CN105492452A - 有机金属2-氰基-2-氨基苯甲酸基丙基衍生物及其作为抗蠕虫药的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由通式(1)表征的化合物及其在治疗蠕虫感染的方法中的用途，其中，X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中-Fl为-C(＝O)-、-C(＝S)-，l为0或1，-Kp为Cp-烷基，p为0、1、2、3或4，-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中R1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2 2、-C(＝O)SR2、-C(＝S)OR2、-C(NH)NR2 2、CN4H2、-NR2 2、-C(＝O)R2、-C(＝S)R2、-OR2、-SR2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，每个R2独立于任何其他R2，为氢或C1-C4烷基，并且其中OM为独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机金属2-氰基-2-氨基苯甲基丙基衍生物及其作为抗蠕虫药的用途。
背景技术
因生产力低下、增长率有限以及死亡，在世界各地，寄生物给农业造成了重大的经济损失。据估计，每年寄生物对畜牧业造成的经济损失大约为数百亿美元。生产力的下降不仅影响畜牧业，而且显著地影响全球食品生产。此外，尽管在过去几十年有发现和销售的抗蠕虫药物，但寄生虫的问题仍继续存在，并且对大多数类型的抗蠕虫药的抗多药性普遍存在。开发新型的抗蠕虫药(anthelmintics)是主要优先考虑的事。针对牲畜的寄生物开发的任何抗蠕虫药也可以应用于人和其它动物(包括宠物，如狗、猫和马科动物)的寄生物。地球上六分之一的人口受到至少一种寄生蠕虫的慢性影响，并且社会经济负担(DALYs中)大于癌症和糖尿病的社会经济负担。某些蠕虫，如埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)、泰国肝吸虫(Opisthorchisviverrini)和华支睾吸虫(Clonorchissinensis)，在人类中诱发恶性肿瘤。
最近，在商业上已经开发出了一类新的合成抗蠕虫药，称为氨基乙腈衍生物(ADD，参见WO2005/044784A1)，商品名为用于治疗受感染的绵羊。
莫奈太尔(Monepantel)(ADD1566)
虽然已经提出了AAD与特定的乙酰胆碱受体(nAChR)亚单位的相互作用，但是AAD的确切的作用方式尚不知道。该目标仅存在于线虫动物中，而不存在于哺乳动物中，使得其与开发新类型的抗蠕虫药物有关。很重要的是，最近，使用新型体外筛选方法(L.Rufener，R.Baur，R.Kaminsky，P.Maeser和E.Sigel，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，2010，78，895-902)确定了对莫奈太尔具有降低的敏感性的捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)的突变体，表明在牲畜的胃肠道线虫中会出现抗性。这种观察结果已经受到市场上当前所有抗蠕虫药的注意。鉴于上述参考的现有技术状态，本发明的目的在于提供控制人类和牲畜的寄生物的新的化合物。
这个目的通过独立权利要求的主题实现。
发明内容
根据本发明的第一方面，本文提供的是由通式(1)表征的有机金属化合物，
其中，X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中
-Fl为-C(＝O)-、-C(＝S)-，l为0或1，
-Kp为Cp-烷基，p为0、1、2、3或4，
-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中
R1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且，
每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2 2、-C(＝O)SR2、-C(＝S)OR2、-C(NH)NR2 2、CN4H2、-NR2 2、-C(＝O)R2、-C(＝S)R2、-OR2、-SR2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，每个R2独立于任何其他R2，为氢或C1-C4烷基，并且其中
OM为选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物。
术语“被取代的”是指向母体化合物加入取代基团。
“取代基团”可以是受到保护的或者未受到保护的，并且可以添加到母体化合物上的一个可用位点或多个可用位点。取代基团还可以进一步地被其它取代基团取代，并且可以直接或者通过连接基团(如烷基或烃基)连接到母体化合物上。本文中可使用的(amenable)“取代基团”，包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、烷基、链烯基、炔基、酰基(-C(O)Ra)、羰基(-C(O)ORa)、脂肪族基团、脂环族基团、烷氧基、被取代的氧基(-ORa)、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基(-N(Rb)(Rc))、亚氨基(＝NRb)、酰胺基(-C(O)N(Rb)(Rc)或-N(Rb)C(O)Ra)、肼衍生物(-C(NH)NRaRb)、四唑(CN4H2)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、氰氧基(-OCN)、异氰酸基(-NCO)、氰硫基(-SCN)、异氰硫基(-NCS)；脲基(-OC(O)N(Rb)(Rc)或-N(Rb)C(O)ORa)、硫醇基(-SRb)、亚磺酰基(-S(O)Rb)、磺酰基(-S(O)2Rb)、胺磺酰基(sulfonamidyl)(-S(O)2N(Rb)(Rc)或-N(Rb)S(O)2Rb)，以及含氟的化合物-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。其中，每个Ra、Rb和Rc均独立地为H，或者另一种取代基团，该取代基团的优选列表包括但不限于H、烷基、链烯基、炔基、脂肪族的(aliphatic)、烷氧基、酰基、芳基、杂芳基、脂环族的(alicyclic)、杂环的和杂芳基烷基。
本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链的烃部分，包含多达10个，尤其是多达4个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、正己基、辛基、癸基等。烷基基团通常包括1至约10个碳原子((C1-C10烷基)，特别是具有1至约4个碳原子(C1-C4烷基)。术语“环烷基”是指互相连接形成环结构的烷基基团。本文中使用的烷基或环烷基基团可以任选地包括另外的取代基团。
本文使用的术语“链烯基”是指直链或支链的烃链部分，包含多达10个碳原子，并且具有至少一个碳-碳双键。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、二烯(例如1,3-丁二烯)等。链烯基基团通常包括2至约10个碳原子，更通常地包括1至约4个碳原子。本文使用的链烯基可以任选地包括另外的取代基团。
本文使用的术语“炔基”是指直链或支链的烃部分，包含多达10个碳原子，并且具有至少一个碳-碳三键。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。炔基基团通常包括2至约10个碳原子，更通常地包括2至约4个碳原子。本文使用的炔基基团可以任选地包括另外的取代基团。
本文使用的术语“烷氧基”是指氧-烷基部分，其中氧原子用于将烷氧基基团连接到母体分子上。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。术语“环烷氧基”是指互相连接形成环结构的烷氧基。本文使用的烷氧基或环烷氧基基团可以任选地包括另外的取代基团。
本文使用的术语“芳基”是指形成环结构的碳原子之间具有交替的双键和单键的烃(在下文中，“芳香烃”)。术语“杂芳基”是指至少一个碳原子被氧、氮或硫原子取代的芳基化合物。芳香烃可以是中性的或者带电的。芳基或杂芳基基团的实例有苯、吡啶、吡咯或者环戊-1,3-二烯阴离子。本文使用的芳基或杂芳基基团可以任选地包括另外的取代基团。
本文使用的术语“有机金属化合物”是指包含金属，特别是过渡金属(选自元素周期表中的第3族至第12族金属的金属)，以及金属-碳键的化合物。
本文使用的术语“金属夹心化合物”是指包含通过触感共价键(hapticcovalentbound)结合至2个芳基或杂芳基配体(在下文中，“夹心配体”)的金属，特别是过渡金属的化合物。芳基或杂芳基配体可以是未被取代的或被取代的。
本文使用的术语“半金属夹心化合物”是指包含仅结合至1个芳基或杂芳基配体(夹心配体)的金属，特别是过渡金属的化合物。另一个配体可以包括但不限于烷基、烯丙基、CN或CO，特别是CO。
本文使用的术语“金属羰基化合物”是指至少一个过渡金属与一氧化碳(CO)配体的配位化合物。它可以包括中性、阴离子或阳离子配合物。一氧化碳配体可以在末端键合到单个金属原子，或者可以桥接2个或多个金属原子。该配合物可以是均配型(homoeleptic)(仅含有一氧化碳配体)或杂配型(heteroeleptic)。
本文使用的术语“金属茂”是指包括芳基或杂芳基五环配体(在下文中，“cp-配体”或“杂cp-配体”)的金属夹心化合物。
在某些实施方式中，所述有机金属化合物可以直接连接至母体化合物的-O-C-部分(其中，l、q和p均为0)。在某些实施方式中，所述有机金属化合物可以通过C1-C4-烷基连接至母体化合物的-O-C-部分(其中，l和q为0，且p为1～4的整数，特别是p为1)。在某些实施方式中，所述有机金属化合可以通过-C(＝O)-或-C(＝S)-基团，特别是通过-C(＝O)-基团连接至母体化合物的-O-C-部分(其中，l为1，q和p均为0)。在某些是实施方式中，所述有机金属化合物可以通过-C(＝O)-或-C(＝S)-基团，特别是通过-C(＝O)-基团连接至母体化合物的-O-C-部分(其中，l为1，q为0，且p为1～4的整数，特别是p为1)。在某些实施方式中，所述有机金属化合物可以通过-C(＝O)-或-C(＝S)-基团，特别是通过-C(＝O)-基团连接至母体化合物的-O-C-部分(其中，l为1，p为0，且q为1～4的整数，特别是q为1)。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2 2、-C(＝O)SR2、-C(＝S)OR2、-C(NH)NR2 2、CN4H2、-NR2 2、-C(＝O)R2、-C(＝S)R2、-OR2、-SR2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，每个R2独立于任何其他R2，为氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9，特别地每个R2为氢。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3。在某些实施方式中，R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN或-CF3。
在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，R1 n中的n为2，每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别地每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl或-Br，并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位。
在某些实施方式中，R1 n中的n为2，每个R1独立于任何其他R1，为-CN或-CF3，并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别地R1为-SCF3。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别地R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl或-Br，并且R1位于苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3且R1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，R1 n中的n为1，R1为-SCF3且R1位于苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，Fl中的l为0，其中Kq中的q与Kp中的p均为0。
在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)，l为1，其中Kq中的q与Kp中的p均为0。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，其中Kq中的q与Kp中的p均为0。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0且Kp为C1-烷基。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0且Kp为C2-烷基。
在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，并且Kp为C1-烷基。
在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，并且Kp为C2-烷基。
在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为0，并且Kq为C1-烷基。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为0，并且Kq为C2-烷基。
在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp为C1-烷基，并且Kq为C1-烷基或C2-烷基。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp为C2-烷基，并且Kq为C1-烷基或C2-烷基.
在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，并且R1 n中的n为2。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。
在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，并且R1 n中的n为1。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1并且R1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1并且R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1并且R1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1并且R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，并且R1 n中的n为2。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，并且R1 n中的n为2。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。
在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，并且R1 n中的n为1。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，并且R1 n中的n为1。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，并且R1 n中的n为2。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，并且两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。
在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，并且R1 n中的n为1。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位。在某些实施方式中，Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位。
在某些实施方式中，OM为金属夹心配合物，其中两个夹心配体中的每个都独立地选自五元-或六元芳基基团，或五元-或六元杂芳基基团。在某些实施方式中，OM为金属夹心配合物，其中两个夹心配体相同，并且选自五元-或六元芳基基团，或五元-或六元杂芳基基团。在某些实施方式中，OM为金属夹心配合物，其中两个夹心配体中的至少一个选自五元-或六元芳基基团，其中另一个选自五元-或六元杂芳基基团。在某些实施方式中，OM为被取代的或未被取代的金属茂，其中两个配体中的每个都独立地选自五元芳基基团(cp-配体)或五元杂芳基基团(杂cp-配体)。金属夹心配合物可以通过两个夹心配体中的一个夹心配体的任何原子连接至母体分子。
在某些实施方式中，OM为通式(2a)的金属夹心配合物，
其中，M为选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组的金属，并且
Y为C或N，并且
Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地选自氮、氧或硫，
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe、Ru或Co。
在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe。
在某些实施方式中，Y为C。
在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe，Y为C。
在某些实施方式中，Y为C，Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2a中的M为选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组的金属，特别地M为Fe，Y为C或N，Rz U中的z为1，Ry L中的y为1，并且其中RU和RL独立于任何其它RU和RL，选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2a中的M为选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组的金属，特别地M为Fe，Y为C或N，Rz U中的z为0，Ry L中的y为1，并且其中RL选自-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，Y为N，Rz U中的z为0，Ry L中的y为0。在某些实施方式中，Y为N，Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，并且通式2a中的M选自Fe、Ru或Co的组。
在某些实施方式中，Y为C，Rz U中的z为0，Ry L中的y为0。在某些实施方式中，Y为C，Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，并且通式2a中的M选自Fe、Ru或Co的组。
在某些实施方式中，Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，Y为C，Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，并且通式2a中的M选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组。
在某些实施方式中，通式2a中的M选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的组，特别地M选自Fe、Ru或Co，Y为C，Rz U中的z为0，Ry L中的y为0，并且
-Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为C1-或C2-烷基，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl中的l为0，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl中的l为0，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1或2；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的R1 n中的每个都独立于任何可能的其他R1 n，选自下列组：-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2 2、-C(＝O)SR2、-C(＝S)OR2、-C(NH)NR2 2、CN4H2、-NR2 2、-C(＝O)R2、-C(＝S)R2、-OR2、-SR2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，通式2a中的M为Fe，Y为C，Rz U中的Z为0，Ry L中的y为0，并且
-Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为C1-或C2-烷基，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl中的l为0，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl中的l为0，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1或2；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的R1 n中的每个都独立于任何可能的其他R1 n，选自下列组：-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2 2、-C(＝O)SR2、-C(＝S)OR2、-C(NH)NR2 2、CN4H2、-NR2 2、-C(＝O)R2、-C(＝S)R2、-OR2、-SR2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，OM为通式(2b)的半金属夹心配合物，
其中，M为选自Mn、Re和Tc的组的金属，并且
Rz U中的z为0、1、2、3或4，并且
每个RU独立于任何其它RU，选自：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2b中的Rz U中的z为0、1、2、3或4，每个RU独立于任何其它RU，选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2b中的Rz U中的z为1，RU选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2b中的Rz U中的z为0。
在某些实施方式中，通式2b中的M为Mn、Re或Tc，Rz U中的z为0，并且
-Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为C1-或C2-烷基，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl中的l为0，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl中的l为0，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1或2；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的R1 n中的每个都独立于任何可能的其他R1 n，选自下列组：-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2 2、-C(＝O)SR2、-C(＝S)OR2、-C(NH)NR2 2、CN4H2、-NR2 2、-C(＝O)R2、-C(＝S)R2、-OR2、-SR2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方式中，OM为通式(2c)的金属夹心配合物，
其中Rc选自：
-氢，
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc选自：-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc为氢。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc为未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基。
在某些实施方式中，通式2c中的Rc为如上定义的基团，并且
-Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl为-C(＝O)-或-C(＝S)，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kp中的p为C1-或C2-烷基，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，Kp为C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp中的p为0，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基；
-Fl中的l为0，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基；
-Fl中的l为0，Kp中的p为0，Kq为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1或2；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为2，两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位；
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-或C2-烷基，R1 n中的n为1，并且R1为-SCF3，位于苯部分的连接位置的对位；
其中，如果没有另外说明，上面提到的R1 n中的每个都独立于任何可能的其他R1 n，选自下列组：-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2 2、-C(＝O)SR2、-C(＝S)OR2、-C(NH)NR2 2、CN4H2、-NR2 2、-C(＝O)R2、-C(＝S)R2、-OR2、-SR2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I。
本发明的这个方面的具体的实施方式为：
a.N-(1-(二茂铁基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺
(化合物6a)；
b.二茂铁甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物8a)；
c.二茂铁甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物8b)；
d.二茂铁甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物8c)；
e.二茂铁甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲氧基)苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物8d)；
f.二茂铁甲酸[2-氰基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物8e)；
g.二茂铁甲酸[2-氰基-2-2(4-(甲硫基)苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物8f)；
h.二茂铁甲酸[2-氰基-2-(4-氟苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物8g)；
i.二茂铁甲酸[2-(4-氯苯甲酰胺基)-2-氰基]丙酯
(化合物8h)；
j.二茂铁甲酸[2-(4-溴苯甲酰胺基)-2-氰基]丙酯
(化合物8i)；
k.二茂铁甲酸[2-氰基-2-(4-碘苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物8j)；
l.二茂钌甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物8k)；
m.丙炔酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯的Co2(CO)6配合物
(化合物10a)
n.环戊二烯基三羰基锰甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯
(化合物11a)
通式(1)的化合物也可以以其水合物的形式得到和/或也可以包括其他溶剂，例如用于固体形式存在的化合物的结晶。根据方法和/或反应条件，可以以游离形式或盐形式得到通式(1)的化学物。
通式(1)的化合物可以作为光学异构体或其混合物存在。式中，立构中心用星号标记，并且位于乙基部分的C1碳原子上。本发明涉及纯的异构体，外消旋混合物和所有可能的异构体混合物，在下文中，即使在每种情况下没有具体提到立体化学的细节也这样理解。通过该方法或任何其他方式可得到的通式(1)的化合物的非对映异构体混合物可以以已知的方式-基于它们的组分的物理-化学差异-分离为纯的非对映异构体，例如通过分级结晶、蒸馏和/或色谱法，特别地通过采用手性HPLC柱的制备型HPLC。
如果没有另外说明，使用外消旋混合物。
根据本发明，除了分离相应的异构体混合物之外，也可以利用公知的非对映选择性或对映选择性合成方法得到纯的非对映异构体或对映异构体，例如通过实施下文中描述的方法和使用具有相应的合适立体化学的离析物。
分离或合成生物学上更具活性的异构体是有利的，条件是单个化合物具有不同的生物活性。
本发明另外的目的为用于制备由通式(1)描述的化合物的方法。
所述制备包括由通式(4)描述的化合物
该化合物根据Gauvry等(WO2005/044784A1)通过改编的合成法合成。反应途径描绘在方案1中。
方案1：根据Gauvry等(WO2005/044784A1)生产2-氨基-2-羟甲基丙腈3a。化合物3b中的Rn 1具有如上定义的含义，化合物3b中的Q是离去基团，例如WO2005/044784A1中描述的离去基团。化合物3a和3b是已知化合物，可商购，或者可以类似于已知的化合物来生产。根据Gauvry等(WO2005/044784A1)的改编过程，使化合物3a与1当量的3b反应，得到化合物4。
在一种实施方式中，根据Gasser等(G.Gasser，A.J.Fischmann，C.M.Forsyth和L.Spiccia，有机金属化学杂志，2007，692，3835-3840)的改编过程，化合物4用化合物5处理，得到化合物6。反应途径描绘在方案2中。
方案2：根据Gasser等(有机金属化学杂志(J.Organomet.Chem.)，2007，692，3835-3840)和Gasser等(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2012，55，8790-8798)的改编过程，使化合物4与化合物5反应。Rn 1、Ry L、Rz U、Y和Kp中的p的含义与如上定义的含义相同。根据与Gasser等(有机金属化学杂志(J.Organomet.Chem.)，2007，692，3835-3840)使用的方法类似的合成方法，通过式2a的有机金属部分OM的反应形成化合物5(参见方案3)。
方案3：根据与Gasser等(有机金属化学杂志(J.Organomet.Chem.)，2007，692，3835-3840)使用的方法类似的合成方法，由化合物5’形成化合物5。包含如上定义的取代基Ry L、Rz U、Y的化合物5’是已知化合物，其能够购买到或可以通过已知的方法(procedure)合成得到或可以类似于已知的化合物制备得到。这样的方法由但不限于Patra等(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2012，55，8790-8798)、Apreutesei等(应用有机金属化学(Appl.Organomet.Chem.)，2005，19，1022-1037)、Bonini等(欧洲有机化学杂志(Eur.J.Org.Chem.)，2002，543-550)、Routaboul(有机金属化学杂志(J.Organomet.Chem.)，2001，637，364-371)记载。
在一种实施方式中，根据Gasser等(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2012，55，8790-8798)的改编程序，使化合物4与化合物7反应，得到化合物8。反应途径描绘在方案4中。
方案4：根据Gasser等(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2012，2012，55，8790-8798)的改编程序，使化合物4与化合物7反应。Rn 1、Ry L、Rz U、Y和Kp中的p具有如上定义的含义。W为O或S，Q为离去基团。在某些实施方式中，W为O，Q为Cl，反应在NEt3的存在下发生。在某些实施方式中，W为O，Q为OH，反应在HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)的N,N-二甲基酰胺溶液的存在下发生(与Patra等(有机金属(Organometallics)，2010，29，4312-4319)的方法相差不大)。任选地，然后可以在-C＝W部分(W为O或S)和离去基团Q之间引入烷基基团Kq(具有如上定义的含义)。化合物7的有机金属部分OM(与通式2a相差不大)与如上所述的化合物5和5’的有机金属部分相同。参照上述引用的条件、参考文献和反应途径。包含如上定义的取代基Ry L、Rz U、Y的化合物7为已知化合物，其能够购买到或可以通过已知的方法合成得到或可以从如上定义的化合物7的有机金属部分OM开始，以类似于已知的化合物制备得到(参见例如Patra，M.；Ingram，K.；Pierroz，V.；Ferrari，S.；Spingler，B.；Keiser，J.；Gasser，G.，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2012，55，8790-8798及其中的参考文献)。
包含通式2b的半金属夹心配合物OM的化合物的反应途径遵循类似于上面提到的反应的途径，特别地类似于在方案2和方案4中描绘的途径，这些途径对于本领域技术人员是容易改编的。参照上述引用的条件、参考文献和反应途径。
包含通式2c的羰基配合物OM的化合物的反应途径描绘在方案5中。
方案5：使化合物4与化合物9在NaH的THF溶液的存在下反应，得到化合物10。X是由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团。此外，Rn 1、Ry L、Rz U、Y、p、Kp、l、Fl、q、Kq的含义与如上定义的含义相同。化合物9为已知化合物，其能够购买到或可以通过已知的方法(procedure)合成得到或可以类似于已知的化合物制备得到。然后根据Gasser等(无机化学(Inorg.Chem.)，2009，48，3157-3166)使用的合成方法，使化合物10与Co2(CO)8反应，得到化合物11。
本发明的另一个目的为由通式(4)或(10)描述的化合物，
其中，X、Rn 1和Rc的含义与在本发明的第一方面定义的含义相同。
根据本发明的第三方面，提供如本发明的第一方面定义的化合物，用于治疗疾病的方法。
本发明的另一个方面涉及由通式(4)或(10)描述的化合物，用于治疗疾病的方法，特别地用于治疗蠕虫感染的方法，或描绘抑制植物蠕虫的方法。
将本文提供的化合物的药学上可接受的盐视为包括在本发明的范围内。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗蠕虫感染，特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes)，特别地，血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichstrongylus)、背带线虫属(Teladorsagia)、古柏线虫属(Cooperia)、结节线虫属(Oesophagostomum)和/或夏氏线虫属(Chabertia)的物种的感染，绦虫感染、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染、盘尾丝虫病、旋毛虫病和/或鞭虫病的药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的上述方面或实施方式的化合物。
可以使用肠内给药(例如经鼻、经颊、直肠给药，或者特别是口服给药)以及非胃肠给药(例如真皮(准确地)、真皮内、皮下、静脉内、肝内或肌肉内给药)的药物组合物。该药物组合物包含约1％至约95％的活性成分，优选包含约20％至约90％的活性成分。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗蠕虫感染，特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes)感染、绦虫感染、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染、盘尾丝虫病、旋毛虫病和/或鞭虫病的剂型，该剂型包含根据本发明的上述方面或实施方式的化合物。剂型可以通过各种途径给药，包括经鼻、经颊、直肠，透皮或口服给药，或者作为吸入制剂或栓剂给药。或者，剂型可以用于非胃肠给药，例如静脉内、肝内或特别是皮下给药，或者是肌肉内注射形式。任选地，可以存在药学上可接受的载体和/或赋形剂。
根据本发明的一个方面，提供了用于制备用于预防或治疗蠕虫感染，特别是绦虫类(tapeworms/cestodes)、吸虫类(flukes/trematodes)和线虫类(roundworms/nematodes))感染、绦虫感染、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病、象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染、盘尾丝虫病、旋毛虫病和/或鞭虫病的药物的方法，该方法包括使用根据本发明的上述方面或实施方式的化合物。根据本发明的药物通过本领域中已知的方法制备，特别是通过传统的混合、包衣、粒化、溶解或冻干来制备。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗蠕虫感染，特别是前面提到的适应症的方法，该方法包括将根据本发明的上述方面或实施方式的化合物给药于有需要的患者。
该治疗可以是出于预防目的或治疗目的。对于给药，根据本发明的上述方面的化合物优选地以包含化学纯形式的化合物以及任选地药学上可接受的载体和任选地佐剂的药物制剂的形式提供。使用对蠕虫感染有效量的该化合物。该化合物的剂量取决于物种、患者的年龄、体重和个体状况、个体的药代动力学数据、给药方式以及给药的目的是预防还是治疗。给予的每日剂量的范围为约1μg/kg～约1000mg/kg，优选为约1μg～约100μg的根据本发明的活性剂。
无论本文在何处提到本发明的实施方式，以及这样的实施方式仅提到本发明的一个特征，意图这样的实施方式可以与提到不同特征的任何其他实施方式相结合。例如，定义OM的每个实施方式可以与定义R1、Fl或Kp的每个实施方式相结合，以表征本发明的一组化合物或本发明的具有不同性质的单个化合物。
不加限制，进一步通过下面的实施例和附图来表征本发明，从这些实施例和附图可以得出另外的特征、优点或实施方式。这些实施例和附图并不限制本发明，而是举例说明本发明。
附图说明
图1示出了化合物8a对秀丽隐杆线虫(C.elegans)的虫悬液的作用。显示了经过24小时孵育后死亡或不动的虫的数量。
图2示出了化合物8a在生理条件下起作用的方式，由此评价了在绵羊血浆中的稳定性。在37℃下将化合物8a和***(内标)孵育不同的时间间隔，使用LC-MS技术检查它们的稳定性。在13.41分钟处的峰值对应于8a，在24小时内逐渐降低，而新的峰值出现在5.64分钟处，对应于8a的水解产物。
图3示出了保留时间为17.4分钟的化合物6a的积分峰值的同位素分布图案(a)和化合物6a的模拟同位素分布图案(b)。
具体实施方式
通用方法
材料：所有化学品都是试剂级质量或更好，从商业供应商获得，并且使用前没有进一步纯化。使用的溶剂是接收到的溶剂或是经和分子筛干燥的溶剂。THF和Et2O通过使用标准方法在氮气下新鲜蒸馏57。所有合成都采用标准的Schlenk技术进行。
仪器和方法：在30℃下，在BrukerDRX400或AV2500上在氘代溶剂中记录1H-和13C-NMR谱。用ppm记录化学位移δ。残留溶剂峰已被用作内部参照。峰多重性的缩写如下：s(单峰)、d(双重峰)、dd(双重双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。在PerkinElmer光谱BXTF-IR光谱仪上记录红外光谱，对于固体，用KBr压片(presslings)。信号强度缩写为w(弱)、m(中等)、s(强)和br(宽)。在BrukerEsquire6000或BrukermaxisQTOF-MS仪(布鲁克道尔顿GmbH(BrukerDaltonicsGmbH)，不来梅，德国)上记录ESI质谱。使用AgilentZorbax300SB-C18分析柱(粒径为5.0μm，孔径为150×3.0mm)或Macherey-Nagel100-5C18分析柱(粒径为3.5μm，孔径为150×3.0mm)，在来自配备有PDA检测器和自动取样器的Waters***的AcquityTM上测量LC-MS谱。该LC连接至来自Bruker(不来梅，德国)的EsquireHCT，用于MS测量。用线性梯度的A(含有0.1％(体积/体积)甲酸的蒸馏水)和B(乙腈(Sigma-AldrichHPLC级))进行LC运行(流速：0.3mL·min-1)，t＝0分钟，5％B；t＝3分钟，5％B；t＝17分钟，100％B；t＝20分钟，100％B；t＝25分钟，5％B。在BrukermaxisQTOF-MS仪(布鲁克道尔顿GmbH(BrukerDaltonicsGmbH)，不来梅，德国)上记录高分辨率ESI质谱。将样品(0.5mg左右)溶解在0.5mL的MeCN/H2O(1：1)+0.1％的HCOOH中。然后，将该溶液按10：1稀释，并通过3μl·min-1的连续流体注入分析。在180℃、氮气雾化器压力为0.4巴、干燥气体流速为4.0l/min，毛细管电压为4000V、端板补偿(endplateoffset)为-500V的正电喷雾下，以离子化模式(electrosprayionizationmode)操作质谱仪。以20000的分辨率、每秒扫描一次，在质量范围m/z为100～2000中以全扫描方式进行MS采集。质量在m/z为158～1450的质量范围内用2mmol/l的甲酸钠溶液校正，准确度低于2ppm。
细胞培养：在37℃和5％CO2下，在补充有5％胎牛血清(FCS，Gibco)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM(Gibco)中培养人***(Hela)细胞。在37℃和5％CO2下，将正常的人胎儿肺成纤维细胞MRC-5细胞系保持在补充有10％FCS(Gibco)、200mmol/l的L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml的链霉素的F-10培养基(Gibco)中。为了确立化合物的抗癌潜力，采用刃天青(PromocellGmbH)，通过荧光细胞存活力测定用一个细胞系(即HeLa)对这些化合物进行了测试。然后，对正常的MRC-5细胞测试了具有细胞毒性的化合物。在处理的前一天，将细胞一式三份以如下密度平铺在(plated)96-孔板中：对于HeLa，密度为100μl中4×103个细胞/孔；对于MRC-5细胞，密度为7×103个细胞/孔。用浓度增加的化合物处理细胞2天。2天后，去除培养基和药物，添加100ml含有刃天青的新鲜培养基(最终浓度为0.2mg/ml)。在37℃孵育4小时后，在SpectraMaxM5酶标仪中，使用540nm激发波长在590nm发射处对高度红的荧光染料试卤灵(Resorufin)的荧光定量。
秀丽隐杆线虫(C.elegans)运动抑制测定：根据标准方案(秀丽隐杆线虫的保持；Stiernagle，T.，Ed.；WormBook，2006)，将不同期的N2秀丽隐杆线虫(布里斯托尔(Bristol))保持在线虫(nematode)生长培养基(NGM)琼脂中，用OP50大肠杆菌上的菌苔接种作为食物来源。通过用M9缓冲液(42mmol/l的Na2HPO4、22mmol/l的KH2PO4、86mmol/l的NaCl和1mmol/l的MgSO4)清洗从NGM平板收获虫，吸出并收集到10mL管(Falcon)中。通过将4×5μL等分试样转移到载玻片(MenzelGlaser)上计算5μL该悬液中虫的平均数量，并在复式显微镜(奥林巴斯CH30)下枚举虫。为了将悬液调节至每μL含有1只虫，在以600×g对蠕虫进行30秒的离心(pellet)后，要么添加M9缓冲液，要么移除M9缓冲液。
稀释测试化合物、Zolvix(莫奈太尔)和DMSO，用于工作储备液，和用 于液体筛选的96孔板设置：使用多道移液器，向96-孔板的每个孔中添加体积为70μL的M9缓冲液。使用剪去尖端的吸头(trimmedpipettetip)(口径增加以使对虫的损害减至最小)的单道移液器，向每个孔中添加体积为20μL的虫悬液。每加入三个孔后通过轻弹使该虫悬液重新悬浮以保持一致性。将GG化合物储存在4℃下，用二甲基亚砜(DMSO)稀释，以在添加至测定前1个小时达到浓度为100mmol/l。这些储备液进一步用DMSO稀释，以产生一系列的20mmol/l、2mmol/l、0.02mmol/l和0.002mmol/l，随后用M9缓冲液按1：20稀释，产生1mmol/l、0.1mmol/l、1μmol/l和0.1μmol/l(所有都是5％(体积/体积)DMSO)。每个浓度10μL以一式两份加入孔中，以实现100μL(0.5％DMSO)中的最终浓度为100μmol/l、10μmol/l、100nmol/l和10nmol/l。按照相同的稀释方案，同时产生Zolvix(莫奈太尔)稀释系列，用作阳性对照；添加10μL10％的DMSO，以实现1％的DMSO溶媒对照。向阴性对照孔中添加10μLM9(参见图1)。在室温下(22-24℃)孵育平板，在20℃下过夜。
定量的虫运动性评分：使用奥林巴斯SZ30解剖显微镜，将每个孔中的不动虫计数为占总虫的百分比。从总数中减去不动的部分，用余数除以总数得到每个孔中活虫的百分比。将描述统计和推论统计推迟到直到进行进一步的重复实验。
X-射线晶体学：在StoeIPDS衍射仪上，采用石墨单色化MoKα辐射( )，在183(2)K下收集所有化合物的晶体学数据。合适的晶体用油覆盖(InfineumV8512，以前称为ParatoneN)，安装到玻璃纤维或CryoLoopTM(HamptonResearch)的顶部，并立即转移到衍射仪上。在IPDS的情况下，通过程序SELECT选择分布在整个极限球上的8000次反射的最大值，并利用程序CELL将其用于晶胞参数修正(STOE&Cie，GmbH；达姆施塔特，德国，199)。对数据作洛伦兹效应和极化效应以及吸收(数值的)方面的校正。采用SIR97，用直接的方法求解结构(Altomare，A.；Burla，M.C.；Camalli，M.；Cascarano，G.L.；Giacovazzo，C.；Guagliardi，A.；Moliterni，A.G.G.；Polidori，G.；Spagna，R.，应用晶体学杂志(J.Appl.Cryst.)，1999，32，115-119)，并采用SHELXL-97通过基于F2的全矩阵最小二乘法对该结构进行修正(Sheldrick，G.M.结晶学报(ActaCryst.)，2008，A64，112-122)。对NH2单元的氢原子进行定位，并自由地修正它们的位置。将所有其他的氢原子都置于计算的位置处。在程序Platon的帮助下检查结构的更高的对称性(Spek，A.L.应用晶体学杂志(J.Appl.Cryst.)，2003，36，7-139)。
体外试验可以通过在幼虫发育测定中测试化合物来进行。为此，采用血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichstrongylus)、背带线虫属(Teladorsagia)、古柏线虫属(Cooperia)、结节线虫属(Oesophagostomum)或夏氏线虫属(Chabertia)的物种的感染性第三期幼虫(L3)感染绵羊。收集绵羊的***物，并用于试验；将约100g的***物粉碎，搅匀，悬浮于约1000ml的糖溶液中(比重为1.2)，使穿过“茶滤网”筛，丢弃筛中未被消化的大的食物物质。然后将糖溶液置于扁平盘中，并在表面放置塑料高架透明薄膜带。使塑料保持至少45分钟，以使得卵粘住，然后小心地除去该塑料。通过用水清洗，将卵从塑料膜收集到50ml的离心管中。使含有卵悬液的水穿过40mm筛子，以除去另外的植物物质，然后以1000×g离心10分钟。检查上清液中的卵，然后丢弃上清液，因为大部分卵都在管的底部。将这些卵收集在1ml水中，并稀释为大约200个卵/20ml。
1、每种化合物测试5种浓度：100、50、25、12.5和6.25mmol/l(即从100mmol/l开始的一系列2倍稀释液)。每种化合物的稀释(总共10ml)在1.5ml微量离心管中进行，添加1ml熔化的琼脂，涡旋该管，将琼脂等分(150ml)到96-孔微量滴定板的孔中。
2、在许多孔中使用DMSO作为唯一的溶剂对照(阴性对照)，而莫昔克丁(cydectin)用作阳性对照。用于化合物再测试的阳性对照的莫昔克丁(cydectin)的浓度为6.25、12.5、25、50和100mmol/l。
3、然后向每个孔中添加约100个卵(20ml)。
4、然后，在27℃孵育板过夜。
5、在第二天上午和下午检查板，以确保大部分卵都已孵化。记录似乎具有杀卵作用的任何化合物。
6、在孵化大部分卵后，添加15ml营养培养基来饲喂幼虫。营养培养基的制备如下：向90ml生理盐水(0.85％)中添加1g酵母提取物，并在121℃下热压处理20min。向27ml的酵母提取物溶液中添加3mL的10×Earle’s平衡盐溶液，通过添加碳酸氢盐将该溶液的pH调节至5.4～5.6。
7、接下来的7天，另外孵育，确定每个孔中已经发育的L3幼虫的数量。
体内试验可以在单特异性感染这些寄生物(即血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichstrongylus)、背带线虫属(Teladorsagia)、古柏线虫属(Cooperia)、结节线虫属(Oesophagostomum)或夏氏线虫属(Chabertia)的物种)的绵羊中进行。
内寄生物
对犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)(Di)(丝虫的线虫)的体外活性。
从来自供体动物(对于Di的狗)的血液新鲜收获并清洁微丝蚴。
然后，将微丝蚴分布在含有待评价抗寄生物活性的测试物质的格式化微量培养板中。通过连续稀释法来测试每种化合物，以便确定其最小有效剂量(MED)。将上述板在26℃、60％的相对湿度(RH)下孵育48小时。然后记录微丝蚴的运动性，以确定可能的杀线虫活性。
功效用与对照和标准品相比减少的运动性百分比表示。
对捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis)(胃肠
道线虫类)的体外活性。
使用新鲜收获并清洁的线虫卵接种在含有待评价抗寄生物活性的测试物质的适当格式化的微量培养板上。通过连续稀释法测试每种化合物，以确定其MED。测试化合物用营养培养基稀释，使得卵完全发育为3龄幼虫(3rdinstarlarvae)。将上述板在28℃、60％的相对湿度(RH)下孵育6天。记录卵孵化和随后的幼虫发育以确定可能的杀线虫活性。
功效用卵孵化减少的百分比、L3的发育减少的百分比或各个阶段幼虫的无力和死亡百分比表示。
合成途径的实施例
实施例1：N-(1-(二茂铁基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺(化合物6a)的合成
所提出的合成途径描绘在方案6中。
方案6：乙腈，(二茂铁基甲基)三甲基碘化铵，K2CO3，18-冠-6，回流，过夜。
在三乙胺的存在下，用1当量的4-(三氟甲硫基)苯甲酰氯处理根据Gauvry等(WO2005/044784A1)生产的2-氨基-2-羟甲基丙腈3a，以获得收率为32％的N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺4a。随后，根据Lindsay等(Lindsay，J.K.；Hauser，C.R.，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1957，22，355-358)，用(二茂铁基甲基)三甲基碘化铵5a、K2CO3和18-冠-6的乙腈溶液处理4a。通过制备型HPLC以低收率分离N-(1-(二茂铁基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺6a。
实施例2：二茂铁甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯(化合物8a)的合成
所提出的合成途径描绘在方案7中。
方案7：NEt3，二氯甲烷，过夜，室温，73％。
用三乙胺和N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺4a的二氯甲烷溶液处理二茂铁甲酰氯7a，得到收率为73％的二茂铁甲酸[2-氰基-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺基)]丙酯8a。
合成与表征
2-氨基-2-羟甲基丙腈3a
2-氨基-2-羟甲基丙腈3a按照Gauvry等(WO2005/044784A1)公开的方法制备。
IR(KBr，cm-1)：3329s、3286s、3205s、2985s、2935s、2858s、2756w、2229m、1625s、1476m、1457m、1383m、1368w、1348w、1269m、1178s、1093s、1065s、1044s、963m、934s、888m、785m、626w、465m。
1HNMR(400MHz，MeOD)：δ/ppm＝3.51(dd，2J＝11.2Hz，2J＝10.8Hz，2H，CH2)，1.40(s，3H，CH3)。
13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝124.4，69.8，53.1，23.9。
ESI-MS：m/z(％)＝101.07([M+H]+，100)，83.06([M-H2O]+，64)。
HRESI-MS：对于C4H9N2O([M+H]+)，计算值：m/z(％)＝101.07088，实际值：m/z(％)＝101.07094。
N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺4a
将2-氨基-2-羟甲基丙腈1a(0.05g，0.50mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中后，添加NEt3(70μl，0.5mmol)和4-(三氟甲硫基)苯甲酰氯(84μl，0.5mmol)，在室温下搅拌该反应混合物2小时。用1M的盐酸水溶液(2×5mL)萃取该溶液。有机层用MgSO4干燥，过滤，减压下蒸发溶剂。将残余物悬浮于1M的NaOH的水溶液(10mL)中，并在室温下搅拌1.5小时，然后添加THF(10mL)。再搅拌该溶液1小时。减压下蒸发溶剂，用CH2Cl2(3×10mL)萃取残余物。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压下蒸发溶剂，得到N-(2-氰基-1-羟丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰胺1b(无色固体，收率为32％)。
IR(KBr，cm-1)：3418s，3288w，3053w，2935w，2845w，1658m，1616w，1591w，1542m，1482w，1456w，1395w，1317w，1135m，1115m，1081m，1012w，925w，844w，763w，623w。
1HNMR(500MHz，MeOD)：δ/ppm＝7.98(d，3J＝7Hz，2H，芳香H)，7.84(d，3J＝7Hz，2H，芳香H)，3.97(dd，2J＝11Hz，2J＝10.5Hz，2H，CH2)，1.8(s，3H，CH3)。
13CNMR(500MHz，MeOD)：δ/ppm＝167.2，136.0，134.9，129.4，129.3，128.5，119.7，66.6，52.8，21.7。19FNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝-39.0。
ESI-MS：m/z(％)＝327.04([M+Na]+，100)，305.06([M+H]+，21)。
HRESI-MS：对于C12H12F3N2O2S([M+H]+)，计算值：m/z(％)＝305.05626，实际值：m/z(％)＝305.05661。
(二茂铁基甲基)三甲基碘化铵5a
(二茂铁基甲基)三甲基碘化铵1c根据Lindsay等(Lindsay，J.K.；Hauser，C.R.，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1957，22，355-358)制备。
二茂铁甲酰氯7a
二茂铁甲酰氯的合成改编自Witte等和Cormode等的方法((Witte，P.；Lal，T.K.；Waymouth，R.M.，有机金属(Organometallics)，1999，18，4147-4155，和Cormode，D.P.；Evans，A.J.；Davis，J.J.；Beer，P.D.，道尔顿汇刊(DaltonTrans.)，2010，39，6532-6541)。
将二茂铁(6.0g，32mmol)和叔丁醇钾(0.46g，4.08mmol)完全溶解在无水THF(300mL)中。在温度保持在低于-70℃的状态下，在15分钟内滴加叔丁基锂(34.0mL，64.5mmol，在戊烷中为1.9M)时，将橙色溶液冷却至-78℃。在-78℃下搅拌该反应混合物1小时，然后倾倒在干冰(过量)和***的悬浮体上。将混合物温热至室温过夜，再用氢氧化钠的水溶液(0.75N，4×250ml)萃取。用盐酸(pH>4)中和合并的水层，用Et2O(4×250ml)萃取得到的橙色固体，直到有机层保持无色。过滤合并的有机层，以除去痕量的二茂铁二甲酸，用MgSO4干燥，过滤，减压下蒸发溶剂，得到橙色固体二茂铁甲酸，收率为35％。在将二茂铁甲酸(462mg，2.01mmol)悬浮于无水CH2Cl2(23mL)中后，向反应混合物中滴加草酰氯(1100μL，13.64mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液，由此使橙色悬液变成暗红色。回流反应混合物2小时，然后在室温下搅拌过夜。然后真空下除去溶剂。产物未经纯化直接用于下一个合成步骤。
化合物8a-11a以类似的方式合成。在圆底烧瓶中，将1.5当量的对应的活化氯代甲酸和1当量的醇溶解在无水二氯甲烷中。向该反应混合物中添加1.5当量的三乙胺，在室温下搅拌反应物过夜。然后，将反应溶液蒸发至干燥，使用二氧化硅柱色谱法纯化粗产物，得到希望的产物(8a-11a)。
化合物8a：
1HNMR(500MHz，丙酮)：δ/ppm＝8.41(s，1H，NH)，8.06(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.86(d，3J＝8Hz，2H，芳香H)，4.85-4.84(m，2H，C5H4)，4.69(dd，2J＝11Hz，2J＝10.5Hz，2H，CH2)，4.51-4.50(m，2H，C5H4)，4.23(s，5H，C5H5)，1.97(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C23H19F3FeN2O3S，计算值：C，53.50；H，3.71；N，5.43。实际值：C，53.31；H，3.68；N，5.41。
化合物8b：
1HNMR(500MHz，CD3CN)：δ/ppm＝8.10(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.96(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.68(s，1H，NH)，4.84-4.83(m，2H，C5H4)，4.58(dd，2J＝11Hz，2H，CH2)，4.49-4.48(m，2H，C5H4)，4.19(s，5H，C5H5)，1.88(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C23H19F3FeN2O4S，计算值：C，51.90；H，3.60；N，5.26。实际值：C，52.06；H，3.86；N，4.99。
化合物8c：
1HNMR(500MHz，丙酮)：δ/ppm＝8.69(s，1H，NH)，8.34(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，8.28(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，4.85-4.84(m，2H，C5H4)，4.70(dd，2J＝10.5Hz，2J＝11Hz，2H，CH2)，4.51-4.50(m，2H，C5H4)，4.24(s，5H，C5H5)，1.98(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C23H19F3FeN2O5S，计算值：C，50.38；H，3.49；N，5.11。实际值：C，50.71；H，3.57；N，5.05。
化合物8d：
1HNMR(500MHz，CD3CN)：δ/ppm＝7.95(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.54(s，1H，NH)，7.41(d，3J＝8Hz，2H，芳香H)，4.83-4.82(m，2H，C5H4)，4.56(dd，2J＝11Hz，2J＝11Hz，2H，CH2)，4.49-4.48(m，2H，C5H4)，4.19(s，5H，C5H5)，1.86(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C23H19F3FeN2O4，计算值：C，55.22；H，3.83；N，5.60。实际值：C，55.36；H，3.81；N，5.53。
化合物8e：
1HNMR(500MHz，丙酮)：δ/ppm＝8.48(s，1H，NH)，8.15(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.86(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，4.85-4.84(m，2H，C5H4)，4.69(dd，2J＝11Hz，2J＝11Hz，2H，CH2)，4.51-4.50(m，2H，C5H4)，4.24(s，5H，C5H5)，1.97(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C23H19F3FeN2O3，计算值：C，57.05；H，3.95；N，5.78。实际值：C，57.61；H，3.87；N，5.94。
化合物8f：
1HNMR(500MHz，丙酮)：δ/ppm＝8.09(s，1H，NH)，7.88(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.36(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，4.85-4.84(m，2H，C5H4)，4.67(dd，2J＝11Hz，2J＝11Hz，2H，CH2)，4.51-4.49(m，2H，C5H4)，4.23(s，5H，C5H5)，2.54(s，3H，CH3)，1.94(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C23H22FeN2O3S，计算值：C，59.75；H，4.80；N，6.06。实际值：C，59.60；H，4.73；N，5.99。
化合物8g：
1HNMR(400MHz，丙酮)：δ/ppm＝8.18(s，1H，NH)，8.04-8.00(m，2H，芳香H)，7.29-7.24(m，2H，芳香H)，4.85-4.83(m，2H，C5H4)，4.68(dd，2J＝11Hz，2J＝11Hz，2H，CH2)，4.51-4.50(m，2H，C5H4)，4.23(s，5H，C5H5)，1.95(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C22H19FeFN2O3，计算值：C，60.85；H，4.41；N，6.45。实际值：C，61.16；H，4.37；N，6.39。
化合物8h：
1HNMR(400MHz，丙酮)：δ/ppm＝8.24(s，1H，NH)，7.96(d，3J＝10.8Hz，2H，芳香H)，7.54(d，3J＝13.2Hz，2H，芳香H)，4.85-4.84(m，2H，C5H4)，4.68(dd，2J＝10.8Hz，2J＝10.8Hz，2H，CH2)，4.51-4.50(m，2H，C5H4)，4.23(s，5H，C5H5)，1.95(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C22H19FeClN2O3，计算值：C，58.63；H，4.25；N，6.22。实际值：C，58.33；H，4.11；N，6.09。
化合物8i：
1HNMR(400MHz，丙酮)：δ/ppm＝8.24(s，1H，NH)，7.90-7.88(m，2H，芳香H)，7.72-7.69(m，2H，芳香H)，4.86-4.83(m，2H，C5H4)，4.67(dd，2J＝10.8Hz，2J＝10.8Hz，2H，CH2)，4.52-4.50(m，2H，C5H4)，4.23(s，5H，C5H5)，1.95(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C22H19FeBrN2O3，计算值：C，53.37；H，3.87；N，5.66。实际值：C，53.42；H，3.84；N，5.61。
化合物8j：
1HNMR(500MHz，丙酮)：δ/ppm＝8.25(s，1H，NH)，7.91(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.73(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，4.85-4.84(m，2H，C5H4)，4.67(dd，2J＝11Hz，2J＝10.5Hz，2H，CH2)，4.51-4.50(m，2H，C5H4)，4.23(s，5H，C5H5)，1.95(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C22H19FeIN2O3，计算值：C，48.74；H，3.53；N，5.17。实际值：C，48.64；H，3.49；N，4.99。
化合物8k：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.86-7.76(m，5H，芳香H和NH)，5.24-5.22(m，2H，C5H4)，4.80-4.78(m，2H，C5H4)，4.72(d，2J＝12Hz，1H，CH2)，4.48(s，5H，C5H5)，4.35(d，2J＝12Hz，1H，CH2)，1.87(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C23H19F3RuN2O3S，计算值：C，49.19；H，3.41；N，4.99。实际值：C，49.35；H，3.39；N，4.94。
化合物10a：
1HNMR(500MHz，丙酮)：δ/ppm＝7.99(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.90(d，3J＝8.0Hz，2H，芳香H)，7.55(s，1H，NH)，6.63(s，1H，CH)，4.74(dd，2J＝11Hz，2J＝11.5Hz，2H，CH2)，1.91(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C21H11Co2F3N2O9S，计算值：C，39.27；H，1.73；N，4.36。实际值：C，39.63；H，2.23；N，4.44。
化合物11a：
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.82(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，7.74(d，3J＝8.5Hz，2H，芳香H)，6.99(s，1H，NH)，5.57-5.54(m，2H，C5H4)，4.89-4.88(m，2H，C5H4)，4.66(dd，2J＝12Hz，2J＝11.5Hz，2H，CH2)，1.89(s，3H，CH3)。
元素分析：对于C21H17MnF3N2O6S，计算值：C，46.94；H，3.19；N，5.21。实际值：C，47.39；H，2.90；N，5.11。
细胞毒性以及杀线虫研究
使用荧光细胞存活力测定(刃天青)(Ahmed，S.A.；Gogal，R.M.J.；Walsh，J.E.，免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods)，1994，170，211-224)研究对人***HeLa的毒性。对于发现对HeLa细胞具有毒性的化合物，还测试了其对人肺成纤细胞MRC-5的细胞毒性(参见表1)。
秀丽隐杆线虫广泛地用作制药和生物技术工业中测试化合物对线虫及其他生物体的功效的工具(参见Divergence公司-现在从Montsanto公司获得)，其具有的主要优势在于能够完全表征作用的方式/机理，以及评价抗性发展。鉴于秀丽隐杆线虫与涉及社会和经济因素的圆线虫科的线虫(strongylidnematode)属于线虫动物门(phylumNematoda)的第V进化枝(cladeV)((Blaxter等，1998，自然(Nature))，存在药物作用会在圆线虫科的线虫中有效/起作用的较大可能性。
表1：示出了使用荧光细胞存活力测定对人***HeLa和对人肺成纤维细胞MRC-5的毒性。
测试了对捻转血矛线虫、犬恶丝虫和蛇形毛圆线虫的活性，结果在表2中示出。
表2：示出了对捻转血矛线虫、犬恶丝虫和蛇形毛圆线虫的活性。
在表2中可以看出，可以获得感兴趣的EC值，特别是对捻转血矛线虫的EC值。
Claims (15)
1.一种化合物，其由通式(1)表征，
其中，X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中
-Fl为-C(＝O)-、-C(＝S)-，l为0或1，
-Kp为Cp-烷基，p为0、1、2、3或4，
-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中
R1 n中的n为0、1、2、3、4或5，并且，
每个R1独立于任何其他R1，为-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2 2、-C(＝O)SR2、-C(＝S)OR2、-C(NH)NR2 2、CN4H2、-NR2 2、-C(＝O)R2、-C(＝S)R2、-OR2、-SR2、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，
每个R2独立于任何其他R2，为氢或C1-C4烷基，并且其中
OM为独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中，特别地，每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1 n中的n为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-F、-Cl、-Br或-I。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1 n中的n为2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中，特别地，每个R1独立于任何其他R1，为-CN或-CF3。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1 n中的n为1，并且R1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，并且其中，特别地，R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n为2，并且两个R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位置的间位，并且其中，特别地，两个R1中一个为-CF3，位于苯基部分的连接位置的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯基部分的连接位置的间位。
7.根据权利要求1、2、3或5所述的化合物，其中n为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位，并且其中，特别地，R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，位于苯基部分的连接位置的对位。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
-Fl中的l为0，Kq中的q和Kp中的p为0，或者
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基，或者
-Fl为-C(＝O)-，其中l为1，Kq中的q和Kp中的p均为0，或者
-Fl为-C(＝O)-，其中l为1，Kq中的q为0，Kp为C1-烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中OM为根据通式(2a)的有机金属化合物，
其中，M为选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的金属，并且
Y为C或N，并且
Rz U中的z为0、1、2、3或4，Ry L中的y为0、1、2、3、4或5，并且
每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中M选自Fe、Ru或Co的组，其中，特别地，M为Fe；和/或
其中Y为C；和/或
其中y和z均为0。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中OM为根据通式(2b)的有机金属化合物，
其中M为选自Mn、Re或Tc的组的金属，并且
Rz U中的z为0、1、2、3或4，并且
每个RU独立于任何其它RU，选自：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中OM为根据通式(2c)的有机金属化合物，
其中Rc选自：
-氢，
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基、未被取代的或被取代的C1-C10链烯基、未被取代的或被取代的C1-C10炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3和-S(O)2NR3R4，
其中R3和R4独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，用于在治疗疾病的方法中使用。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，用于在治疗蠕虫感染的方法中使用或用于在抑制植物蠕虫的方法中使用。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1234177A (zh) * | 1998-05-01 | 1999-11-10 | 日本农药株式会社 | 氨基乙腈衍生物、含该衍生物的农业和园艺杀虫剂及其用途 |
| CN1902162A (zh) * | 2003-11-06 | 2007-01-24 | 诺瓦提斯公司 | 酰氨基乙腈衍生物 |
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Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1392281T3 (da) * | 2000-12-20 | 2007-06-11 | Novartis Ag | Anti-endoparasitiske amidoacetonitriler |
| MX2010002868A (es) * | 2010-03-16 | 2011-09-21 | Norma Del Carmen Galindo Sevilla | N6-(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina (h2), sus derivados y profarmacos, como agentes antimicrobianos antiparasitarios, antiprotozoarios y antileishmanias. |
| UY33282A (es) * | 2010-03-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Composiciones endoparasiticidas |
| FR2961209B1 (fr) * | 2010-06-11 | 2013-03-01 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de la ferroquine par amination reductrice convergente. |
| EP2598512A1 (en) * | 2010-07-28 | 2013-06-05 | Medizinische Universität Wien | Vinylogous chalcone derivatives and their medical use |
-
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