CN106674136B - 嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域,具体涉及一种抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，以及制备该类化合物的方法。此类化合物属于新型VEGFR‑2抑制剂，在体外对VEGFR‑2激酶抑制活性实验中表现出良好的抑制活性。该化合物可用于制备抗肿瘤药物。

Description

嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，以及制备该类化合物的方法。
背景技术
癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。根据国际癌症研究机构公布的全球最新癌症数据，2012年全球新增1410万例癌症患者，并且还将以11%的年增长速度递增。因此，癌症治疗方面的研究一直被全世界所密切关注。
目前，临床上治疗癌症的方式主要有四种：手术治疗、放射线治疗、化学药物治疗和免疫治疗。与其他三种方法相比，化学药物治疗一般是无痛的，并且对癌细胞的杀伤力是其他治疗癌症的手段所难以达到的。但大多数的化学药物并不具有专一性，在杀死癌细胞的同时，会对肿瘤周围的正常组织细胞造成损伤，这些组织通常只有在化疗后可以自行修复。所以，寻找靶向性强、效果显著、安全性高的抗肿瘤药物已经成为全球医药研发者研究的热点之一。
随着肿瘤分子生物学技术的不断发展，人们对恶性肿瘤发病机制进一步的认识，对多种致癌途径的不断揭示，研制了多种分子靶向治疗药物。分子靶向治疗是针对在肿瘤发生、发展及转移过程中起关键作用的靶分子及其相关信号通路，干扰或阻断其功效，达到抑制肿瘤生长、转移的目的。药物进入体内靶向性地与致癌位点结合，使肿瘤细胞特异性死亡，不会对正常组织细胞带来损伤。目前，已进入临床阶段的药物包括小分子表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor，EGFR)抑制剂、针对某些特定细胞标记的单克隆抗体、抗肿瘤血管生成的药物、多靶点激酶抑制剂(multi-targeted tyrosine kinaseinhibitors，TKIs)等。总之，随着分子生物学的发展，癌症治疗已经进入靶向的治疗时代。因此，进一步研发靶向性强、高效、低毒的新型抗癌药物，己成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法，此类化合物属于新型此类化合物属于新型VEGFR-2抑制剂，在体外对VEGFR-2激酶抑制活性实验中表现出良好的抑制活性。
为了实现上述目的，本发明提供的嘧啶类抗肿瘤化合物的结构通式为通式Ⅰ或通式Ⅱ具体如下：
。
其中:酰基肼基团的位置可以是2位、3位或4位；X为氢原子、甲基、氟原子、氯原子或溴原子；芳环上取代基的位置可以是2位、3位或4位取代，取代可以是单取代或多取代。
所述的抗肿瘤化合物的结构通式优选为：。
其中: X为H、Cl或CH3。
所述的通式为I的化合物的结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本发明的限定范围。
N'-苯基-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-苯基-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-苯基-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
所述的抗肿瘤化合物的结构通式优选为： 。
其中: X为H、Cl或CH3。
所述的通式为Ⅱ的化合物的结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式Ⅳ，均为本发明的限定范围。
N'-苯基-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-苯基-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-苯基-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
为了实现上述目的，本发明还提供所述一类制备该抗肿瘤化合物的制备方法。
所述通式Ⅰ和 Ⅱ所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤。
步骤1、羧酸尿嘧啶通过卤化反应得到尿嘧啶酰氯。
步骤2、硝基苯甲酸与取代苯肼通过脱水缩合并还原得到氨基苯甲酰芳基肼。
步骤3、将步骤1所得嘧啶酰氯与2步骤所得氨基苯甲酰基芳基肼经酰化反应得到通式Ⅰ和Ⅱ所示化合物。
所述的化合物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的有益效果。
本发明在设计该化合物时，对小分子抑制剂与VEGFR-2复合物结构中配体-受体相互作用的特点进行分析，提取关键药效团并进行虚拟筛选，设计了一类全新结构类型的VEGFR-2抑制剂。药理研究显示，本发明的化合物对人胃癌BGC-823细胞、人胃癌MGC-803细胞、人白血病K562细胞和人白血病HL60细胞均有一定的抑制活性。
具体实施方式
实施例1。
N'-苯基-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
步骤（1）、N'-苯基-2-硝基-苯甲酰肼的制备：于100ml反应瓶中加入邻硝基苯甲酸(4g，23.94mmol)，1-羟基苯并***(3.4g，25.13mmol)，DMF 40ml，0℃条件下，缓慢加入EDCI(4.82g，25.13mmol)，搅拌半小时，移至室温下反应2h，即得活性酯溶液；于另一250ml反应瓶中加入苯肼盐酸盐(25.13mmol)，吡啶(3.98g，50.26ml)，DMF 30ml，室温搅拌30min，于0℃条件下，缓慢加入上述制备的活性酯溶液，反应2h，移至室温下反应6h；反应完毕，将反应液倒入水中，析出粗品，静置30min，抽滤，得滤饼，水洗，40℃干燥过夜，得白色固体4.20g，收率：68.21%。
步骤（2）、N'-苯基-2-氨基-苯甲酰肼的制备：于250ml反应瓶中加入锌粉(4.07g，62.20mmol)，氯化铵(2.5g，46.65mmol)，乙醇90ml，水60ml，少量冰醋酸，50℃下反应30min，活化锌粉；放冷，将反应瓶移至冷井中，温度控制在0℃以下，缓慢加入N'-取代苯基-邻/间/对硝基苯甲酰肼(15.55mmol)，搅拌10min，移至常温下反应4h，反应完毕后，静置半小时；将反应液倒入20%的NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，旋干乙酸乙酯得粗品，乙酸乙酯重结晶，得纯品1.20g，收率33.96%。
步骤（3）、尿嘧啶-5-甲酰氯的制备：于100 mL反应瓶中加入脲嘧啶-5-羧酸(2g，12.81mmol)，氯化亚砜(1.73ml，19.22mmol)，甲苯30 mL，两滴 DMF，回流反应24h，冷却，抽滤，即得脲嘧啶-5-甲酰氯，白色粉末2.12g，收率94.80%。
步骤（4）、N'-苯基-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼（A1）的制备：于100ml反应瓶中加入N'-苯基-2-氨基-苯甲酰肼(2.86 mmol)，DMF 20ml，吡啶(0.45 g，5.73 mmol),0℃下缓慢加入脲嘧啶-5-甲酰氯(0.5 g，2.86 mmol)，反应1h，常温下继续反应12h；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，用10%的稀盐酸调节溶液pH值至2-3，抽滤得固体，用饱和Na2CO3溶液洗涤，得白色固体粉末，40℃干燥过夜得目标化合物0.35g ，收率：33.44%。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.34 – 8.19 (m, 2H),7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 15.6, 7.5 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。13CNMR (151 MHz, DMSO-d6) δ167.6, 164.0, 161.9, 152.9, 152.1, 149.6, 137.4,131.3, 129.1, 128.5, 125.0, 123.7, 123.7, 119.0, 112.7, 103.8。
实施例2 。
N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以邻甲基苯肼为原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-(2-甲基苯基)-2-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得浅黄色固体，即为目标化合物。1H NMR (600 MHz, DMSO)δ 11.64 (s, 3H), 10.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 16.6, 9.1 Hz, 2H), 7.02 (dd,J = 18.1, 7.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H),2.21 (s, 3H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 167.5, 163.6, 161.2, 151.0, 149.3,146.8, 137.3, 131.5, 130.4, 128.4, 126.8, 124.9, 124.0, 123.8, 122.3, 119.2,111.4, 104.8, 17.7。
实施例3。
N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间甲基苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-甲基苯基)-2-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得白色固体，即为目标化合物。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ11.63 (s, 2H), 10.27 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.76 (d, J = 40.7 Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.71 – 6.50 (m, 3H), 2.20 (s, 3H)。13C NMR(151 MHz, DMSO-d6) d 167.5, 163.6, 161.3, 151.2, 149.6, 138.2, 137.3, 131.4,129.0, 128.4, 124.9, 123.8, 119.9, 113.2, 110.0, 21.7。
实施例4 。
N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼制备方法。
以间甲基苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-甲基苯基)-2-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得白色固体，即为目标化合物。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ11.59 (s, 3H), 10.34 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 20.5, 11.5 Hz, 3H), 7.71 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.86 – 6.68 (m, 3H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 167.6, 163.7,161.3, 151.3, 151.1, 149.7, 137.1, 133.9, 131.5, 130.8, 128.4, 125.0, 124.0,123.9, 118.4, 111.9, 111.3, 104.5。
实施例5。
N'-苯基-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间氨基苯甲酸为原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-苯基-3-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得白色固体0.38g，即为目标化合物，收率：36.31%。1H NMR (600MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 2H), 11.07 (s, 1H), 10.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H),6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.4, 165.0, 160.9,150.8, 149.8, 149.3, 138.7, 134.3, 129.6, 129.1, 123.0, 122.8, 119.0, 119.0,112.7, 104.2。
实施例6 。
N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间氨基苯甲酸和邻甲基苯肼为原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-(2-甲基苯基)-3-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得黄色固体粉末0.42g ，即为目标化合物，收率：38.65%。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 10.43 (dd, J = 18.5,2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.3Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 15.9,7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 2H), 6.73– 6.65 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.4, 165.0, 161.0,151.1, 149.7, 147.1, 138.8, 134.3, 130.4, 129.6, 126.8, 123.0, 122.7, 122.3,119.1, 119.0, 111.4, 104.1, 17.7。
实施例7 。
N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间氨基苯甲酸和间甲基苯肼为原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-甲基苯基)-3-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得黄色固体粉末0.46g ，即为目标化合物，收率：42.33%。1H NMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ 8.30 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.61 (br. s., 1H), 6.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)。13CNMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.4, 149.9, 138.2, 134.3, 129.6, 129.0, 128.9,123.0, 119.9, 119.0, 113.2, 113.2, 113.2, 110.0, 21.7。
实施例8。
N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间氨基苯甲酸和间氯苯肼为原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-氯苯基)-3-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.40g ，即为目标化合物，收率：34.93%。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H),8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz,1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.2,4.9 Hz, 3H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.6, 165.7, 162.4, 151.5, 139.4,133.9, 133.9, 130.8, 129.6, 122.9, 122.2, 118.7, 118.4, 111.9, 111.3, 102.3。
实施例9。
N'-苯基-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以对氨基苯甲酸原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-苯基-4-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得目标化合物0.41g ，收率：39.18%。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ10.34 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 18.2, 7.7 Hz, 1H),7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (dt, J= 15.6, 7.5 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。13CNMR (151 MHz, DMSO-d6) δ166.1, 164.9, 161.0, 150.7, 150.0, 149.3, 141.4,129.2, 129.1, 128.9, 128.8, 128.5, 125.3, 123.2, 122.9, 119.4, 119.0, 112.8,112.7, 104.2。
实施例10 。
N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以对氨基苯甲酸和邻甲基苯肼为原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-(2-甲苯基)-4-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得黄色固体粉末0.41g ，即为目标化合物，收率：37.73%。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.42 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (s,1H), 7.02 (dd, J = 11.6, 7.5 Hz, 2H), 6.73 – 6.63 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。13CNMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.1, 147.3, 142.3, 130.3, 128.8, 127.5, 126.8,122.3, 119.0, 111.5, 17.7。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.4, 165.0, 161.0,151.1, 149.7, 147.1, 138.8, 134.3, 130.4, 129.6, 126.8, 123.0, 122.7, 122.3,119.1, 119.0, 111.4, 104.1, 17.7。
实施例11。
N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以对氨基苯甲酸和间甲基苯肼为原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-甲苯基)-4-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得黄色固体粉末0.39g ，即为目标化合物，收率：35.89%。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.50 (s,1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 – 7.67 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H),6.63 – 6.56 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)。13C NMR (151 MHz,DMSO-d6) δ 166.7, 166.3, 164.4, 163.2, 160.1, 150.1, 143.0, 138.1, 129.0,128.7, 126.8, 119.8, 118.6, 113.3, 110.1, 99.5, 60.1, 21.7。
实施例12 。
N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以对氨基苯甲酸和间氯苯肼为原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-甲苯基)-4-硝基-苯甲酰肼，并按照实施例1步骤（4）制得黄色固体粉末0.38g ，即为目标化合物，收率：33.18%。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.59 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.45 (s, 1H),8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 – 6.67 (m, 3H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.3, 166.2,163.4, 159.1, 157.3, 151.7, 142.7, 133.8, 130.8, 128.8, 126.9, 118.9, 118.3,111.9, 111.3, 100.9。
实施例13 。
N'-苯基-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，并按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.42g ，即为目标化合物，收率：40.13%。1H NMR (600MHz, DMSO) δ 10.14 (d, J = 83.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (s,1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 41.3,7.7 Hz, 4H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.92 (s,1H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.4, 166.2, 162.6, 151.6,149.6, 137.4,131.3, 129.1, 128.5, 125.0, 123.7, 123.7, 119.0, 112.7, 103.8。
实施例14。
N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以邻甲基苯肼为原料，按照实施例1步骤（1）合成N'-(2-甲基苯基)-2-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.44g ，即为目标化合物，收率：40.49%。1H NMR (600MHz, DMSO) δ 10.09 (d, J = 27.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.05 (s,2H), 6.86 (s, 1H), 6.74 – 6.65 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.24 (s, 3H)。13C NMR(151 MHz, DMSO-d6) δ 169.1, 166.9, 166.8, 166.8, 150.3, 146.6, 138.4, 132.5,130.4, 128.9, 126.9, 123.6, 122.7, 121.0, 119.3, 119.0, 111.2, 17.8。
实施例15 。
N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间甲基苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-甲基苯基)-2-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体0.46g ，即为目标化合物，收率：42.33%。1H NMR (600 MHz,DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 – 7.86 (m, 2H), 7.56(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.22 (s, 3H)。13CNMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 167.0, 149.4, 138.5, 138.3, 129.1, 128.8, 123.5,120.8, 120.3, 113.6, 110.3, 96.3, 21.7。
实施例16。
N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间氯苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-氯苯基)-2-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体0.36g ，即为目标化合物，收率：31.43%。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ10.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 6.73 (s, 4H), 6.55(s, 1H), 6.39 (s, 2H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 169.2, 151.8, 150.3, 133.8,132.7, 130.8, 128.3, 118.3, 116.8, 115.1, 112.8, 111.8, 111.2。
实施例17。
N'-苯基-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间氨基苯甲酸为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-苯基-3-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.39g ，即为目标化合物，收率：37.26%。1H NMR (600 MHz, DMSO)δ 10.35 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 – 7.87 (m, 2H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 –6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 167.4, 166.7, 163.8,159.9, 149.8, 138.7, 134.2, 129.3, 129.1, 123.0, 122.7, 119.2, 119.0, 112.7,95.4。
实施例18。
N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间氨基苯甲酸和邻甲基苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(2-甲苯基)-3-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.33g ，即为目标化合物，收率：30.37%。1HNMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ 8.30 (s, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 7.88 - 7.98 (m,1H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.22 (m, 4H)。13C NMR (151 MHz,DMSO-d6) δ 166.1, 151.4, 151.2, 148.1, 143.8, 134.2, 134.0, 133.9, 133.9,130.9, 130.9, 129.7, 124.7, 121.6, 118.6, 118.5, 112.0, 111.9, 111.4, 111.3。
实施例19。
N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间氨基苯甲酸和间甲基苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-甲苯基)-3-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.35g ，即为目标化合物，收率：33.21%。1HNMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ 8.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 - 7.94(m, 1H), 7.75 - 7.84 (m, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 1H),7.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 6.60 - 6.66 (m, 1H), 2.14 - 2.24(m, 4H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.0, 165.9, 161.7, 147.3, 138.2, 134.3,129.6, 129.0, 128.9, 123.0, 119.9, 119.0, 113.2, 113.2, 113.2, 110.0, 21.7。
实施例20 。
N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以间氨基苯甲酸和间氯苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-氯苯基)-3-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.42g ，即为目标化合物，收率：36.67%。1HNMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ 11.32 (s, 1H), 10.43 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H),8.19 - 8.27 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.5 Hz,1H), 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.81 (m, 3H)。13CNMR (151 MHz, DMSO-d6) δ166.1, 151.4, 151.2, 148.1, 143.8, 134.2, 134.0,133.9, 133.9, 130.9, 130.9, 129.7, 124.7, 121.6, 118.6, 118.5, 112.0, 111.9,111.4, 111.3。
实施例21。
N'-苯基-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以对氨基苯甲酸为原料按照实施例1步骤合成N'-苯基-3-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.38g ，即为目标化合物，收率：36.31%。1H NMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ 8.40 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.32 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.01 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (dd, J=13.0, 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.6 Hz, 1H)。 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ150.0,149.8, 149.7, 149.6, 129.2, 129.1, 128.9, 128.6, 128.5, 125.3, 123.2, 122.9,119.6, 119.2, 119.1, 119.0, 112.8, 112.7。
实施例22 。
N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以对氨基苯甲酸和邻甲基苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(2-甲苯基)-3-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.38g ，即为目标化合物，收率：34.79%。1HNMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ 7.85 - 7.95 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.77 (m, J=8.5Hz, 2H), 7.21 (br. s., 1H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 6.58 - 6.76 (m, 2H), 2.11 -2.24 (m, 3H)。 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.0, 165.9, 161.7, 147.3, 141.3,130.3, 128.8, 128.6, 126.8, 122.3, 119.8, 119.1, 111.5, 98.5, 17.7。
实施例23。
N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以对氨基苯甲酸和间甲基苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-甲苯基)-3-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.44g ，即为目标化合物，收率：40.49%。1HNMR (600 MHz, DMSO) δ 9.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 – 6.48 (m, 6H), 5.68(s, 2H), 2.19 (s, 3H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) d 166.7, 152.4, 150.5, 139.7,138.0, 134.1, 133.0, 129.9, 128.9, 123.0, 121.0, 119.8, 119.6, 113.4, 113.2,113.0, 110.0, 21.7。
实施例24 。
N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼的制备方法。
以对氨基苯甲酸和间氯苯肼为原料按照实施例1步骤（1）合成N'-(3-氯苯基)-3-硝基-苯甲酰肼，再以尿嘧啶-6-甲酸为原料，按照实施例1步骤（3）合成尿嘧啶-6-甲酰氯，最后按照实施例1步骤（4）制得白色固体粉末0.40g ，即为目标化合物，收率：34.93%。1HNMR (600 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 26.9, 8.5Hz, 4H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 – 6.68 (m, 3H), 5.99 (s, 1H)。13C NMR(151 MHz, DMSO-d6) d 166.4, 166.2, 162.6, 151.6, 141.5, 133.8, 130.8, 128.6,128.2, 119.7, 118.4, 111.9, 111.3, 97.4。
一、体外对VEGFR-2激酶抑制活性实验。
利用Mobility Shift Assay的方法,在Km ATP的情况下,对体外激酶VEGFR-2进行化合物的筛选，采用化合物staurosporine作为标准对照，每个化合物稀释成10个浓度点进行单孔检测。
1.化合物的稀释。
在EP管中分别加入30pL的10 mM本发明制备的化合物,然后分别加入7μL的100%DMSO,配成100μL的2.5 mM本发明制备的化合物。将该EP管中的化合物分别转移到96孔板第二列中,从中取20^iL加入其后孔中,同时加入60μL 100% DMSO,按此比例依次稀释10个浓度,化合物浓度变化范围即2.5 mM至9.5 nM。在该96孔板上每行第一，和最后两个孔加入60μL的100% DMSO做空白对照。从上述96孔板上每孔吸取5μL加入另一 96孔板,并加入45μL超纯水。再从每孔转移5μL到384孔板中,即96孔板的A1中的溶液被转移到384孔板的A1和A2两个孔中,而A2中的溶液(化合物的最高浓度)被转移到384孔板的A3、 A4两个孔中,依次类推。因此,384孔反应板中就有5μL的10% DMSO溶解的5倍化合物。
2.激酶反应。
将激酶加入1倍激酶缓冲液,形成2.5倍酶溶液；将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液,形成2.5倍底物溶液；在已有5μL的10% DMSO溶解的5倍化合物的384孔反应板上加入lOμL 的2.5倍酶溶液；然后在室温下孵育10分钟；再向该384孔反应板中加入10μL的2.5倍底物溶液；28℃下孵育一定时间后,加25μL终止液终止反应。
3.抑制率计算。
从Caliper上读取转化率数据,把转化率转化成抑制率数据。
Percent inhibition = (max-conversion)/(max-min)* 100，max是指DMSO对照的转化率,min是指无酶活对照的转化率。
XLfit后获得IC50数据。
方程如下。
。
实验结果，见表1。
表1 目标化合物对VEGFR-2激酶抑制活性IC50 值。
其中A1-12是实施例1-12制备的化合物；B1-12是实施例13-24制备的化合物；以上实验数据显示，本发明中的化合物具有较好的VEGFR-2激酶抑制活性，因而为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。

Claims (7)

1.嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的化合物的结构通式为通式Ⅰ或通式Ⅱ，具体如下，所述的通式中酰基肼基团的位置可以是2位、3位或4位；X为氢原子、甲基、氟原子、氯原子或溴原子；X取代基的位置可以是苯环的2位、3位或4位取代，取代可以是单取代或多取代
。
2.如权利要求1所述的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的抗肿瘤化合物的通式优选为：
其中：X为H、Cl或CH3。
3.如权利要求2所述的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的通式为I的化合物为：N'-苯基-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-苯基-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-苯基-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酰肼。
4.如权利要求1所述的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的抗肿瘤化合物的通式优选为：
其中： X为H、Cl或CH3。
5.如权利要求4所述的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的通式为Ⅱ的化合物为：N'-苯基-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-苯基-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-苯基-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼；N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-6-甲酰胺基)苯甲酰肼。
6.如权利要求1-5任一所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征于，具体包括以下步骤：
步骤1、羧酸尿嘧啶通过卤化反应得到尿嘧啶酰氯；
步骤2、硝基苯甲酸与取代苯肼通过脱水缩合并还原得到取代的氨基苯甲酰基苯基肼；
步骤3、将步骤1所得尿嘧啶酰氯与2步骤所得取代的氨基苯甲酰苯基肼经酰化反应得到通式Ⅰ和Ⅱ所示化合物。
7.如权利要求1-5任一所述的化合物用于制备抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物的机制是抑制VEGFR-2激酶的活性。
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