -S(O)rR12의 황 원자가 C0-8 알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-O-R13"은 -O-R13의 산소 원자가 C0-8 알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-C(O)OR13"는 -C(O)OR13의 카르보닐이 C0-8 알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-C(O)R14"은 -C(O)R14의 카르보닐이 C0-8 알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-O-C(O)R14"은 -O-C(O)R14의 산소 원자가 C0-8 알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-NR15R16"는 -NR15R16의 질소 원자가 C0-8알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-C(=NR15)R14"는 -C(=NR15)R14의 질소 원자가 C0-8 알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14"은 -N(R15)-C(=NR16)R14의 질소 원자가 C0-8 알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-C(O)NR15R16"는 -C(O)NR15R16에서 카르보닐이 C0-8 알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-N(R15)-C(O)R14"은 -N(R15)-C(O)R14의 질소 원자가 C0-8 알킬과 화학결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 화학결합을 의미하며 C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"할로겐 치환 C1-10 알킬"은 수소가 선택적으로 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 탄소 1개에서 10개로 이루어진 알킬기를 지칭하며, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸을 포함하되 이에 한정되지 않는다.
"할로겐 치환 C1-10 알콕시"는 수소가 선택적으로 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 탄소 1개에서 10개로 이루어진 알콕시기를 지칭하며, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시를 포함하되 이에 한정되지 않는다.
"중수소화 C1-10 알킬"은 수소가 선택적으로 중수소 원자로 치환된 탄소 1개에서 10개로 이루어진 알킬기를 지칭하며, 일중수소메틸, 이중수소메틸, 삼중수소메틸 등을 포함하되 이에 한정되지 않는다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브로민, 또는 요오드를 지칭한다.
"DCM"은 디클로로메탄을 지칭하며, "PE"는 석유 에테르, "EtOAc"/"EA"는 에틸 아세테이트, "MeOH"는 메탄올, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드, "THF"는 테트라히드로푸란, "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민, "DMP"는 데스-마틴 페리오디난을 지칭하며 그 화학명은 (1,1,1-트리아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-원이며, "HATU"는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-yl)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, "LiAlH4"는 리튬 알루미늄 수소화물, "NaBH4"는 수소화붕소나트륨, "K2CO3"은 탄산칼륨, "Na2CO3"은 탄산나트륨, "NaHCO3"은 중탄산나트륨, "NaOH"는 수산화나트륨, "KOAc"는 초산칼륨, "K3PO4"는 인산칼륨, "HOAc"는 아세트산, "CaCl2"는 염화칼슘, "NBS"는 N-브로모숙신이미드, "PhI(OAc)2"는 요오드벤젠 디아세테이트, "Raney-Ni"는 라니 니켈, "NaIO4"는 과요오드산나트륨, "KMnO4"는 과망간산칼륨, "NaBH3CN"은 시아노보로수산화 나트륨, "Pd(dppf)Cl2"는 [1,1'-bis(디페닐포스핀)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄, 및 "SPhos-Pd-G2"는 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)를 지칭한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 발생하는 것은 아니며, 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "알킬기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴"에는 알킬기가 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 알킬기로 치환된 헤테로시클릴기와 치환되지 않은 헤테로시클릴기를 모두 포함한다.
"치환"은 특정 작용기의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로, 해당하는 수의 치환체로 치환되었다는 의미이다. 치환체는 가능한 화학적 위치에만 존재하며, 이 기술이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 큰 어려움 없이(실험이나 이론을 통해) 치환 가능성을 판별할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 가진 아미노 또는 히드록시가 불포화결합(예, 올레핀)을 가진 탄소와 결합하는 경우 불안정할 수 있다.
"약물 조성물"이란 본서에서 기술한 하나 또는 복수 개의 화합물이나 생리학적 또는 약학적으로 허용되는 그 염, 또는 그 전구 약물 및 기타 구성 화학적 구성성분(예, 생리학적 또는 약학적으로 허용되는 운송체나 첨가제)의 혼합물을 지칭한다. 약물 조성물은 생물체에 투여를 용이하게 하고 유효성분의 흡수를 촉진함으로써 의도한 생물학적 활성이 발현되도록 한다.
본 발명은 이하에서 실시예를 참조하여 더 상세히 설명하며, 하기 실시예는 본 발명에 한정되지 않으며, 본 발명은 단지 실시예의 내용에 한정되지 아니한다.
본 발명에서 제시한 화합물의 구조는 핵자기공명(NMR)이나 액체크로마토그래피 질량분석법(LC-MS), 또는 두 방법을 모두 이용하여 결정하였다. NMR 화학이동(δ)은 백만분의 일(ppm) 단위로 나타내었다. NMR 분석에는 Bruker사의 AVANCE-400 또는 AVANCE-500 핵자기공명 장비를 사용하였으며 용매로는 육중수소디메틸술폭시드(DMSO-d 6 ), 사중수소메탄올(CD3OD), 산화중수소(D2O) 및 중수소로 치환된 클로로포름(CDCl3)을 사용하였으며, 내부표준물질로는 테트라메틸실란(TMS)를 사용하였다.
LC-MS 분석에는 Agilent 6120 질량분석기를 사용하였다. HPLC 분석에는 Agilent 1200 DAD 고압액체크로마토그래프(Sunfire C18 150 x 4.6 mm 크로마토그래피 컬럼)와 Waters 2695-2996 고압액체크로마토그래프(Gimini C18 150 x 4.6 mm 크로마토그래피 컬럼)를 사용하였다.
박층크로마토그래피(TLC) 실리카 겔 판으로는 Yantai Yellow Sea HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 판을 사용하였다. 상기 TLC에서 사용한 규격은 0.15-0.20 mm이며, 생성물 분리에 사용한 박층크로마토그래피의 규격은 0.4-0.5 mm이다. 일반적으로, Yantai Yellow Sea 실리카겔(200~300 메쉬)을 컬럼 크로마토그래피에서 운반체로 사용하였다.
본 발명의 실시예에 사용된 시작 물질은 시판 중이거나, 이 기술 분야에서 알려진 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
별도로 명시하지 않은 경우, 본 발명에서 기술한 모든 반응은 건조 질소나 아르곤 대기에서 이루어졌으며, 자석 교반기로 지속적으로 교반하고 수분이 제거된 용매를 사용하였으며, 반응 온도는 섭씨로 나타내었다.
중간체 준비
1. N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (5-포르밀피콜린아미드) 준비
단계 1: 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 합성
Figure 112020073639790-pct00043
3-브로모-2-메틸아닐린(2.0 g, 10.75 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(4.097 g, 16.13 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL)에 용해시킨 다음 KOAc(3.161 g, 32.26 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.786 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 보호를 위해 배출된 질소를 충전하여 교체하였다. 용액을 80℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용했다. MS m/z (ESI): 234 [M+H]+.
단계 2: 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민 합성
Figure 112020073639790-pct00044
3-브로모-2-메틸아닐린(1.667 g, 8.96 mmol)을 상기 반응액에 첨가하고, 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(8 mL)을 첨가하였다. 그 다음 K2CO3(3.71 g, 26.89 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.655 g, 0.90 mmol)를 첨가했으며, 보호를 위해 배출된 질소를 충전하여 교체하였다. 용액을 95℃로 가열하고 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 완료되면 반응액을 감압 상태에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 2:1)로 분리하여 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(1.8 g, 수율: 95%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 213 [M+H]+.
단계 3: 디메틸 6,6'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (아제인다이일)) 비스 (카르보닐))디니코티네이트 합성
Figure 112020073639790-pct00045
2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(2.0 g, 9.42 mmol) 및 5-(메톡시카르보닐)피콜린산(4.268 g, 23.55 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해한 다음 DIPEA(6.076 g, 47.10 mmol) 및 HATU(10.74 g, 28.26 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응이 완료된 다음 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 건조하여 디메틸 6,6'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아제인다이일))비스(카르보닐))디니코티네이트(1.0 g, 수율: 20%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 539 [M+H]+.
단계 4: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (5-(히드록시메틸)피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00046
디메틸 6,6'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아제인다이일))비스(카르보닐)) 디니코티네이트(1.0 g, 1.86 mmol)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, LiAlH4(0.353 g, 9.28 mmol)을 배치로 첨가하였다. 첨가 후 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 황산나트륨 10수화물을 첨가하고 냉각시켰다. 반응액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 1:1)로 분리하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(히드록시메틸)피콜린아미드)(0.35 g, 수율: 42%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 483 [M+H]+.
단계 5: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (5-포르밀피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00047
N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(히드록시메틸)피콜린아미드)(350 mg, 0.73 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, NaHCO3(366 mg, 4.35 mmol) 및 DMP(769 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 1:1)로 분리하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-포르밀피콜린아미드)(280 mg, 수율: 81%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 479 [M+H]+.
2. N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (5-포르밀-4-메틸피콜린아미드) 준비
단계 1: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (5-브로모-4-메틸피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00048
2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(491 mg, 2.32 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시킨 다음 5-브로모-4-메틸피콜린산(1000 mg, 4.63 mmol), DIPEA(1492 mg, 11.56 mmol) 및 HATU(2637 mg, 6.94 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한 다음 건조시켜 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-브로모-4-메틸피콜린아미드)(366 mg, 수율: 26%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 609 [M+H]+.
단계 2: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (4-메틸-5-비닐피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00049
N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-브로모-4-메틸피콜린아미드)(336 mg, 0.60 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 혼합액에 용해시킨 다음 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(927 mg, 6.02 mmol), Na2CO3(191 mg, 1.81 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(44 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 보호를 위해 질소를 충전하였다. 용액을 95℃로 가열하고 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 완료되면 반응액을 감압 상태에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 2:1)로 분리하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4-메틸-5-비닐피콜린아미드)(260 mg, 수율: 86%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 503 [M+H]+.
단계 3: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (5-포르밀-4-메틸피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00050
N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4-메틸-5-비닐피콜린아미드)(310 mg, 0.62 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 혼합액에 용해시킨 다음 소듐 페리오데이트(396 mg, 1.85 mmol) 및 오스뮴산 칼륨 이수화물(23 mg, 0.062 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 반응액을 물로 희석하고 디클로로메탄을 3회 추출하였다. 유기상을 회수하고 물과 포화 염수로 순서대로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 여과 및 농축하고, 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-포르밀-4-메틸피콜린아미드)(46 mg, 수율: 15%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 507 [M+H]+.
3. N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (5-포르밀-4-메톡시피콜린아미드) 준비
단계 1: 메틸 4-메톡시피콜리네이트합성
Figure 112020073639790-pct00051
4-클로로콜린산(100 g, 0.64 mol)을 메탄올(500 mL)에 용해시킨 다음, 황산(4 mL)을 첨가하고, 반응액을 80℃로 가열한 다음, 60시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 농축하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물과 포화 염수로 순서대로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 획득한 유기상을 여과 및 농축하였다. 조생성물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트]로 분리하여 메틸 4-메톡시피콜리네이트(55.6 g, 수율: 52%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 168 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-브로모-4-메톡시피콜리네이트 합성
Figure 112020073639790-pct00052
메틸 4-메톡시피콜리네이트(20 g, 0.12mol)를 농축 황산(150 mL)에 첨가한 다음, NBS(38.3 g, 0.22 mol)를 첨가하고 반응액을 실온에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면 물, 중탄산나트륨 수용액을 순서대로 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 회수하고 물과 포화 염수로 순서대로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 획득한 유기상을 여과 및 농축하였다. 조생성물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 메틸-5-브로모-4-메톡시피콜리네이트(22.5 g, 수율: 77%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 246/248 [M+H]+.
단계 3: 5-브로모-4-메톡시피콜린산 합성
Figure 112020073639790-pct00053
메틸 5-브로모-4-메톡시피콜리네이트(22.5 g, 91.4 mmol)를 테트라히드로푸란(80 mL), 메탄올(80 mL) 및 물(32 mL) 혼합액에 용해시킨 다음 NaOH(9.1 g, 0.23 mol)를 첨가하고 반응액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 농축하고, 1N HCl 용액으로 중화시킨 다음 디클로로메탄 및 메탄올(12:1) 혼합액으로 추출하였다. 유기상을 회수하고 포화 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 획득한 유기상을 여과하고 농축해 5-브로모-4-메톡시피콜린산(19.1 g, 수율: 90%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 232.2/234.2 [M+H]+.
단계 4: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (5-브로모-4-메톡시피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00054
2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(1.73 g, 8.2 mmol) 및 5-브로모-4-메톡시피콜린산(3.98 g, 17.2 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해시킨 다음 N,N-디이소프로필에틸아민(5.27 g, 40.7 mmol)과 2-(아졸 벤조트리니트로젠 7-옥시드)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아헥산플루오린인산(9.30 g, 24.5 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 12시간 교반한다. 반응이 완료되면 용액에 나타나는 고체를 여과하여 수집하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-브로모-4-메톡시피콜린아미드)(4.35 g, 수율: 83%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 641.2 [M+H]+.
단계 5: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (4-메톡시-5-비닐피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00055
N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-브로모-4-메톡시피콜린아미드)(4.35 g, 6.8 mmol)를 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(10 mL) 혼합액에 첨가하고, 탄산칼륨(2.82 g, 20.4 mmol), 비닐트리플루오로보레이트 칼륨(9.1 g, 68.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(500 mg, 0.68 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 질소 대기에서 반응액을 100℃로 가열하고 5시간 교반한다. 반응이 완료되면 물과 에틸 아세테이트를 순서대로 첨가하고 반응액을 추출하였다. 유기상을 회수하고 물과 포화 염수로 순서대로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 획득한 유기상을 여과 및 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄 : 메탄올]로 분리하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4-메톡시-5-비닐피콜린아미드)(3.63 g, 수율: 100%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 535.4 [M+H]+.
단계 6: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (5-포르밀-4-메톡시피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00056
N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4-메톡시-5-비닐피콜린아미드)(3.63 g, 6.8 mmol)를 1,4-디옥산(60 mL) 및 물(18 mL) 혼합액에 첨가한 다음 페리오데이트(8.71 g, 40.7 mmol) 및 오스뮴산 칼륨 이수화물(500 mg, 1.36 mmol)을 순서대로 첨가하고, 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 디클로로메탄을 첨가하고 반응액을 추출하고 유기상을 회수한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 획득한 유기상을 여과 및 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트]로 분리하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-포르밀-4-메톡시피콜린아미드)(1.51 g, 수율: 41%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 539.2 [M+H]+.
4. N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (4-시클로프로필-5-포르밀피콜린아미드) 준비
단계 1: 에틸 4-클로로-6-비닐니코티네이트 합성
Figure 112020073639790-pct00057
에틸 4,6-디클로로니코티네이트(10 g, 45.45 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(7.7 g, 50 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.51 g, 2.27 mmol), 트리페닐포스핀(1.19 g, 4.55mmol) 및 탄산 칼륨(12.54 g, 90.9 mmol)을 아세토니트릴 및 에탄올(300 mL, 2:1) 혼합액에 용해하였다. 보호를 위해 배출된 질소를 충전하여 교체하였다. 반응액을 40℃로 가열한 다음 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한 다음 여과액을 농축하였다. 조생성물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)로 분리하여 에틸 4-클로로-6-비닐콜리네이트(8.64 g, 수율: 90%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 212 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-시클로프로필-6-비닐니코티네이트 합성
Figure 112020073639790-pct00058
에틸 4-클로로-6-비닐니코티네이트(5.0 g, 23.7 mmol), 시클로프필보론산(6.1 g, 71.1 mmol), SPhos-Pd-G2(0.85 g, 1.185 mmol) 및 K3PO4(10 g, 47.4 mmol)을 톨루엔(100 mL)에 용해시키고 보호를 위해 배출된 질소를 충전하여 교체하였다. 반응액을 110℃로 가열한 다음 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 농축하였다. 조생성물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)로 분리하여 에틸 4-시클로프로필-6-비닐콜리네이트(2.5 g, 수율: 48%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 218 [M+H]+.
단계 3: 4-시클로프로필-5-(에톡시카르보닐)피콜린산 합성
Figure 112020073639790-pct00059
에틸 4-시클로프로필-6-비닐니코티네이트(2.5 g, 11.52 mmol)를 아세톤과 물(60 mL/30 mL) 혼합액에 용해시키고, KMnO4(5.46 g, 34.56 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 48시간 교반하고, 반응이 완료되었는지 LCMS로 모니터링하였다. 반응액을 여과하고 여과 케이크를 적절한 양의 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-시클로프로필-5-(에톡시카르보닐)피콜린산(1.86 g, 수율: 69%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 256 [M+H]+.
단계 4: 디에틸 6,6'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (아제인다이일)) 비스 (카르보닐)) 비스 (4-시클로프로필니코티네이트) 합성
Figure 112020073639790-pct00060
4-시클로로필-5-(에톡시카르보닐)피콜린산(1.86 g, 7.91 mmol) 및 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(0.84 g, 3.96 mmol)을 THF(150 mL)에 용해시키고, HATU(4.51 g, 11.87 mmol) 및 DIPEA (1.53 g, 11.87 mmol)을 첨가하고, 혼합액을 순서대로 혼합한 다음 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료되면 샘플에 실리카겔을 직접 혼합하고 혼합액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)로 분리하여 디에틸 6,6'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아제인다이일))비스(카르보닐))비스(4-시클로프로필니코티네이트)(2.1 g, 수율: 75%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 324 [1/2M+H]+; 647 [M+H]+.
단계 5: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (4-시클로프로필-5-(히드록시메틸)피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00061
디에틸 6,6'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아제인다이일))비스(카르보닐))비스(4-시클로프로필니코티네이트)(1.0 g, 1.55 mmol)를 에탄올과 테트라히드로푸란(25 mL/50 mL) 혼합액에 용해시킨 다음 무수 CaCl2 (1.0 g, 9.30 mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 5분 동안 교반한 다음 NaBH4(0.35 g, 9.30 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 상기 용액을 실온에서 4시간 내지 6시간 동안 교반하였다. HOAc을 첨가하여 냉각시키고 반응액을 0.5시간 교반한 다음, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4-시클로프로필-5-(히드록시메틸)피콜린아미드)(1.2 g)를 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 282 [1/2M+H]+; 563 [(M+H]+.
단계 6: N , N' -(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (4-시클로프로필-5-포르밀피콜린아미드) 합성
Figure 112020073639790-pct00062
N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4-시클로프로필-5-(히드록시메틸)피콜린아미드)(1.2g, 1.55 mmol)를 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란에 용해시킨 다음, 데스-마틴 페리오디난 (1.97 g, 4.65 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(100 mL)을 첨가한 다음 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 획득한 조생성물을 여과 및 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 분리하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4-시클로프로필-5-포르밀피콜린아미드)(1.1 g, 2단계 수율: 정량적 수율)를 얻었다. MS m/z (ESI): 280 [1/2M+H]+; 559 [M+H]+.
5. ((2-아미노에틸)이미노)디메틸-λ 6 -술파논 준비
단계 1: 이미노디메틸-λ 6 -술포논 합성
Figure 112020073639790-pct00063
디메틸 술폭시드(1.0 g, 12.8 mmol)를 메탄올(50 mL)에 첨가한 다음, PhI(OAc)2(12.4 g, 38.4 mmol) 및 카르밤산암모늄(4.0 g, 51.2 mmol)을 첨가한다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로메탄/메탄올)로 분리하여 이미노디메틸-λ6-술파논(1.01 g, 수율: 85%)를 얻었다.
단계 2: 2-((디메틸(옥소)-λ 6 -술판일리덴)아미노)아세토니트릴 합성
Figure 112020073639790-pct00064
이미노메틸-λ6-술파논(374 mg, 4.02 mmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 용해시킨 다음, 브로모아세토니트릴(576 mg, 4.82 mmol) 및 NaHCO3(506 mg, 6.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 88℃로 가열한 다음 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면 반응액을 여과하고 여과액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 분리하여 2-((디메틸(옥소)-λ6-술판일리덴)아미노)아세토니트릴(212 mg, 수율: 40%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 133 [M+H]+; 265 [2M+H]+.
단계 3: ((2-아미노에틸)이미노)디메틸-λ 6 -술파논 합성
Figure 112020073639790-pct00065
2-((디메틸(옥소)-λ6-술판일리덴)아미노)아세토니트릴(257 mg, 1.94 mmol)을 메탄올에 섞은 암모니아 2 M 용액(15 mL)에 용해하고, 라니 니켈(20 mg)을 첨가하고, 수소 대기에서 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 여과하고 여과액을 농축하여 ((2-아미노에틸)이미노)디메틸-λ6-술파논(267 mg, 수율: 100%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 137.2 [M+H]+.
6. 1-((2-아미노에틸)이미노)테트라히드로-1 H -1λ 6 -티오펜 1-옥시드 준비
단계 1: 1-이미노테트라히드로-1 H -1λ 6 -티오펜 1-옥시드 합성
Figure 112020073639790-pct00066
테트라히드로티오펜 1-옥시드(500 mg, 4.8 mmol)를 메탄올(20 mL)에 첨가한 다음 PhI(OAc)2(4.64 g, 14.4 mmol) 및 카르밤산암모늄(1.5 g, 19.2 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로메탄/메탄올)로 분리하여 1-이미노테트라히드로-1H-1λ6-티오펜 1-옥시드(385 mg, 수율: 67%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 102.2 [M+H]+.
단계 2: 2-((1-옥시도테트라히드로-1λ 6 -티오펜-1-일리덴)아미노)아세토니트릴 합성
Figure 112020073639790-pct00067
1-이미노테트라히드로-1H-1λ6-티오펜 1-옥시드(385 mg, 3.23 mmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 용해시킨 다음, 브로모아세토니트릴(463 mg, 3.87 mmol) 및 NaHCO3(407 mg, 4.84 mmol)을 첨가하고, 반응액을 88℃로 가열한 다음 16시간 교반한다. 반응이 완료되면 반응액을 여과하고 여과액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 분리하여 2-((1-옥시도테트라히드로-1λ6-티오펜-1-일리덴)아미노)아세토니트릴(281 mg, 수율: 55%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 159 [M+H]+.
단계 3: 1-((2-아미노에틸)이미노)테트라히드로-1 H -1λ 6 -티오펜 1-옥시드 합성
Figure 112020073639790-pct00068
2-((1-옥시도테트라히드로-1λ6-티오펜-1-일리덴)아미노)아세토니트릴(281 mg, 1.78 mmol)을 메탄올에 섞은 암모니아 2 M 용액(15 mL)에 용해한 다음, 라니 니켈(20 mg)을 첨가하고, 수소 대기에서 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 여과하고 여과액을 농축하여 1-((2-아미노에틸)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-티오펜 1-옥시드(248 mg, 수율: 86%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 163.2 [M+H]+.
7. (2-아미노에틸)(이미노)(메틸)- λ 6 -술파논 합성
단계 1: 터트 -부틸 (2-(메틸술피닐)에틸)카르바메이트 합성
Figure 112020073639790-pct00069
테트-부틸 (2-(메틸티오)에틸)카르바메이트(1.0 g, 5.23 mmol)를 메탄올(20 mL)과 물(20 mL) 혼압액에 용해시키고, 얼음물에서 NaIO4 (1.12 g, 5.23 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면 물과 에틸아세테이트를 첨가하고 반응액을 추출하였다. 유기상을 회수하고 물과 포화 염수로 순서대로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 획득한 유기상을 여과 및 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트)로 분리하여 테트-부틸(2-(메틸술피닐)에틸)카르바메이트(1.06 g, 수율: 98%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 208.2 [M+H]+.
단계 2: 터트 -부틸 (2-( S -메틸술폰이미도일)에틸)카르바메이트 합성
Figure 112020073639790-pct00070
테트-부틸 (2-(메틸술피닐)에틸)카르바메이트(1.06 g, 5.11 mmol)를 메탄올(25 mL)에 용해하고 PhI(OAc)2(4.94 g, 15.3 mmol) 및 카르밤산암모늄(1.6 g, 20.45 mmol)을 첨가한 다음, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로메탄/메탄올)로 분리하여 테트-부틸 (2-(S-메틸술폰이미도일)에틸)카르바메이트(827 mg, 수율: 73%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 223.2 [M+H]+.
단계 3: (2-아미노에틸)(이미노)(메틸)- λ 6 -술파논 준비
Figure 112020073639790-pct00071
테트-부틸 (2-(S-메틸술폰이미도일)에틸)카르바메이트(370 mg, 1.66 mmol)를 1,4-디옥산에 섞은 염산 4 M 용액(10 mL)에 용해시키고, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액을 여과하고 여과액을 농축하여 (2-아미노에틸)(이미노)(메틸)-λ6-술파논(325 mg, 수율: 100%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 105.2 [M-NH2]+.
특정 실시예의 준비
실시예 1: N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드)의 준비
Figure 112020073639790-pct00072
N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-포르밀피콜린아미드)(50 mg, 0.104 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해시킨 다음 2-아미노에탄-1-올(64 mg, 1.045 mmol) 및 아세트산(0.5 mL)을 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 교반한 다음 NaBH3CN(66 mg, 1.045 mmol)을 첨가하고, 반응액은 실온에 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액에 역상 컬럼 크로마토그래피에서 분리하여 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드) (7.7 mg, 수율: 13%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 569 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.36 (s, 2H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.26 - 8.03 (m, 4H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.02 (s, 6H).
실시예 2: (2 R ,2' R )-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (아제인다이일)) 비스 (카르보닐)) 비스 (4-메톡시피리딘-6,3-디일)) 비스 (메틸렌)) 비스 (아제인다이일)) 비스 (3-히드록시프로판산)의 준비
Figure 112020073639790-pct00073
디메틸 2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아제인다이일))비스(카르보닐))비스(4-메톡시피리딘-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아제인다이일))(2R,2'R)-비스(3-히드록시프로파노에이트)(54 mg, 0.073 mmol)를 테트라히드로푸란(1.6 mL)과 물(0.4 mL)에 용해시킨 다음 수산화리튬(24 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고 반응액을 실온에서 1시간 교반한다. 반응이 완료되면 반응액을 농축한 다음 1N HCl로 산성화하고 pH 2-3을 얻었다. 상기 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피에서 직접 분리하여 (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아제인다이일))비스(카르보닐))비스(4-메톡시피리딘-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아제인다이일))비스(3-히드록시프로판산)(28.7 mg, 수율: 56%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 717.6 [M+H]+; 359.4 [1/2M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.97 - 3.76 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H).
실시예 1 내지 2의 합성법을 참조하여 실시예 3 내지 141까지의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure 112020073639790-pct00074
Figure 112020073639790-pct00075
Figure 112020073639790-pct00076
Figure 112020073639790-pct00077
Figure 112020073639790-pct00078
Figure 112020073639790-pct00079
Figure 112020073639790-pct00080
Figure 112020073639790-pct00081
Figure 112020073639790-pct00082
Figure 112020073639790-pct00083
Figure 112020073639790-pct00084
Figure 112020073639790-pct00085
Figure 112020073639790-pct00086
Figure 112020073639790-pct00087
Figure 112020073639790-pct00088
Figure 112020073639790-pct00089
Figure 112020073639790-pct00090
Figure 112020073639790-pct00091
Figure 112020073639790-pct00092
상기 실시예에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112020073639790-pct00093
Figure 112020073639790-pct00094
Figure 112020073639790-pct00095
Figure 112020073639790-pct00096
Figure 112020073639790-pct00097
Figure 112020073639790-pct00098
Figure 112020073639790-pct00099
Figure 112020073639790-pct00100
Figure 112020073639790-pct00101
Figure 112020073639790-pct00102
Figure 112020073639790-pct00103
Figure 112020073639790-pct00104
생물학적 시험
A. PD1-PDL1 HTRF 결합 활성화 시험
본 발명에서 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호 작용에 대한 실시예의 화합물 및 양성 화합물의 효과는 Cisbio(#64ICP01PEG 또는 64ICP01PEH)의 PD-1/PD-L1 결합 분석 키트에 의해 결정되었다. 상세한 실험 절차는 다음과 같았다.
1. 사전 희석된 화합물 용액, Tag1-PD-L1 4 μL 및 Tag2-PD1 4 μL를 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였고;
2. 혼합물을 실온에서 15분 동안 배양한 다음 anti-Tag1-Eu3+ 항체 5 μL와 anti-Tag2-XL665 항체 5 μL를 첨가하였으며;
3. 실온에서 2시간 또는 4℃에서 하룻밤 배양한 다음 Perkin Elmer의 Envision에서 플레이트를 판독했으며, 판독값은 665 nm 및 620 nm로 기록되었고 2개 판독값의 비율을 각 웰의 기록으로 간주되었고;
4. 화합물 처리 후 각 웰의 판독값을 DMSO 처리 웰의 판독값과 비교하여 화합물의 억제 비율을 얻었으며; 및
5. 본 발명에서 실시예의 화합물 및 양성 화합물의 IC50 값은 다양한 화합물 농도에서 억제 비율의 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. 특정 실험 결과는 표 1에 명시되었다.
B. Jurkat 리포터 유전자 세포 분석
본 발명에서 세포 표면에 발현된 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 실시예의 화합물 및 양성 화합물의 효과 및 T 세포 기능에 대한 영향력은 Jurkat 리포터 유전자 세포 분석에 의해 결정되었다.
간략하게, NF-κB-luc의 리포터 유전자 플라스미드와 인간 PD-1의 플라스미드는 Jurkat 세포에 형질감염되어 PD-1 및 NF-κB-Luc 리포터 유전자 모두를 안정적으로 발현할 수 있는 안정된 세포주 형질감염을 확립했으며; 세포 표면의 PD-1 발현 수준은 유동 세포분석법으로 확인되었고; 리포터 유전자의 발현은 OKT-3와 Raji 세포가 자극을 준 리포터 유전자의 반응을 통해 확인되었다.
또한, 인간 PD-L1의 플라스미드는 Raji 세포로 형질감염하여 PD-L1을 안정적으로 발현할 수 있는 세포주를 얻었다. 그 다음 Jurkat/NF-κB-luc/PD1 세포와 Raji-PD-L1 세포는 OKT-3에 의해 공생배양되고 자극을 받았다. 이런 과정을 통해 화합물을 첨가했으며, PD-1와 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 화합물의 억제 효과에 의해 향상되는 T 세포 활성화의 신호 경로는 리포터 유전자 반응의 판독값으로 평가하였다. 특정 실험 절차는 다음과 같았다.
1. 화합물 또는 항체 용액 30 μL를 다양한 희석 농도를 가진 백색 96-웰 플레이트(Corning, 3610)의 각 웰에 첨가한 다음, OKT3(Biolegend, 317326) 10 μL를 첨가했으며(OKT3의 최종 농도: 1μg/mL);
2. Raji-PD-L1 세포 현탁액 20 μL를 세포 5 * 104 를 함유한 각 웰에 첨가하고 인큐베이터에서 20분 동안 배양했다;
3. Jurkat/NF-κb-luc/PD-1 세포 현탁액 20 μL를 각 웰당 5 * 104 세포를 함유한 각 웰에 첨가하고, 6시간 후 Bright-glo(Promega, E2620)를 적용하고 Envision에서 플레이트를 판독하고;
4. 화합물로 처리한 각 웰의 판독값을 DMSO로 처리한 각 웰의 판독값과 비교하여 화합물의 활성 비율을 얻었으며; 및
5. 본 발명에서 실시예의 화합물 및 양성 화합물의 EC50 값은 다양한 화합물 농도에서 억제 비율의 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. 특정 실험 결과는 표 1에 명시되었다:
생물학적 시험 결과
실시예 번호 PD1-PDL1 HTRF 결합 활성화 IC50/nM 세포
활성화 EC50/nM		 실시예 번호 PD1-PDL1 HTRF 결합
활성화 IC50/nM		 세포
활성화 EC50/nM
1 0.17 137 72 0.48 1563
2 0.18 109 73 0.29 812
3 0.20 37 74 0.14 303
4 0.064 1336 75 0.36 782
5 0.36 64 76 7.80 3064
6 0.79 658 77 0.41 297
7 0.096 139 78 10.9 2913
8 0.41 186 79 0.65 171
9 3.8 > 10000 80 0.082 3742
10 0.28 50 81 0.43 900
11 0.60 134 82 1.90 566
12 1.9 594 83 1.04 309
13 0.13 109 84 1.36 603
14 227 NT 85 0.45 341
15 0.83 511 86 1.34 406
16 0.14 310 87 1.08 800
17 1.5 > 10000 88 0.41 182
18 0.34 209 89 0.87 427
19 0.15 86 90 0.36 131
20 0.36 4216 91 0.16 39
21 0.66 83 92 0.87 54.7
22 0.28 5170 93 1.49 104
23 0.31 249 94 4.75 566
24 3.20 1047 95 2.02 125
25 0.37 124 96 1.44 87
26 65.3 NT 97 3.38 221
27 0.28 128 98 3.78 241
28 9.55 > 10000 99 1.43 260
29 0.36 1464 100 1.51 121.7
30 1.24 448 101 1.09 267
31 1.0 2083 102 3.61 194
32 0.27 53 103 4.11 206
33 0.65 109 104 1.57 296
34 0.21 111 105 0.27 14.1
35 1.11 257 106 22.5 1263
36 0.74 456 107 15.2 752.9
37 0.040 118 108(TFA 염) 0.84 42.3
38 0.83 6998 109 375 > 10000
39 0.86 225 110(TFA 염) 0.67 51
40 0.29 172 111 79.4 5948
41 0.032 74 112(TFA 염) 1.02 34.6
42 0.28 60 113 6.77 979
43 0.29 11 114(TFA 염) 5.2 89
44 0.24 55 115 > 400 > 10000
45 0.22 41 116 (TFA 염) 0.94 1340
46 0.25 64 117 > 400 > 10000
47 0.27 46 118(TFA 염) 1.17 1042
48 0.31 102 119 > 400 > 10000
49 0.33 104 120(Li 염) 1.43 1761
50 0.33 229 121(TFA 염) 16.6 1341
51 0.22 288 122(TFA 염) 1.14 19
52 0.40 508 123 22.0 2409
53 0.15 52 124(TFA 염) 1.09 14.7
54 0.21 4768 125 > 2000 > 10000
55 0.40 82 126 (TFA 염) 1.11 64
56 0.64 172 127 112.7 > 10000
57 0.36 > 10000 128(TFA 염) 1.32 77.8
58 0.22 625 129 101.5 > 10000
59 0.31 70 130(TFA 염) 0.99 600
60 0.034 580 131 21.8 2579
61 0.18 319 132 0.20 23.1
62 0.25 639 133 11.8 1899
63 0.25 4600 134(TFA 염) 0.82 21.0
64 10.7 1862 136 0.32 27.4
65 0.12 132 137 2.07 108
66 0.64 691 138 5.03 581
67 0.51 349 139 119.7 > 10000
68 0.31 261 140 15.1 2711
69 0.39 105 141 0.75 74
70 0.54 2200 양성
화합물		 2.4 > 10000
71 0.33 756
참고 1, "NT"는 대상이 아직 검출되지 않았다는 의미이다.
2. 양성 화합물은 특허 WO2017106634의 실시예 33 화합물이며 아래와 같은 화학 구조식을 갖는다.
Figure 112020073639790-pct00105
.
특정 실시예의 화합물에 대한 대생물 활성은 본 발명이 제시한 일련의 화합물이 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용에 강력한 억제 효과를 발휘하며, 나아가, 그러한 억제 효과가 세포 레벨에서 T 세포의 활성화를 개선하고 복구시킬 수 있음을 암시한다.
C. 생쥐의 약동학 분석
1. 연구 목적
본 연구의 목적은 본 발명이 제시하는 몇 가지 약동학 행동을 연구하는 것이며 투약 경로는 ICR 생쥐의 경구 투약(PO)이었다.
1). 10 mg/kg: 실시예 1, 3, 5, 8, 46, 104 및 141.
2). 30 mg/kg: 실시예 4, 26 및 64.
2. 시험 체계
2.1 시험 약제
본 시험에 사용된 화합물은 본 발명의 특정 실시예에서 제시된 화합물이다.
2.2 시험 동물
ICR 암컷 생쥐 N = 3 기본 소스: Shanghai Sippr-BK Laboratory Animal Co. Ltd.
2.3 약제 준비 및 투약
화합물의 무게를 재고 0.5% SDS + 0.5% CMCNa 용액에 용해시킨다. 혼합액을 흔든 후 초음파 처리하여 잘 섞어 무색 투명 용액을 만들었다. 용액을 하룻밤 금식한 생쥐 아홉 마리에 경구 투여하였다. 투여 용량은 10 mg/kg(또는 30 mg/kg)이었다.
2.4 샘플 추출
상악하정맥에서 혈액 약 90 μL/시점을 채취했으며 항응고를 위해 헤파린 나트륨을 첨가했다. 얼음 위에 혈액 샘플을 놓고 1시간 이내에 원심분리(원심분리 조건: 8000 r/분, 6분, 2-8 ℃)하여 혈장을 얻었다. 혈액 샘플 채취 시점은 투여 후 0시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간이었다. 샘플을 -20 ℃의 냉장고에 보관했다.
혈장 샘플 40 μL를 내부 표준물질을 함유한 아세토니트릴 160 μL에 첨가하고, 혼합액을 3분 동안 보텍스 처리하고, 5분 동안 11,000 r/분으로 원심분리하였다. 상청액 100 μL을 취하여 물 100 μL을 첨가하고 샘플 5 μL을 취하고 LC/MS/MS로 분석하였다. 실시예 1, 3, 5, 8, 46 및 141에 대해 기본 화합물만을 분석했으며(결과는 표 2 참조); 기본 화합물 및 가능한 에스터 가수분해 산물, 즉 실시예 2, 27, 65 및 105를 실시예 4, 26, 64 및 104에 대해 분석하였다(결과는 표 3 참조).
2.5 시험 결과
생쥐에 경구 투여(PO)한 화합물 10 mg/kg의 PK 결과
화합물 번호 Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUClast (hr * ng/mL) T1/2 (h) MRT (h)
1 * 1 + 2.4 3.3
3 ** 0.5 +++ 12.9 16.7
5 ** 2 1685 8.3 10.2
8 319 2 ++ 3 5.4
46 * 4 ++ 10.7 15.5
141 BQL NA NA NA NA
생쥐에 경구 투여(PO)한 화합물의 PK 결과
화합물 번호 시험
화합물		 Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUClast
(hr * ng/mL)		 T1/2 (h) MRT (h)
4 4 BQL NA NA NA NA
2 6480 0.5 8901 1.6 1.6
26 26 *** 6 +++ 3.6 7
27 BQL NA NA NA NA
64 64 *** 2 +++ 3.7 4.6
65 BQL NA NA NA NA
104* 104 BQL NA NA NA NA
105 1813 0.5 3968 20 17
참고: 실시예 104*의 투여 용량은 10 mpk이다. 표 2 및 표 3:
1. "BQL"은 기기의 검출 한계 이하라는 의미이다. "NA"은 무효하거나 반응이 없다는 의미이다.
2. "+++"은 AUClast (hr * ng/mL) > 2,000을 의미하고; "++"은 500 < AUClast (hr * ng/mL) ≤ 2,000를 의미하고; "+"는 AUClast (hr * ng/mL) ≤ 500를 의미한다.
3. "***"는 Cmax (ng/mL) > 500를 의미하고; "**"는 100 < Cmax (ng/mL) ≤ 500를 의미하며;
"*"는 Cmax (ng/mL) ≤ 100를 의미한다.
실시예 4와 실시예 104는 경구 투여에 의해 생쥐의 신체에 흡수되었으며, 에스터 가수분해에 의해 빠르게 해당하는 산이 되었다(실시예 2 및 실시예 105). 실시예 2와 비교할 때 실시예 105의 체내(in-vivo) 신진대사는 상당히 느려지고, 반감기는 1.6시간에서 20시간까지 길어진다. 메틸 피 페리 딘 -2- 카르 복실 레이트 화합물 (실시예 26과 실시예 64)이 생쥐에 경구 투여되었고, 대부분 신체 내에서 기본 형식으로만 존재했으며, 에스터 가수분해 산물이 검출되지 않았다.
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Claims (22)

  1. 식(III)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112023017778076-pct00111
    ;
    여기에서,
    R6은 메틸이고;
    R5는 수소, 메틸, 시클로프로필, 또는 메톡시이고;
    R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 수소, C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬 C1-4 알킬 및 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 3-8원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 헤테로시클릴 중 헤테로원자는 N, O, S 및/또는 Si로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R1과 R2는 선택적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, =O, -S(O)(=N-R7)R9, -N=S(O)R9R10, -S(O)rR12, -O-R13, -C(O)OR13, -O-C(O)R14, -C(O)NR15R16 및 -N(R15)-C(O)R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
    R7은 수소이고;
    R9와 R10은 각각 독립적으로 C1-4 알킬이거나, 또는 R9와 R10은 이에 직접 연결된 황 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, 여기에서 각각의 R13은 선택적으로 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
    각각의 R14는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
    각각의 R15와 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    각각의 r은 0, 1 또는 2이고;
    달리 정의하지 않는 한, 상기 언급된 치환기 중 "헤테로시클릴"의 헤테로원자는 1-2개의 질소, 산소 또는 황이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식(III)의 화합물은 식(Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 또는 (Ⅳd)으로 표시되는 구조를 구비하고,
    Figure 112023017778076-pct00113
    ;
    상기 식들에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식(III)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화합물 중에서 선택되는 식(III)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112023017778076-pct00114

    Figure 112023017778076-pct00115
    Figure 112023017778076-pct00116

    Figure 112023017778076-pct00117

    Figure 112023017778076-pct00118
    Figure 112023017778076-pct00119
    Figure 112023017778076-pct00120

    Figure 112023017778076-pct00121

    Figure 112023017778076-pct00122
    Figure 112023017778076-pct00123

    Figure 112023017778076-pct00124

    Figure 112023017778076-pct00125

    Figure 112023017778076-pct00126
    Figure 112023017778076-pct00127

    Figure 112023017778076-pct00128

    Figure 112023017778076-pct00129

    Figure 112023017778076-pct00130

    Figure 112023017778076-pct00131
    Figure 112023017778076-pct00132

    Figure 112023017778076-pct00133

    Figure 112023017778076-pct00134

    Figure 112023017778076-pct00135

    Figure 112023017778076-pct00136
    Figure 112023017778076-pct00137
    .
  4. 제1항의 식(III)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 준비하는 방법으로서,
    Figure 112023017778076-pct00140

    의 단계를 포함하고,
    R1, R2, R5 및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항의 식(III)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약용 가능한 담체를 포함하는, 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)/프로그램된 세포 사멸 단백질-리간드 1(PD-L1) 신호 경로 매개 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 신호 경로 매개 질환은 암 또는 종양, 면역 관련 질환 및 이상, 전염 질환, 감염 질환 또는 대사 질환인 약물 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 감염 질환은 박테리아 감염 질환, 바이러스 감염 질환 또는 곰팡이 감염 질환인 약물 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 암 또는 종양은 림프종, 육종, 흑색종, 교아종, 윤활막종, 수막종, 담관 종양, 흉선 종양, 신경종, 정상피종, 신장모세포종, 다형선종, 간세포 유두종, 세뇨관 선종, 낭선종, 유두종, 샘종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종, 섬유종, 중추신경계종양, 척추종양, 뇌간교종, 뇌하수체샘종, 다발성 골수종, 난소종양, 골수형상이상증후군 또는 중피종, 전립선암, 재발성 전립선암 또는 기존 약물에 내성을 보인 전립선암, 갑상선암, 부갑상선암, 항문암, 고환암, 요도암, 음경암, 방광암, 요관암, 자궁암, 난소암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 부신암, 메르켈세포암, 배아암종, 만성 또는 급성 백혈병, 기관지암, 식도암, 비인두암, 간세포암종, 신세포암, 소세포폐암, 기저세포암, 폐암, 유방암, 선암, 유두상암, 낭샘암종, 편평상피 비소세포폐암, 비편평상피 비소세포폐암, 직장암, 대장암, 결장암, 위암, 췌장암, 머리 및 목 편평 세포 암종, 위장관암, 골암, 피부암, 소장암, 내분비암, 신장 골반암, 유표피암, 복부벽암, 신세포암, 이행세포암종 또는 융모암종, 및 전이성 암으로부터 선택되고;
    상기 면역 관련 질환 및 이상은 류마티스성관절염, 신부전, 홍반성 낭창, 천식, 건선, 궤양성 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈섬유근육통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기 접촉 성 피부염 및 습혈증, 전신 경화증 및 다발성 경화증으로부터 선택되며;
    상기 전염 질환 또는 감염 질환은 패혈증, 간 감염, HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, 헤르페스 바이러스, 유두종 바이러스 및 인플루엔자로부터 선택되며;
    상기 대사 질환은 당뇨병, 당뇨병성 케토산증, 고혈당 고삼투압성 증후군, 저혈당증, 통풍, 영양실조, 비타민 A 결핍, 괴혈병, 비타민 D 결핍 및 골다공증으로부터 선택되는 약물 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 림프종은 림프구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, T 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포중심 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 또는 원발 종격동 거대 B 세포 림프종으로부터 선택되는 약물 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 육종은 카포시육종, 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 평활근육종, 횡문근육종, 연조직육종, 혈관육종 또는 림프관육종으로부터 선택되는 약물 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 만성 또는 급성 백혈병은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 과립구 백혈병 및 만성 림프모구 백혈병으로부터 선택되는 약물 조성물.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018005374A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
WO2019023575A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Chemocentryx, Inc. IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
JP7387616B2 (ja) 2018-02-22 2023-11-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１アンタゴニストとしてのインダン－アミン
WO2019192506A1 (en) * 2018-04-03 2019-10-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
MA55974A (fr) 2019-05-15 2022-03-23 Chemocentryx Inc Composés triaryles pour le traitement de maladies pd-l1
EP3986392A4 (en) 2019-06-20 2023-07-12 ChemoCentryx, Inc. COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
US20220380342A1 (en) * 2019-07-18 2022-12-01 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Biphenyl derivatives for blocking pd-1/pd-l1 interaction, preparation method therefor and use thereof
CN114585359A (zh) 2019-10-16 2022-06-03 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯酰胺
EP4045037A4 (en) 2019-10-16 2023-11-15 ChemoCentryx, Inc. HETEROARYL-BIPHENYLAMINES FOR THE TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
WO2021147940A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 上海华汇拓医药科技有限公司 一种pd-1/pd-l1抑制剂及其制备方法和用途
CN113248492B (zh) * 2020-02-10 2022-11-08 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途
CN113493469A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 成都倍特药业股份有限公司 可作为免疫调节剂的化合物、其制备方法和应用
CN114075123B (zh) * 2020-08-11 2023-06-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
EP4159720A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-05 Recepton Spolka z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Nonsymmetric substituted 1,1'-biphenyl derivatives and uses thereof
TW202340165A (zh) * 2022-03-07 2023-10-16 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種全對稱聯苯基衍生物及其製備方法和應用
CN117343006A (zh) * 2023-10-08 2024-01-05 河南科技大学 一种arb-272572的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119224A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201601225RA (en) 2013-09-04 2016-03-30 Bristol Myers Squibb Co Compounds useful as immunomodulators
LT3472167T (lt) * 2016-06-20 2022-11-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai kaip imunomoduliatoriai
AU2017294231B2 (en) * 2016-07-05 2021-09-09 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EP3493804A1 (en) * 2016-08-03 2019-06-12 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
WO2019192506A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119224A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers

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