CN102643255B - 一种炎琥宁化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化合物，具体讲，涉及一种炎琥宁晶体化合物。所述的炎琥宁化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°显示有特征峰。所述的炎琥宁化合物晶体的主粒度为40～70μm，分布宽度为20～90μm；优选主粒度为45～70μm，分布宽度为25～90μm。本发明的炎琥宁晶体的稳定性高，纯度高，适用于制备药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物，具体讲，涉及一种炎琥宁晶体化合物。
背景技术
炎琥宁，化学名称为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水合物，分子式为：C28H34KNaO10·H2O。本品系穿心莲提取物经酯化、脱水、成盐精制而成。能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用，而且能够提高人体对疾病的防御和抵抗能力，全面治疗各种细菌和病毒对人体造成的损伤。
由于炎琥宁的稳定性较差，易氧化，不仅影响药物疗效，而且还会在临床使用过程中发生不良反应，严重影响了炎琥宁在临床上的应用。目前，人们对炎琥宁进行了一系列的研究，以期望进一步提高炎琥宁的性能，从而提高其临床应用性。
专利申请201010608848.4公开了一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术，其步骤为：(1)将氢氧化钠加入水中，搅拌到全部溶解，形成氢氧化钠水溶液；(2)将穿琥宁加入水中，搅拌形成混悬液，冰水浴降温；(3)将步骤1所得氢氧化钠水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持温度，继续搅拌30～60分钟，抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；(4)将丙酮加入反应器中，室温下加入步骤3所得的炎琥宁溶液，抽滤，用无水乙醇洗涤，得类白色结晶性粉末。但该发明并未对测定所制备的炎琥宁的稳定性。该专利申请主要解决了
专利申请201110247860.1，公开了一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物，其中公开了一种炎琥宁的结晶方法：将穿琥宁加入到乙醇溶液中，搅拌，得白色悬浊液；室温常压下滴加碳酸氢钠水溶液，滴加过程中通入氮气，并搅拌，反应至澄清，得黄色溶液；黄色溶液冷却后，析出结晶；结晶用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1的混合溶剂重结晶1～3次，同时用活性炭脱色得白色结晶。
由此可见，目前人们已经开始对炎琥宁的结晶形式进行研究，本发明人在对炎琥宁进行研究的过程中，通过对结晶条件的研究，制备了一种炎琥宁的新晶型，该炎琥宁的晶体具有稳定性高、纯度高的优点。
发明内容
本发明的发明目的在于提出一种新的炎琥宁晶体化合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种炎琥宁化合物，所述的炎琥宁化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°显示有特征峰。
本发明的第一优选技术方案为：所述的炎琥宁化合物晶体的主粒度为40～70μm，分布宽度为20～90μm；优选主粒度为45～70μm，分布宽度为25～90μm。
本发明的第二优选技术方案为：所述的炎琥宁化合物晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)取穿琥宁固体于反应器中，加水搅拌制成悬浮液，冷却至1～6℃，搅拌得到白色悬浊液；穿琥宁固体与水的重量比为15～30∶100；
(2)加入1～6℃、0.5～1mol/L的碳酸氢钠水溶液，边加边搅拌，控制pH值为7.0～7.2，得到透明溶液；滴加过程中用氮气置换反应器中的空气；
(3)将溶液升温至6～10℃，加入活性炭，搅拌0.5～1.5小时；抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；
(4)在1～6℃条件下，在频率为15～25KHz、输出功率为30～100W的声场下，边搅拌边滴加乙醇和***的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，静置养晶1～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到炎琥宁化合物晶体。
本发明的第三优选技术方案为：在步骤(4)中，所述乙醇和***混合溶液的体积比为1∶3～6；优选1∶4～6。
本发明的第四优选技术方案为：在步骤(2)中，搅拌速度为30～60转/分钟；在步骤(4)中，搅拌速度为120～180转/分钟。
本发明的第五优选技术方案为：在步骤(4)中，所加入的乙醇和***混合溶液的体积为炎琥宁溶液的1～5倍，优选2～4倍。
本发明的第六优选技术方案为：在步骤(4)中，所加入的乙醇和***混合溶液的速度为20～100ml/min，优选25～80ml/min。
本发明的第七优选技术方案为：在步骤(4)中，所述的声场的频率为15～20KHz，优选15～18KHz；输出功率为40～100W，优选40～80W。
下面对本发明的技术方案作进一步的解释和说明。
现有技术中的炎琥宁存在着杂质含量高，稳定性差等缺点。为此，本发明的发明人通过改变重结晶的溶剂、外加声场等方式，制备出了一种颗粒细小、纯度高的晶体，通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。其熔点为：210～212℃。并且通过***的稳定性试验证实，本发明的炎琥宁晶体具有非常良好的稳定性，从而解决了目前市场上炎琥宁稳定性差、不良反应多的现状。
目前对已知化合物的新晶型的研究日益成为热点，通过不同的结晶方法制备出的晶体在稳定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能带来意想不到的优点。通过重结晶，可以提高炎琥宁的纯度，减少杂质含量，并有可能制备得到新的晶型。本发明经过反复的实验，通过外加声场并通过对温度、过饱和度的控制，制备出一种与现有技术不同的新晶型，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该晶体的主粒度为40～70μm，分布宽度为20～90μm；优选主粒度为45～70μm，分布宽度为25～90μm。本发明制备得到的晶体的粒径更小更均匀，经高效液相色谱检测，其纯度可达99.95％，并无溶剂残留，因此是一种非常安全的化合物形式。
所以本发明制备的炎琥宁晶体化合物，特别适用于制备炎琥宁的药用组合物，其具体配方可根据本领域技术人员的基本常识配制，无需付出创造性劳动。炎琥宁的剂型可选自注射液、冻干粉针、片剂、胶囊剂、口服制剂、颗粒剂、喷雾剂等，并优选注射剂和冻干粉针剂。可选用的药用组合物配方为：
炎琥宁晶体化合物的注射液：炎琥宁晶体化合物1～2重量份，氯化钠5～10重量份，加注射用水溶解、调节pH值后，定容，微孔滤膜过滤、灌装、灭菌而成。
炎琥宁晶体化合物的冻干粉针：炎琥宁晶体化合物7～9重量份，冻干赋形剂1～3重量份；经配制、分装、冻干而成。其中，冻干赋形剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇等。
本发明的炎琥宁晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)取穿琥宁固体于反应器中，加水搅拌制成悬浮液，冷却至1～6℃，搅拌得到白色悬浊液；穿琥宁固体与水的重量比为15～30∶100，优选20～30∶100，进一步优选25～30∶100；
(2)加入1～6℃、0.5～1mol/L的碳酸氢钠水溶液，边加边搅拌，控制pH值为7.0～7.2，得到透明溶液；滴加过程中用氮气置换反应器中的空气；搅拌速度为30～60转/分钟，优选45～60转/分钟；本发明在低温条件下进行反应，并采用氮气进行保护，缓慢搅拌，从而最大程度上减少了反应过程中的氧化，从反应阶段保证了炎琥宁的纯度；
(3)将溶液升温至6～10℃，加入活性炭，搅拌0.5～1.5小时；抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；所加活性炭的比例为溶液质量的0.01～0.1％，优选0.05～1％，最优选0.02％；活性炭加入的比例过高则会影响收率，过低则不能完全吸附溶液中的杂质，影响结晶过程，因此，本发明优选0.05～1％，最优选0.02％的活性炭比例；
(4)在1～6℃条件下，在频率为15～25KHz、输出功率为30～100W的声场下，边搅拌边滴加乙醇和***的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，静置养晶1～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到炎琥宁化合物晶体。其中乙醇和***混合溶液的体积比为1∶3～6，优选1∶4～6；混合溶液的体积为炎琥宁溶液的1～5倍，优选2～4倍；混合溶剂加入的速度为20～100ml/min，优选25～80ml/min。搅拌速度为120～180转/分钟；优选150～180转/分钟。
本发明中的声场的频率优选为15～20KHz，优选15～18KHz；输出功率优选为40～100W，更优选40～80W，本发明所用超声的功率为小规模生产所用功率，即适用于反应釜为5～20L的情况。本发明的超声波选用了较低的频率，从而可适当加快炎琥宁的结晶过程，并选用了乙醇和***的混合溶液作为本发明的晶体化合物的不良溶剂，通过控制不良溶剂的加入速度，从而使炎琥宁溶液的饱和溶解度缓慢下降，从而得到了粒度均匀的新晶体。通过对比试验发现，在结晶过程中外加超声波得到的炎琥宁晶体的主粒径要小于不外加超声波的情况，且粒度均匀，这可能是由于在超声波的空化作用影响了结晶过程，促进了晶核的形成，再在外加不良溶剂的作用下，从而形成了颗粒细小的结晶形态。
另外，本发明制备得到的炎琥宁晶体的纯度较现有技术有很大提高，这可能由于在低温、氮气保护条件下进行反应，并精细的控制了结晶的过程，添加大量的不良溶剂，使炎琥宁的饱和溶解度缓慢下降，从而形成结晶，使溶液中的杂质无法掺杂或者沉降、吸附于晶体。经过稳定性试验可知，本发明的炎琥宁晶体制备的制剂，在不添加抗氧化剂等的情况下，稳定性良好，好于现有技术。
本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明构成限制。
具体实施方式
实施例1：炎琥宁晶体的制备
本发明的炎琥宁晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)取穿琥宁固体300g于反应器中，加水1L搅拌制成悬浮液，冷却至1℃，搅拌得到白色悬浊液；
(2)加入1℃、1mol/L的碳酸氢钠水溶液，边加边搅拌，控制pH值为7.0，得到透明溶液；滴加过程中用氮气置换反应器中的空气；搅拌速度60转/分钟；
(3)将溶液升温至6℃，加入活性炭，搅拌1.5小时；抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；所加活性炭的比例为溶液质量的0.05％；
(4)在1℃条件下，在5L反应釜中，加频率为25KHz、输出功率为30W的声场，边搅拌边加入乙醇和***的混合溶液4L，混合溶液加完后停止声场，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到炎琥宁化合物晶体；其中乙醇和***混合溶液的体积比为1∶3；混合溶剂加入的速度为25ml/min；搅拌速度为180转/分钟。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示；其熔点为：211℃。该晶体的主粒度为45～70μm，分布宽度为25～90μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.96％，钾离子含量6.30％，钠离子含量3.70％。
实施例2：炎琥宁晶体的制备
(1)取穿琥宁固体100g于反应器中，加水5L搅拌制成悬浮液，冷却至6℃，搅拌得到白色悬浊液；
(2)加入5℃、1mol/L的碳酸氢钠水溶液，边加边搅拌，控制pH值为7.0，得到透明溶液；滴加过程中用氮气置换反应器中的空气；搅拌速度为60转/分钟；
(3)将溶液升温至8℃，加入活性炭，搅拌1小时；抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；所加活性炭的比例为溶液质量的0.1％；
(4)在4℃条件下，在20L反应釜中，加频率为25KHz、输出功率为80W的声场，边搅拌边滴加乙醇和***的混合溶液10L，混合溶液加完后停止声场，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥5小时，得到炎琥宁化合物晶体。其中乙醇∶***的体积比为1∶5；混合溶剂加入的速度为60ml/min，搅拌速度为150转/分钟。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示；其熔点为212℃。该晶体的主粒度为45～70μm，分布宽度为25～90μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.97％，钾离子含量6.29％，钠离子含量3.69％。
实施例3：炎琥宁晶体的制备
(1)取穿琥宁固体400g于反应器中，加水2L搅拌制成悬浮液，冷却至6℃，搅拌得到白色悬浊液；
(2)加入6℃、1mol/L的碳酸氢钠水溶液，边加边搅拌，控制pH值为7.0，得到透明溶液；滴加过程中用氮气置换反应器中的空气；搅拌速度为45转/分钟；
(3)将溶液升温至10℃，加入活性炭，搅拌1小时；抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；所加活性炭的比例为溶液质量的0.02％；
(4)在6℃条件下，在10L反应釜中，加频率为25KHz、输出功率为50W的声场，边搅拌边滴加乙醇和***的混合溶液6L，混合溶液加完后停止声场，静置养晶7小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到炎琥宁化合物晶体；其中乙醇∶***的体积比为1∶4；混合溶剂加入的速度为80ml/min，搅拌速度为150转/分钟。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图与图1类似；其熔点为211℃。该晶体的主粒度为45～70μm，分布宽度为25～90μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.96％，钾离子含量6.30％，钠离子含量3.70％。
实施例4：炎琥宁晶体的制备
(1)取穿琥宁固体300g于反应器中，加水2L搅拌制成悬浮液，冷却至3℃，搅拌得到白色悬浊液；
(2)加入3℃、1mol/L的碳酸氢钠水溶液，边加边搅拌，控制pH值为7.1，得到透明溶液；滴加过程中用氮气置换反应器中的空气；搅拌速度为45转/分钟；
(3)将溶液升温至8℃，加入活性炭，搅拌1.5小时；抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；所加活性炭的比例为溶液质量的1％；
(4)在1～6℃条件下，在10L反应釜中，加频率为20KHz、输出功率为50W的声场，边搅拌边滴加乙醇和***的混合溶液8L，混合溶液加完后停止声场，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到炎琥宁化合物晶体；其中，乙醇∶***的体积比为1∶4；混合溶剂加入的速度为60ml/min，搅拌速度为150转/分钟。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图与图1类似；其熔点为212℃。该晶体的主粒度为50～70μm，分布宽度为30～90μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.96％，钾离子含量6.30％，钠离子含量3.70％。
实施例5：炎琥宁晶体的制备
(1)取穿琥宁固体250g于反应器中，加水1L搅拌制成悬浮液，冷却至4℃，搅拌得到白色悬浊液；
(2)加入4℃、1mol/L的碳酸氢钠水溶液，边加边搅拌，控制pH值为7.2，得到透明溶液；滴加过程中用氮气置换反应器中的空气；搅拌速度为60转/分钟；
(3)将溶液升温至8℃，加入活性炭，搅拌0.5小时；抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；所加活性炭的比例为溶液质量的0.1％；
(4)在2℃条件下，在5L反应釜中，加频率为20KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边滴加乙醇和***的混合溶液3L，混合溶液加完后停止声场，静置养晶5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到炎琥宁化合物晶体；其中乙醇∶***的体积比为1∶4；混合溶剂加入的速度为80ml/min，搅拌速度为120转/分钟。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图与图1类似；其熔点为212℃。该晶体的主粒度为50～70μm，分布宽度为40～80μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.97％，钾离子含量6.30％，钠离子含量3.69％。
实施例6制备炎琥宁的药用制剂：氯化钠注射液
该注射液的组成为：炎琥宁0.2g，氯化钠0.9g，100ml；
制备方法：
称取处方量氯化钠、炎琥宁化合物，加无菌注射用水搅拌至全溶，用pH调节剂调节pH至7.0；加入溶液质量0.02％的针用活性炭，搅拌15分钟后过滤；向滤液中补加无菌注射用水至全量，依次用用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，滤液充氮气15分钟后，灌装于玻璃瓶中、轧盖、封口，100℃灭菌15分钟，即得。
实施例7制备炎琥宁的药用制剂：炎琥宁冻干粉针
该注射液的组成为：炎琥宁0.2g；
将炎琥宁溶于45-60℃的注射用水中，混匀后加入所述溶液质量的0.1％的针用活性炭，调整溶液的pH为7.0，补充注射用水至所述量；过滤脱炭，再依次用0.22μm的微孔滤膜过滤、截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤、0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，分装，冷冻干燥得到炎琥宁冻干粉针剂。
实验例1
实验例1影响因素试验
将本发明实施例1制备得到的炎琥宁晶体化合物，实施例5方法制备注射液，模拟上市包装，进行稳定性试验。
1.高温试验
取实施例1制备的炎琥宁晶体化合物的三个批次10001、10002、10003，按上述方法制备冻干粉针后，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.强光照射试验
取炎琥宁晶体化合物的三个批次10001、10002、10003，按上述方法制备成冻干粉针后，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
试验结果如表1所示。
表1：炎琥宁晶体化合物影响因素试验结果
结果表明：本发明的炎琥宁晶体制备的冻干粉针剂，在模拟上市包装的条件下，在光照、高温条件下放置10天，各项指标无明显变化。
对本发明其它实施例制备得到的炎琥宁晶体也进行了相同的试验，获得了相似的结果。
实施例2影响因素试验
将本发明实施例2制备得到的炎琥宁晶体化合物，实施例6方法制备冻干粉针，模拟上
市包装，进行稳定性试验。
1.高温试验
取实施例2制备的炎琥宁晶体化合物的三个批次10004、10005、10006，按上述方法制备冻干粉针后，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取炎琥宁晶体化合物的三个批次10004、10005、10006，按上述方法制备成冻干粉针后，置恒湿密闭容器中，在25℃、95％RH的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取炎琥宁晶体化合物的三个批次10004、10005、10006，按上述方法制备成冻干粉针后，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
试验结果如表2所示。
表2：炎琥宁晶体化合物影响因素试验结果
结果表明：本发明的炎琥宁晶体制备的冻干粉针剂，在模拟上市包装的条件下，在光照、高温、高湿条件下放置10天，各项指标无明显变化。
对本发明其它实施例制备得到的炎琥宁晶体也进行了相同的试验，获得了相似的结果。
实验例3：加速实验
将本发明实施例3制备得到的炎琥宁晶体化合物的三个批次10007、10008、10009，按照实施例5的方法制备注射液，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于42℃、80％RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表3所示。
表3：炎琥宁晶体化合物加速试验结果
由加速试验结果可知，本发明的炎琥宁晶体制备的注射液，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的炎琥宁晶体制备的注射液的稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的炎琥宁晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
实验例4：加速实验
将本发明实施例4制备得到的炎琥宁晶体化合物的三个批次10010、10011、10012，按照实施例6的方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于45℃、60％RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表4所示。
表4：炎琥宁晶体化合物加速试验结果
由加速试验结果可知，本发明的炎琥宁晶体制备的冻干粉针，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的炎琥宁晶体制备的冻干粉针的稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的炎琥宁晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
实验例5：加速试验的比较实验
将本发明制备实施例1得到的炎琥宁晶体化合物的三个批次10001、10002、10003，按照实验例6方法制备冻干粉针，进行稳定性加速试验；
同时按照专利申请201110247860.1公开的化合物的制备方法制备炎琥宁化合物，作为对比药物，取3个批次F1、F2、F3，也按照实验例6方法制备冻干粉针，进行稳定性加速试验；
市售注射用炎琥宁粉针作为对比药物：国药准字H20068102，辅仁药业集团药有限公司生产；取3个批次S1、S2、S3，进行稳定性加速试验。
模拟上市包装，同时置密封洁净容器中，于45℃、80％RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表5所示。
表5：炎琥宁晶体化合物与对比药物加速试验结果
由加速比较试验结果可知，本品经加速试验12个月考察，有关物质和含量均无明显变化。而对比药品的有关物质、含量则发生了显著的变化，对比实验证实，本发明的炎琥宁晶体化合物制备得到的冻干针剂的稳定性要优于现有技术。
对本发明其它实施例制备得到的炎琥宁晶体化合物也进行了相同的试验，得到了相同的实验结果。
实验例6：长期试验
将本发明实施例2制备得到的炎琥宁晶体化合物的3个批次10004、10005、10006按照实验例6方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在32℃、70％RH条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表6所示：
表6：炎琥宁晶体化合物长期试验结果
由长期试验结果可知，本发明的炎琥宁晶体的冻干粉针剂经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的炎琥宁晶体制备的冻干粉针剂稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的炎琥宁晶体也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。
实验例7：考察反应温度对炎琥宁晶体化合物的影响
采用实施例3的制备条件，设计对比例1、对比例2、对比例3，仅改变对比例的温度条件，其余步骤和条件同实施例3；各组温度和制备炎琥宁晶体的纯度如表7所示：
表7：
| 实施例3 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | |
| 步骤(1) | 6℃ | 25℃ | 1℃ | 6℃ |
| 步骤(2) | 6℃ | 25℃ | 1℃ | 6℃ |
| 步骤(3) | 10℃ | 25℃ | 1℃ | 6℃ |
| 步骤(4) | 6℃ | 25℃ | 1℃ | 6℃ |
| 纯度(HPLC) | 99.96％ | 95.18％ | 97.03％ | 99.15％ |
| 收率 | 99.2％ | 92.3％ | 87.8％ | 98.8％ |
由上述实验可看出，温度的控制对纯度的影响较大，如全程在常温条件下(如对比例1)反应，则产物的纯度较低，产率也较低；如全程在较低的温度下反应(如对比例2)，则得到的纯品的纯度尚可，但产率也较低。而如果在步骤(3)中不适当增温，则产品的纯度和收率都有所降低。
实验例8：考察反应中不良溶剂对炎琥宁晶体化合物的影响
采用实施例3的制备条件，设计对比例4、对比例5、对比例6，仅改变对比例的不良溶剂的条件，其余步骤和条件同实施例3；具体条件如表8所示。
表8：
| 实施例3 | 对比例4 | 对比例5 | 对比例6 | |
| 炎琥宁水溶液与不良溶剂的比例 | 1∶3 | 1∶3 | 1∶0.5 | 1∶10 |
| 乙醇∶***体积比为 | 1∶3 | 1∶1 | 1∶3 | 1∶3 |
| 纯度(HPLC) | 99.96％ | 96.35％ | 93.74％ | 99.21％ |
| 收率 | 99.2％ | 96.1％ | 89.3％ | 91.6％ |
由上述实验可知，降低不良溶液的体积会降低产品的纯度，而进一步增加不良溶剂的体积，对纯度没有进一步的提高，反而会影响产品的收率。而降低混合溶剂中***的含量，则对纯度和收率都有影响。
Claims (13)
1.一种炎琥宁化合物，其特征在于，所述的炎琥宁化合物为晶体，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°显示有特征峰。
2.根据权利要求1所述的炎琥宁化合物，其特征在于，所述的炎琥宁化合物晶体的主粒度为40～70μm，分布宽度为20～90μm。
3.根据权利要求1所述的炎琥宁化合物，其特征在于，所述的炎琥宁化合物晶体的主粒度为45～70μm，分布宽度为25～90μm。
4.一种权利要求1所述的炎琥宁化合物晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取穿琥宁固体于反应器中，加水搅拌制成悬浮液，冷却至1～6℃，搅拌得到白色悬浊液；穿琥宁固体与水的重量比为15～30∶100；
（2）加入1～6℃、0.5～1mol/L的碳酸氢钠水溶液，边加边搅拌，控制pH值为7.0～7.2，得到透明溶液；反应过程中用氮气置换反应器中的空气；
（3）将溶液升温至6～10℃，加入活性炭，搅拌0.5～1.5小时；抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；
（4）在1～6℃条件下，在频率为15～25KHz、输出功率为30～100W的声场下，边搅拌边滴加乙醇和***的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，静置养晶1～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到炎琥宁化合物晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述混合溶液中，乙醇和***的体积比为1∶3～6。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述混合溶液中，乙醇和***的体积比为1∶4～6。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，搅拌速度为30～60转/分钟；在步骤（4）中，搅拌速度为120～180转/分钟。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所加入的乙醇和***混合溶液的体积为炎琥宁溶液的1～5倍。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所加入的乙醇和***混合溶液的体积为炎琥宁溶液的2～4倍。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所加入的乙醇和***混合溶液的速度为20～100ml/min。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所加入的乙醇和***混合溶液的速度为25～80ml/min。
12.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述的声场的频率为15～20KHz，输出功率为40～100W。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述的声场的频率为15～18KHz，输出功率为40～80W。
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