CN105593211B - 吲哚和吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式I的吲哚和吲唑衍生物，其中A是(AA)并且其余变量如说明书中所定义。所述化合物可以用于治疗或预防阿尔茨海默病，认知损伤，精神***症，疼痛或睡眠障碍。

Description

吲哚和吲唑衍生物
本发明涉及式I的化合物
Figure GDA0000949101210000011
其中
A是
Figure DEST_PATH_GDA0001960201290000012
或
Figure DEST_PATH_GDA0001960201290000013
R是低级烷基，-(CH2)z-C3-7-环烷基或-(CH2)z-C4-6-杂环烷基，其任选地被一至三个羟基，低级烷基，低级烷氧基或卤素取代，或是(内)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基；
X是CH或N；
Y1是CR3或N；
Y2是CR4；或
或Y1和Y2可以与它们连接的碳原子一起形成
Figure GDA0000949101210000013
Y3是N；
Y4是N；
Y5是NR7；
R1是氢或卤素；
R2是氢，卤素，环烷基，低级烷基或低级烷氧基；
R3是氢，卤素，
Figure GDA0000949101210000021
CN，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2；
R4是氢，选自由以下各项组成的组的5或6元杂芳基或杂环基：
Figure GDA0000949101210000022
或是苯基，-C(O)NH2，-CH2C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NH-环烷基，-C(O)N(CH3)2，-NHC(O)O-低级烷基，CN，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，卤素或S(O)2CH3；
R5是苯基；
R6是苯基或噻唑-2-基；
R7是吡啶-2-基或嘧啶-4-基；
p是0或1；
m是1，2或3；
z是0或1；
或涉及其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
WO 2013/106795描述了非常宽范围的用于治疗毒蕈碱乙酰胆碱受体功能障碍相关的神经疾病和精神疾病的部分相似的化合物。活性(EC50，以 nM计)非常低，在2400至＞10000之间，并且因此这些化合物不合于开发相应药物。
本发明的化合物是毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)并且因此可用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神***症、疼痛或睡眠障碍。
乙酰胆碱(ACh)是一种神经递质，其激活CNS中和外周中的烟碱性(配体门控离子通道)和毒蕈碱性(促代谢型)受体两者。
毒蕈碱性受体(mAChR)是A类G蛋白偶联受体的成员。迄今，已克隆并测序了mAChR的五个不同的亚型(M1-M5)。毒蕈碱性M1受体占优势地分布于脑中，在皮质，丘脑，纹状体和海马中具有最高表达。在临床研究中，呫诺美林(Xanomeline)(一种M1/M4优先激动剂)对神经***症患者中的阳性、阴性和认知症状显示有力的功效并且提高认知评分并减少患有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的患者中的精神病样行为。M1 受体已与记忆和学习过程、多巴胺调节和NMDA受体活性产生关联并且因此已被建议作为用于治疗AD和精神***症(schizophrenia)的潜在靶标。
AD是老年生活中痴呆的最常见病因。在病理上，AD表征为淀粉样蛋白以胞外斑块和胞内神经原纤维缠结在脑中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样蛋白肽(Aβ肽)组成，所述淀粉样蛋白肽通过一系列蛋白水解切割步骤来源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。已经鉴定了若干形式的APP，其中最多的是长度为695、751和770个氨基酸的蛋白。其都通过差异剪接产生自单个基因。Aβ肽来源于APP的同一结构域但是其N端和C端不同，主要的种类通过用β-淀粉样蛋白蛋白切割酶加工β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而具有40和42个氨基酸长度。所述加工导致Aβ在脑中积累。
M1受体大量突触后地表达于参与认知的重要脑区域的皮质、海马和纹状体中。基于胆碱能假说，即突触前胆碱能神经的退化终止于海马和皮质区域，M1激活应当拯救AD中发生的认知缺陷，因此提供对此神经退行性疾病的症状治疗。对AD皮质组织的死后研究显示M1受体表达未减少，因此为关键脑区域中的靶标利用度提供了证据。此外，临床前研究已经显示M1激活通过使APP加工向不产生淀粉样蛋白的α-分泌酶通路移动和通过减少τ高度磷酸化而具有作为用于AD的疾病调节疗法的潜能。因此，M1 PAM为靶向AD的症状和疾病调节治疗提供了途径。
精神***症是严重的、使丧失能力的终生疾病，其影响1％的人口，并且表征为阳性症状(如幻觉、妄想和偏执狂)、阴性症状(如不合群和情感淡漠)和认知损伤(例如，工作记忆、执行功能和注意力的缺陷)。精神***症是一种具有遗传风险因素和神经病理变化的神经发育疾病。异常活动发生在精神***症患者脑中的前额叶-海马-丘脑网络内。精神***症的阳性症状被认为是由多巴胺能***功能障碍导致的，尤其是由皮层下的脑区域如纹状体内的多巴胺活性增加导致的。阴性症状的发生被认为是由于腹侧被盖区和腹侧纹状体的神经线路内的信号传导受损。锥体神经元中下降的 NMDA受体功能连同关键区域如背外侧前额皮质中非最佳的多巴胺释放可能是一些认知缺陷的原因。
M1受***于精神***症中受影响的区域中，所述区域如海马、皮质和纹状体，尤其是介质棘突神经元(medium spiny neuron)中。若干报道已经证明在精神***症患者的子集中在前额皮质和海马(密集表达M1的区域)中毒蕈碱性受体减少。此外，临床前研究已经显示M1敲除小鼠具有增强的***诱导活动性和提高的纹状体多巴胺水平。电生理研究揭示了 M1受体的激活加强NMDA介导的海马活动，调节介质棘突神经元的活动性并且提高内侧前额皮质神经元的活动性。总的来说，M1受体的激活应该调节在下面的神经线路内的功能障碍的多巴胺能和谷氨酸能信号传导，从而导致精神***症症状的改善。
然而，呫诺美林和其他毒蕈碱性M1激动剂的临床作用总是与归因于其不足的M1毒蕈碱性受体亚型选择性的不良作用相关。观察到的典型的副作用，包括出汗、唾液分泌、胃肠痛和心动过缓(bradycardia)已被归因于外周M2和M3mAChR的非特异性激活。虽然很多公司进行了很多努力，但是由于毒蕈碱性受体亚型之间在其正构乙酰胆碱配体结合位点处的高度保守性，未能找到高度选择性的M1激动剂。为了绕过与靶向高度保守的正构ACh位点相关的选择性和安全性问题，备选的方法在于开发作用于没有那么高度保守的变构结合位点的M1PAM。
近来，Merck和Vanderbilt University报道了来自不同化学类别的M1 PAM，其合理地显示良好水平的M1亚型选择性。重要地，类似于呫诺美林和其他非选择性M1激动剂的临床前特征，这些M1变构剂显示认知促进效果(在小鼠、东莨菪碱损伤的非人灵长类以及转基因AD小鼠中的东莨菪碱诱导的记忆缺陷中)。已经显示，PQCA和ML169促进不产生淀粉样蛋白的APP加工。电生理研究已经显示M1PAM加强内侧前额皮质和介质棘突神经元中的卡巴胆碱诱导的活动。此外，与非选择性激动剂不同，治疗有效量的M1PAM没有表现出产生副作用如唾液分泌。此外，预期其在长期用药后不具有缺点如之前针对正构受体激动剂所报道的受体脱敏/ 内化。总之，通过以真正选择性的方式激活M1受体的PAM途径是同时递送有效且安全的治疗剂以用于治疗精神***症(阳性、阴性和认知症状) 以及AD(症状和疾病调节)的非常有希望的新策略。
因此据信，本发明的化合物，作为毒蕈碱性M1受体正变构调节剂，可用于治疗阿尔茨海默病和其他由毒蕈碱性M1受体介导的疾病而没有副作用。
因此，本发明的目的是鉴定作为毒蕈碱性M1受体正变构调节剂的化合物。已经发现，式I的化合物在这方面是有活性的并且因此其可以用于治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神***症、疼痛或睡眠障碍。
本发明涉及式I的化合物并且涉及其药用盐，涉及作为药物活性物质的这些化合物，涉及其制备方法，以及涉及在治疗或预防与毒蕈碱性M1受体正变构调节剂相关的病症中的用途，并且涉及含有式I的化合物的药物组合物。
以下对本说明书中使用的通用术语的定义不论所述术语是单独出现还是组合出现都适用。
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂族烃基，包括具有1-7个碳原子的直链或支链碳链。“烷基”的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。
如其中使用的，术语“C3-7-环烷基”表示包含3至7个碳环原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如以上所定义的低级烷基。
术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘。
术语“卤素取代的低级烷氧基”表示如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如OCF3，OCH2F，OCH2CF3，OCH2CH2CF3， OCH2CF2CF3等。
术语“C4-6-杂环烷基”表示含有至少一个O原子的具有4至6个环原子的非芳族杂环环，例如四氢吡喃-4-基，四氢硫代吡喃，硫杂环己烷 (thiane)1，1-二氧化物，四氢吡喃-3-基，氧杂环戊烷-3-基，氧杂环丁烷-3- 基，氧杂环丁烷-2-基或四氢呋喃-2-基。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”包括：与无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R是-(CH2)z-C4-6-环烷基，其任选地被一至三个羟基，低级烷基，低级烷氧基或卤素取代或是(内)-7- 氧杂双环[2.2.1]庚-2-基；并且p是0或1，并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物：
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺
N-(3，3-二氟环丁基)-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-环丁基-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-
N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2SR)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-环己基-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2R)-2-羟基环戊基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二氟环己基)-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3- 基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
1-(4-氯苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氯苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3，4-二氟苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-氟苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3，5-二氟苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-苄基-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基) 甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4，7-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基) 甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-((4-氟-3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基氨基甲酸乙酯
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
2-(4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-N-((1S，2S)-2- 羟基环己基)乙酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-((4-氟-3-(2-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
N-((1R，2S)-3，3-二氟-2-羟基环己基)-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-((1S，2R)-3，3-二氟-2-羟基环己基)-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-((1R，2S)-3，3-二氟-2-羟基环己基)-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-((1S，2R)-3，3-二氟-2-羟基环己基)-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
7-环丙基-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-环丙基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环丁基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环戊基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环己基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环己基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(环丙基甲基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(4，4-二氟环己基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(3，3-二氟环己基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(3，3-二氟环己基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-(2-氟环己基)-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(2-氟环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(2-氟环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-嘧啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(
Figure GDA0000949101210000101
唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(异
Figure GDA0000949101210000102
唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
1-((6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
1-(4-(环丙基氨基甲酰基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(1H-吡唑-5-基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，或
N-(2，2-二氟环己基)-4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
本发明的一个进一步实施方案是式I的化合物，其中R是-(CH2)z-C4-6- 杂环烷基，其任选地被一至三个羟基，低级烷基，低级烷氧基或卤素取代，或是(内)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基；p是0或1；并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物：
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3RS，4RS)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4-氟-N-[(3S，4R)-4-甲氧基氧杂环戊烷-3-基]-1-[[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]吲哚3-甲酰胺
(R)-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3S，4S)-4-羟基四氢-2H 吡喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-3- 基)-1H吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(4-甲基-1H 咪唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1-甲基-1H-吲唑5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基-1H 吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-N-((3S，4R)或(3R，4S))-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)或 (3S，4R))-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4-氟-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3S，4R)或(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4，7-二氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
1-((6-(1H-1，2，4-***-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(噻唑-2-基)苄基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(5-甲基-1，2，4-
Figure GDA0000949101210000131
二唑-3-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
2-[4-氟-1-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]吲哚-3- 基]-N-[(3R，4S)-3-羟基氧杂环己烷-4-基]乙酰胺
4，7-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-((4-氟-3-(2-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
7-环丙基-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
7-环丙基-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
7-乙基-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
7-乙基-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(氧杂环己烷-3-基)吲哚-3- 甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(4-甲基氧杂环己烷-4-基) 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(硫杂环己烷-4-基)吲哚-3- 甲酰胺
N-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(3-甲基氧杂环己烷-4-基) 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(2-甲基氧杂环己烷-4-基) 吲哚-3-甲酰胺
7-乙基-4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7-甲基-N-(四氢-2H-吡喃 -4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4- 基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-1-(4-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲氧基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢 -2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苄基)-4-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-硫代吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，或
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中X是N，例如以下化合物
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)1H-吲唑-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)1H-吲唑-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢 2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4，7-二氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，或
4，7-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶 -3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中Y1是N，例如以下化合物
4，5，6，7-四氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶 -3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，7-二氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4，7-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶 -3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
1-((6-(1H-1，2，4-***-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中Y1和Y2可以与它们连接的碳原子一起形成
Figure GDA0000949101210000171
例如以下化合物
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-苯并[d]吡啶-5-基)甲基)1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4，7-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3甲酰胺
7-乙基-4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基)-1H-吲哚-3甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)-1H-吲哚-3甲酰胺
4-氟-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H吲哚-3-甲酰胺
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中对于R4的五元杂芳基不是吡唑基，被甲基取代，例如以下化合物
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H- 吲哚3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-1H- 吲哚3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氯苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氯苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3，4-二氟苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-氟苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3，5-二氟苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-苄基-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(4-甲基-1H- 吡啶-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-苯并[d]吡啶-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-((6-(1H-1，2，4-***-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(5-甲基-1，2，4-
Figure GDA0000949101210000201
二唑 -3-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基) 苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-((4-氟-3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基氨基甲酸乙酯
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(
Figure GDA0000949101210000202
唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(异
Figure GDA0000949101210000203
唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(1H-吡唑-5-基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
1-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，或
1-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苄基)-4-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺。
本发明的一个进一步实施方案是式IA的化合物
Figure GDA0000949101210000211
所述化合物是
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺
4，6-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3RS，4RS)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4-氟-N-[(3S，4R)-4-甲氧基氧杂环戊烷-3-基]-1-[[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(3，3-二氟环丁基)-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
(R)-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-环丁基-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-
N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2SR)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-环己基-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3S，4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2R)-2-羟基环戊基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二氟环己基)-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3- 基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
1-(4-氯苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氯苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3，4-二氟苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-氟苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3，5-二氟苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-苄基-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-苯并[d]吡啶-5-基)甲基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基) 甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-N-((3S，4R)或(3R，4S))-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，5，6，7-四氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)或 (3S，4R))-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3S，4R)或
(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4，7-二氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4，7-二氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基) 甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-((6-(1H-1，2，4-***-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(噻唑-2-基)苄基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
1-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(5-甲基-1，2，4-
Figure GDA0000949101210000261
二唑-3-基) 苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-((4-氟-3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基氨基甲酸乙酯
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
2-[4-氟-1-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]吲哚-3-基]-N-[(3R，4S)-3-羟基氧杂环己烷-4-基]乙酰胺
2-(4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-N-((1S，2S)-2- 羟基环己基)乙酰胺
4，7-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-((4-氟-3-(2-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
4-((4-氟-3-(2-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
N-((1R，2S)-3，3-二氟-2-羟基环己基)-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-((1S，2R)-3，3-二氟-2-羟基环己基)-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-((1R，2S)-3，3-二氟-2-羟基环己基)-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-((1S，2R)-3，3-二氟-2-羟基环己基)-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-((内)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
7-环丙基-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
7-环丙基-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
7-环丙基-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
7-乙基-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
7-乙基-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-甲基-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环丙基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环丁基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环戊基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环己基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环庚基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(环丙基甲基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(4，4-二氟环己基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(3，3-二氟环己基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二氟环己基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-(2-氟环己基)-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(氧杂环己烷-3-基)吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(4-甲基氧杂环己烷-4-基)吲哚 -3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(硫杂环己烷-4-基)吲哚-3-甲酰胺
N-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(3-甲基氧杂环己烷-4-基)吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(2-甲基氧杂环己烷-4-基)吲哚 -3-甲酰胺
7-乙基-4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(2-氟环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-(3，3-二氟环己基)-4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-嘧啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(
Figure GDA0000949101210000291
唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(异
Figure GDA0000949101210000292
唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-((6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
1-(4-(环丙基氨基甲酰基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲氧基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(1H-吡唑-5-基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
1-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苄基)-4-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二氟环己基)-4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，或
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
本发明的一个进一步实施方案是式IB的化合物
Figure GDA0000949101210000311
所述化合物是
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
本发明的一个进一步实施方案式IC的化合物
Figure GDA0000949101210000312
所述化合物是
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，或
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
本发明的一个进一步实施方案是式ID的化合物
Figure GDA0000949101210000321
所述化合物是
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺，或
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺。
本发明的式I的化合物和它们的药用盐可以通过本领域已知的方法，例如，通过以下所述方法制备，所述方法包括
a)使下式的化合物
Figure GDA0000949101210000322
Figure GDA0000949101210000331
与下式的化合物
RNH2
在活化剂如BOP(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure GDA0000949101210000333
六氟磷酸盐或亚硫酰氯的存在下反应，
得到下式的化合物
Figure GDA0000949101210000332
其中所述取代基如上文所定义，或
b)使下式的化合物
Figure GDA0000949101210000341
与下式的化合物
Figure GDA0000949101210000342
在碱如碳酸铯或氢化钠的存在下反应，得到下式的化合物
Figure GDA0000949101210000343
其中Hal是卤素并且其他取代基如上文所定义，并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式I的化合物可以根据方法变体a)或b)并且根据以下方案1-2制备。起始物料是可商购的或可以根据已知方法制备。
方案1
Figure GDA0000949101210000351
取代基如上文所述。
通式I的化合物可以通过以下方式制备：使式IV的酯衍生物与烷基化剂在碱如氢化钠存在下反应以提供V，然后将V在碱如氢氧化锂存在下皂化并且将所得的酸II与胺RNH2偶联。
方案2
Figure GDA0000949101210000352
取代基如上文所述。
通式I的化合物可以通过以下方式制备：将式VI的酸衍生物与胺RNH2 偶联以提供酰胺III，然后使III与烷基化剂在碱如碳酸铯或氢化钠存在下反应。
所有反应典型地在合适的溶剂中并且在氩或氮气氛下进行。
一些取代基取代基R1可以在反应顺序的末尾来源于另一个前体取代基。例如，式I的化合物可以被合成为带有酯基团作为R1，其通过标准过程转化为甲酰胺取代基。
在其制备未在实施例中描述的限度内，式(I)的化合物以及所有中间产物可以根据类似方法或根据上述方法制备。起始物料是可商购的，本领域中已知的或可以通过本领域中已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物的分离和纯化
如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化方法比如，例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合，实现本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化。合适的分离和离析方法的具体说明可以通过参考下文的制备和实施例获得。然而，当然也可以使用其它相当的分离或离析方法。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以转变为相应的酸加成盐。转变通过用至少化学计量量的适当酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等的处理完成。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二***、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加在类似溶剂中。将温度维持在0℃至50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以利用极性较小的溶剂带出溶液中。
将式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学当量的合适的碱比如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等的处理而转变为相应的游离碱。
式I的化合物及其药用酸加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现，本发明的化合物具有作为神经性试剂的活性。
根据下文给出的测试研究所述化合物。
M1PAM测定
通过利用荧光计成像平板读数器***(Fluorometric Imaging Plate ReaderSystem，FLIPR，Molecular Devices)测量胞内钙，将所述测定设计成选择对在CHO细胞中表达的乙酰胆碱毒蕈碱性受体具有调节剂活性的化合物。该测定使用FLIPR研究若干浓度的测试化合物对基础或乙酰胆碱刺激的Ca2+水平的作用。
在实验前一天将CHO人M1以2x 105个细胞/ml铺板于PDL BioCoat 96孔黑/透明平板(Becton 35 4640)中。在37℃和5％CO2在以下培养基中培养细胞：F12Nut Mix(Gibco21765)、10％FCS热失活的(GIBCO 16000-044)、1％Pen Strep(Gibco，15140)和200μg/ml遗传霉素(Geneticin) (Gibco11811)。在实验当天，将培养基除去并替代以100ml染料上样缓冲液，其含有Hanks Balanced Salt solution(HBSS，14065-049，Gibco)以及 20mM HEPES(Gibco15630-056)，2mM Probenicid(Sigma P8761)，2mM Fluo-4AM酯(Molecular ProbesF-14202)，10％Pluronic acid Molecular Probes P-3000)pH＝7.4，并且在37℃孵育。60分钟后，将胞外染料除去并使用Ebml细胞洗涤器将细胞用在37℃预温热的含HBSS(Gibco14065-049)以及20mM HEPES(Gibco，15630-056)，2mM Probenicid(Sigma P8761)的FLIPR缓冲液洗涤五次，在每个孔中留下100ml的FLIPR缓冲液。将细胞板和稀释的化合物(1％DMSO终浓度)置于FLIPR的平台上并关门。进行信号测试以检查背景荧光和基础荧光信号。如果需要，调节激光强度。提供具有稀释的测试化合物的两分钟预孵育以通过与30nM乙酰胆碱对照相比来确定对M1受体的任何激动剂活性。为了确定任何调节剂活性，将稀释的化合物添加至细胞并且在两分钟预孵育后，加入EC20的乙酰胆碱，然后又两分钟预孵育，之后利用FLIPR(Molecular Devices)测量胞内Ca2+。
活性数据表
Figure GDA0000949101210000381
Figure GDA0000949101210000391
Figure GDA0000949101210000401
Figure GDA0000949101210000411
168种式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶(gelantine)胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式。然而，给药也可以例如以栓剂的形式经直肠实现，或例如以注射液的形式经肠胃外实现。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药用惰性、无机或有机载体一起加工以用于制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以例如用作此种用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体有例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体有例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。佐剂，如醇、多元醇、甘油、植物油等，可以用于式(I)的化合物的水溶性盐的水性注射液，但通常不是必要的。适用于栓剂的载体有，例如，天然的或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，所述药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可以包含其他有治疗价值的物质。
如之前提及的，含有式(I)的化合物或其药用盐和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，同样的是用于制备此种药物的方法，所述方法包括使一种或多种式(I)的化合物或其药用盐(并且如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质)与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖伦剂型。
如之前进一步提及的，式(I)的化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明的目的。
剂量可以在很大的范围内变化，并且当然将适宜于各个特定情况中的个体需求。通常，口服或肠胃外给药的有效剂量是0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证，0.1-10mg/kg/天的剂量是优选的。因此，用于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选为7-700mg/天。
包含本发明化合物的药物组合物：
片剂制剂(湿法制粒)
Figure GDA0000949101210000431
制备过程
1.混合第1、2、3和4项并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压缩。
胶囊制剂
Figure GDA0000949101210000432
制备过程
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊中。
实验部分
中间体的制备
实施例A.1
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000441
步骤1：4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
将4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(150mg，777μmol)在N，N-二甲基甲酰胺 (2ml)中的悬浮液在冰浴中冷却。立即加入油中的氢化钠60％分散液(37.3 mg，932μmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟。立即加入4-(4-(氯甲基)-3- 氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.2)(174mg，777μmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，用20％氯化铵溶液猝灭，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制油状物用二氧化硅(10g)上的急骤柱色谱，用从正庚烷和乙酸乙酯(0至100％)形成的梯度洗脱来纯化，提供208mg(70％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)： 382.5(M+H)+。
步骤2：4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
向4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(195.9mg，514μmol)在THF(1.6ml)，MeOH(0.8ml)和水(0.8ml)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(64.7mg，1.54mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后加热至50℃达5小时并且最后在室温搅拌2天。将混合物用水稀释并且将溶剂在真空中蒸发。将残留物置于水中并且逐滴加入HCl 2N以调节pH至2-3。将固体过滤并且干燥以提供标题化合物(170mg，90％)，为白色固体。MS(m/e)：366.2(M-H)-。
实施例A.2
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000451
与对于实施例A.1的合成所描述的程序类似，从4-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(CAS1427504-03-7)和4-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.2)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：369.4(M+H)+。
实施例A.3
4，6-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000452
与对于实施例A.1的合成所描述的程序类似，从4，6-二氟-1H-吲哚-3- 甲酸乙酯和4-(4-(氯-甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.2)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：386.4(M+H)+。
实施例A.4
4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure GDA0000949101210000453
在10mL梨形烧瓶中，将4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3-甲酸(200mg，815 μmol)，(1S，2S)-(+)-2-氨基环己醇盐酸盐(136mg，897μmol)和(1H-苯并 [d][1，2，3]***-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure GDA0000949101210000463
六氟磷酸盐(V)(469mg，1.1 mmol)与CH2Cl2(4.9ml)和三乙胺(330mg，452μl，3.26mmol)合并，得到灰白色悬浮液。将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将水层用EtOAc萃取。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(390mg，70％纯)，为灰白色固体。MS(m/e)： 331.4(M+H)+。
实施例A.5
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-碳酰氯
Figure GDA0000949101210000461
在氮下在室温，向4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚 -3-甲酸(实施例A.1)(200mg，544μmol)在二氯乙烷(2ml)中的溶液中加入 1滴N，N-二甲基甲酰胺，接着加入草酰氯(212mg，143μl，1.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时。将混合物蒸发至干燥，提供标题化合物(222mg，106％)，为灰白色固体。
实施例A.6
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000462
在氩气氛下，向4-氟-1H-吲哚-3-甲酸(1g，5.58mmol；CAS 23077-42-1) 在室温在二氯甲烷(60ml)中的搅拌的悬浮液中加入(1S，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(931mg，6.14mmol)，BOP(2.96g，6.7mmol)和三乙胺(2.26g，3.1 ml，22.3mmol)。将得到的浅棕色溶液在室温搅拌17小时。将混合物浓缩并且将残留物通过硅胶色谱(50g)色谱，使用CH2Cl2/MeOH 9∶1梯度作为洗脱剂来纯化。将含产物的级分合并并且浓缩，留下粘性油状物。将其在CH2Cl2/正庚烷3∶2(25ml)中研磨。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。将产物通过过滤收集，用CH2Cl2和正庚烷的1∶1混合物洗涤，并干燥，得到标题化合物(1.2g，75％)，为灰白色固体。MS(m/e)：275.3(M-H)-
实施例A.7
4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure GDA0000949101210000471
与对于实施例A.6的合成所述的程序类似，从4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3- 甲酸和(1S，2S)-(+)-2-氨基-环己醇盐酸盐制备标题化合物。白色固体。
实施例A.8
4-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000472
与对于实施例A.6的合成所述的程序类似，从4-氟-1H-吲哚-3-甲酸 (CAS 23077-42-1)和四氢-2H-吡喃-4-胺制备标题化合物。白色固体。 MS(m/e)：263.2(M+H)+。
实施例A.9
4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000481
与对于实施例A.1的合成所描述的程序类似，从4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.5)制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：350.6(M+H)+。
实施例A.10
4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(四氢-吡喃-3-基)-酰胺
Figure GDA0000949101210000482
与对于实施例A.6的合成所述的程序类似，从4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3- 甲酸和四氢-吡喃-3-基胺制备标题化合物。浅黄色固体。
实施例A.11
4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
Figure GDA0000949101210000483
与对于实施例A.6的合成所述的程序类似，从4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3- 甲酸和四氢-吡喃-4-基胺制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e)： 277.2(M+H)+。
实施例A.12
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000491
步骤1：4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
与对于实施例A.6的合成所述的程序类似，从4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和(3RS，4SR)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(CAS 215940-92-4)制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/e)：279.4(M+H)+。
步骤2：4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲 酰胺
在Reprosil Chiral NR柱上分离4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(310mg，1.1mmol)，提供136mg(44％)的标题化合物，为灰白色固体(+对映异构体)。MS(m/e)：279.4(M+H)+。
实施例A.13
4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3-甲酸((3RS，4SR)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺
Figure GDA0000949101210000492
与对于实施例A.6的合成所述的程序类似，从4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3- 甲酸和(3RS，4SR)-4-氨基-四氢-2H-吡喃-3-醇(CAS 215940-92-4)制备标题化合物。白色固体。
实施例A.14
4，5-二氟-1H-吲哚-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure GDA0000949101210000501
与对于实施例A.6的合成所述的程序类似，从4，5-二氟-1H-吲哚-3-甲酸和(1S，2S)-(+)-2-氨基环己醇盐酸盐制备标题化合物。浅棕色固体。
实施例A.15
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000502
步骤1：4，7-二氟-1H-吲唑-3-甲酸
将4，7-二氟吲哚满-2，3-二酮(2.0g，10.9mmol)在1N NaOH(11.8ml)中的溶液在50℃搅拌30分钟。让溶液冷却至室温，并且维持1小时。将反应混合物冷却至0℃并且用预冷(0℃)的亚硝酸钠溶液(754mg于2.8ml H2O中)处理。在0℃将该溶液加入至搅拌的H2SO4溶液(1.2ml于22ml H2O 中)中，并且将反应混合物维持在该温度30分钟。10分钟内将SnCl2(5.9g， 26.2mmol)在浓HCl(4.2ml)中的冷(0℃)溶液缓慢加入至反应混合物中；将反应混合物维持60分钟。将反应混合物用15％MeOH/CH2Cl2萃取。蒸发溶剂提供标题化合物，为棕色粘性固体(600mg，55％)，其不纯化即用于下一步骤。
步骤2：4，7-二氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
将4，7-二氟-1H-吲唑-3-甲酸(4.5g，22.7mmol)在MeOH(45ml)中的溶液用H2SO4(0.41ml)处理并且在50℃搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用己烷中的15％EtOAc作为洗脱剂纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(500mg，10％)。
步骤3：4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酸甲 酯
在氩气氛下，向4，7-二氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(250mg，1.2mmol)在0℃在DMF(3.00ml)中的搅拌的溶液中，将矿物油中的氢化钠60％悬浮液 (47.1mg，1.2mmol)以一份加入。在0℃搅拌15分钟后，将4-(4-(氯甲基)-3- 氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.2；265mg，1.2mmol)以一份加入。去除冰浴，并且在室温继续搅拌17小时。将反应混合物置于H2O(10ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)中，并且用EtOAc萃取。将水相用EtOAc(10ml) 反萃取。将合并的有机物用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用EtOAc/庚烷梯度作为洗脱剂纯化，提供标题化合物(251mg，53mg)，为黄色固体，连同其区域异构体(103 mg，22mg)4，7-二氟-2-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯。MS(m/e)：401.1(M+H)+。
步骤4：4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酸
在氩气氛下向4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(246mg，614μmol)在室温在THF(2ml)和甲醇(1ml)中的搅拌的溶液中加入水(1.7ml)和1N NaOH(1.23ml，1.23mmol)。在室温继续搅拌17小时。将混合物(澄清橙色溶液)用1N HCl(1.2ml)处理。将浅黄色悬浮液在室温搅拌1小时。通过过滤收集固体，用H2O洗涤并且干燥，提供标题化合物(221mg，93％)，为浅黄色固体。MS(m/e)：385.1(M-H)-。
实施例A.16
4，7-二氟-1-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基]吲唑-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000511
与实施例A.15中所述的程序类似，在第3步使用5-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(实施例B.1)为烷基化剂，制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：368.2
实施例A.17
4，7-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000521
步骤1：4，7-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
实施例26中所述程序类似，使4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲唑氢溴酸盐反应，获得标题化合物。白色固体。MS(m/e)： 356.5(M+H)+。
步骤2：4，7-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
与实施例A.1，步骤2中所述程序类似，获得标题化合物。白色固体。 MS(m/e)：342.5(M+H)+。
实施例A.18
4，7-二氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000522
与对于实施例A.17的合成所描述的程序类似，从4，7-二氟-1H-吲哚-3- 甲酸甲酯和4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.5)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：368.5(M+H)+。
实施例A.19
4，7-二氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000531
与对于实施例A.17的合成所描述的程序类似，从4，7-二氟-1H-吲哚-3- 甲酸甲酯和4-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.2)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：386.5(M+H)+。
实施例A.20
2-(4-氟-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酸
Figure GDA0000949101210000532
与对于实施例A.17的合成所描述的程序类似，从2-(4-氟-1H-吲哚-3- 基)乙酸乙酯(CAS 919295-78-6)和4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例B.6) 制备标题化合物。棕色固体。MS(m/e)：341.2(M+H)+。
实施例A.21
7-环丙基-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000541
步骤1：1-(7-溴-4-氟-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
在氮下在室温，向7-溴-4-氟-1H-吲哚(23g，107.4mmol)在DMF(220ml) 中的溶液加入三氟乙酸酐(29.8ml，214.95mmol)。将反应混合物在40℃搅拌8小时，冷却至室温，用水(250ml)稀释并且用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。将合并的有机层用盐水(250ml)，碳酸钠水溶液(200ml)洗涤并且经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用己烷中的15％乙酸乙酯洗脱来纯化，提供20g(60％)的标题化合物，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：310(M)。
步骤2：7-溴-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸
在氮下在室温，向1-(7-溴-4-氟-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(5g，16.12mmol)在甲醇(60ml)和水(60ml)中的溶液中加入NaOH(9.6g，241.93 mmol)。将混合物在140℃搅拌16小时，冷却至室温并浓缩。将残留物用水(150ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml)洗涤。将水层用50％HCl水溶液处理，直到pH～4并且用乙酸乙酯(2x 200ml)萃取。将合并的有机物用盐水(100 ml)和碳酸钠水溶液(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供标题化合物，为灰白色固体(2.3g，55％)。LC-MS(ESI)：256(M-H)-。
步骤3：7-溴-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在室温将HCl气体鼓泡通过7-溴-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸(11.2g，43.4 mmol)在甲醇(200ml)中的溶液达30分钟。然后将反应混合物在60℃搅拌 16小时并且浓缩。将残留物用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(2x 500ml)萃取。将合并的有机物用盐水(250ml)和碳酸钠水溶液(250ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用己烷中的 20％乙酸乙酯洗脱来纯化，提供标题化合物，为棕色固体(7.1g，60％)。 LC-MS(ESI)：271(M-H)-。
步骤4：7-环丙基-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
向7-溴-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(4.5g，16.5mmol)在甲苯(200ml)中的溶液中加入环丙基硼酸(2.8g，33.08mmol)，三环己基膦(0.232g，0.827 mmol)，和K3PO4(7.01g，33.08mmol)。将反应混合物用氩吹扫20分钟。加入Pd(OAc)2(0.371g，1.65mmol)并且将混合物用氩吹扫另外10分钟。然后在密封管中，将反应混合物加热至100℃并且在此温度搅拌16小时。将混合物冷却至室温并且经用EtOAc(100ml)洗涤的硅藻土垫过滤。将水 (200ml)加入至滤液中。将水层用EtOAc(3x 200ml)萃取。将合并的有机物用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用己烷中的20％乙酸乙酯纯化，提供标题化合物，为灰色固体(2.3g，60％)。LC-MS(ESI)：234(M+H)+。
步骤5：7-环丙基-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
与对于实施例A.17的合成所描述的程序类似，从7-环丙基-4-氟-1H- 吲哚-3-甲酸甲酯和4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.5)制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：388.3(M-H)-。
实施例A.22
7-环丙基-4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000551
与对于实施例A.21的合成所述的程序类似，从7-环丙基-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和4-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.2)制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：406.2(M-H)-。
实施例A.23
7-乙基-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000561
步骤1：4-氟-7-乙烯基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
向7-溴-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(实施例A.21，步骤3)(1.0g，3.68 mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.13g，7.35 mmol)在室温在1，4-二
Figure GDA0000949101210000562
烷(30ml)和水(3ml)中的溶液中加入Cs2CO3(2.39 g，7.35mmol)并且将混合物用氩吹扫10分钟。加入[1，1’-双(二苯基膦基) 二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.08g，0.37mmol)并且将反应混合物用氩吹扫另外10分钟。然后在氩下，将反应混合物加热至80℃并且在此温度搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，经用EtOAc(50ml)洗涤的硅藻土垫过滤。将滤液用水(100ml)稀释并且用EtOAc(2x100ml)萃取。将合并的有机物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱来纯化，提供标题化合物，为白色固体(500mg，62％)。LC-MS(ESI)：220(M+H)+。
步骤2：7-乙基-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
将4-氟-7-乙烯基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(500mg，2.28mmol)和活性炭载 10％钯(4mg，0.039mmol)在甲醇(10ml)中的混合物在室温在氢气氛下(气囊压力)搅拌4小时。将钯催化剂过滤出并且将滤液浓缩。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱来纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(450mg，89％)。LC-MS(ESI)：220(M-H)-。
步骤3：7-乙基-4-氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
与对于实施例A.17的合成所描述的程序类似，从7-乙基-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.5)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：378.2(M+H)+。
实施例A.24
4-氟-1-{[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000571
与对于实施例A.17的合成所描述的程序类似，从4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例B.6)制备标题化合物。灰白色固体。LC-MS(ESI)：327.0(M+H)+。
实施例A.25
7-乙基-4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000572
与对于实施例A.17的合成所描述的程序类似，从7-乙基-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲唑氢溴酸盐制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：355.2(M+H)+。
实施例A.26
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000573
与对于实施例A.17的合成所描述的程序类似，从4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和4-(氯甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(实施例B.7)制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：345.1(M+H)+。
实施例A.27
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000581
在氩气氛下向(1S，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(CAS 13374-30-6)(111mg， 734μmol)在室温在二氯甲烷(5ml)中的搅拌的溶液中加入4-氟-7-甲氧基 -1H-吲哚-3-甲酸(150mg，667μmol)，(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure GDA0000949101210000583
六氟磷酸盐(BOP)(354mg，800μmol)和三乙胺(270mg，370μl，2.67 mmol)。继续在室温搅拌17小时。将反应混合物浓缩并且将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至10％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(162mg，79％)。MS(m/e)： 305.2(M-H)-。
实施例A.28
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000582
与对于实施例A.27的合成所述的程序类似，从4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸和(3R，4S)-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(实施例C.1)制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：307.1(M-H)-。
实施例A.29
4-氟-7-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000591
与对于实施例A.27的合成所述的程序类似，从4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸和4-氨基四氢吡喃制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)： 291.2(M-H)-。
实施例A.30
1-(4-溴苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000592
与对于实施例A.17，步骤1的合成所述的程序类似，从4-氟 -N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.6)和1-溴-4-(溴甲基)苯制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：445.3(M+H)+。
实施例A.31
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000593
步骤1：4-((4-氟-3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯
与对于实施例A.17，步骤1的合成所述的程序类似，从4-氟 -N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.6)和4-甲磺酰基氧基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS161975-39-9)制备标题化合物。白色固体。 MS(m/e)：474.4(M+H)+。
步骤2：4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰 胺
在氩气氛下，向4-((4-氟-3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，422μmol)在0℃在二
Figure GDA0000949101210000602
烷(5ml) 中的溶液加入二
Figure GDA0000949101210000603
烷中的HCl 4M溶液(528μl，2.11mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。再次将反应混合物冷却至0℃并且加入二
Figure GDA0000949101210000604
烷中的HCl 4M溶液(528μl，2.11mmol)，并且将混合物在室温搅拌另外17小时。将混合物浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2/MeOH(95∶5)中并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，提供标题化合物，为浅黄色固体(149mg，89％)。MS(m/e)：374.3(M+H)+。
实施例A.32
1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000601
与对于实施例A.17，步骤1的合成所述的程序类似，从4-氟 -N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.6)和2-溴-5-吡啶基甲基氯制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：448.2(M+H)+。
实施例A.33
2-氟-4-((4-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure GDA0000949101210000611
与对于实施例A.17，步骤1的合成所述的程序类似，从4-氟-N-(四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.8)和4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：429.3(M+H)+。
实施例A.34
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000612
与对于实施例A.27的合成所述的程序类似，从4-氟-吲哚-3-甲酸(CAS 23077-42-1)和(3R，4S)-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(实施例C.1)制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/e)：279.1(M+H)+。
实施例A.35
1-(4-氨基甲酰基-苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000613
与对于实施例A.1(步骤：1和2)的合成所述的程序类似，从4-氟-1H- 吲哚-3-甲酸甲酯和4-氯甲基-苯甲腈制备标题化合物。MS(m/e)：313.4(M+H)+。
实施例A.36
1-(4-氰基苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸
Figure GDA0000949101210000621
步骤1：1-(4-氰基苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
与对于实施例A.1(步骤1)的合成所述的程序类似，从4-氟-1H-吲哚-3- 甲酸甲酯和4-氯甲基-苯甲腈制备标题化合物。
步骤2：1-(4-氰基苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸
在密封管中，将1-(4-氰基苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(187mg，607 μmol)和碘化锂(812mg，6.1mmol)与吡啶(8.7ml)合并。将反应混合物在 135℃搅拌19小时，然后用水和HCl 2N处理。将沉淀过滤，用水洗涤并干燥，提供85mg(48％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)： 295.4(M+H)+。
实施例A.37
4-氟-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000622
与对于实施例A.6的合成所述的程序类似，从4-氟-1H-吲唑-3-甲酸和四氢-吡喃-4-基胺制备标题化合物。MS(m/e)：264.4(M+H)+。
实施例B.1
5-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
Figure GDA0000949101210000631
步骤1：(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲醇
在氮下在室温，向(6-氯吡啶-3-基)甲醇(1g，6.8mmol)在二
Figure GDA0000949101210000633
烷(20ml) 中的溶液中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-1H-吡唑(2.16g，10.2mmol)，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(276mg，341μmol)。将碳酸钠(2.17g，20.5mmol) 在水(16ml)中的溶液加入混合物中。将反应混合物在80℃搅拌1小时并且冷却至室温。加入乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗制棕色固体用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由正庚烷和乙酸乙酯(0至100％)形成的梯度洗脱来纯化，提供1g(77％)的标题化合物，为灰色固体。MS(m/e)：190.2(M+H)+。
步骤2：5-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
向(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲醇(1g，5.3mmol)在二氯甲烷(30ml)中的0℃溶液中加入至亚硫酰氯(1.27g，775μl，10.6mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时并且用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)猝灭。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将粗制材料用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由正庚烷和乙酸乙酯(0至20％)形成的梯度洗脱来纯化，提供930mg(85％)的标题化合物，为浅灰色固体。MS(m/e)：208.2(M+H)+。
实施例B.2
4-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑
Figure GDA0000949101210000632
与对于实施例B.1的合成所述的程序类似，从4-溴-2-氟苯基)-甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：225.4(M+H)+。
实施例B.3
4-(3-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
Figure GDA0000949101210000641
与对于实施例B.1的合成所述的程序类似，从3-溴苯基-甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：207.4(M+H)+。
实施例B.4
1-(4-氯甲基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
Figure GDA0000949101210000642
与对于实施例B.1(步骤2)的合成所述的程序类似，从(4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基)甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：207.3(M+H)+。
实施例B.5
4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
Figure GDA0000949101210000643
与对于实施例B.1的合成所述的程序类似，从4-溴苯基-甲醇制备标题化合物。MS(m/e)：207.4(M+H)+。
实施例B.6
4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0000949101210000644
在氩气氛下，向4-(氯甲基)苯甲酰氯(1.6g，8.49mmol)在0℃在二氯甲烷(15ml)中的搅拌的、冷却的溶液中加入甲胺盐酸盐(521mg，7.72 mmol)。逐滴加入三乙胺(3.12g，4.28ml，30.9mmol)在二氯甲烷(15ml) 中的溶液。在0℃继续搅拌44小时。将混合物浓缩并且将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至10％)形成的梯度洗脱来纯化，提供10mg(y：0.6％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)： 184.2(M+H)+。
实施例B.7
4-(氯甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0000949101210000651
步骤1：2-氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺
在氩气氛下向2-氟-4-甲酰基苯甲酸(1g，5.95mmol)在室温在二氯甲烷(3ml)中的搅拌的悬浮液中逐滴加入亚硫酰氯(849mg，521μl，7.14 mmol)。然后逐滴加入DMF(0.25ml)。然后将混合物回流2小时。将混合物冷却至室温并且将其逐滴加入至水中的搅拌的、冷却(0℃)甲胺40％溶液(1.66g，1.85ml，21.4mmol)中达15分钟。当加入完成时，继续在0℃搅拌1小时。将混合物浓缩并且将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至10％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(330mg，36％)。MS(m/e)：182.1(M+H)+。
步骤2：2-氟-4-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺
在氩气氛下向2-氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(320mg，1.77mmol)在二氯甲烷(8ml)和甲醇(2ml)中的搅拌的、冷却(0℃)溶液中，分份加入硼氢化钠(134mg，3.53mmol)。移除冷浴并且继续在室温搅拌6小时。将混合物浓缩并且将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇 (0至10％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(288 mg，89％)。MS(m/e)：184.1(M+H)+。
步骤3：4-(氯甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
在氩气氛下向2-氟-4-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(275mg，1.5mmol) 在二氯甲烷(10ml)中的搅拌的，冷却(0℃)的悬浮液中逐滴加入亚硫酰氯 (357mg，219μl，3.00mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。移除冷浴并且在室温继续搅拌6小时。将混合物浓缩并且将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至10％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为白色固体(255mg，84％)。MS(m/e)：(M+H)+。
实施例B.8
5-(4-溴甲基-苯基)-
Figure GDA0000949101210000663
唑
Figure GDA0000949101210000661
向5-(4-甲基苯基)-1，3-
Figure GDA0000949101210000664
唑(2g)在室温在四氯甲烷(60ml)中的搅拌的溶液中加入NBS(2.9g)和过氧化二苯甲酰(150mg)。将混合物在77℃在 150瓦灯下搅拌6小时并且随后冷却至室温。将不溶物质过滤出。将滤液用水和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用二异丙醚中的50％庚烷洗脱来纯化，提供标题化合物(1.35g，45％)。MS(m/e)：237(M)。
实施例B.9
2-(4-(氯甲基)苯基)噻唑
Figure GDA0000949101210000662
在氩气氛下，向(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲醇(65mg，338μmol)在二氯甲烷(5ml)中的0°溶液加入二氯化硫(sulfurous dichloride)(80.5mg，49.1 μl，676μmol)。将混合物在室温搅拌3h。将溶剂蒸发。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至5％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物(40mg，56％)，为浅黄色固体。MS(m/e)：211.1(M+H)+。
实施例B.10
甲磺酸(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酯
Figure GDA0000949101210000671
步骤1：1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在氩气氛下将4-溴嘧啶盐酸盐(200mg，1.02mmol)，碳酸铯(333mg， 1.02mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(161mg，158μl，1.02mmol)在1，4-二
Figure GDA0000949101210000672
烷(5 ml)中的混合物在100°搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至5％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为浅黄色粘性油状物(153mg，63％)。 MS(m/e)：236.3(M+H)+。
步骤2：(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃在氩下向1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(150mg，638μmol)在甲醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)中的溶液中，将硼氢化钠(145mg，3.83mmol) 以一份加入。移除冷浴并且将混合物在室温搅拌4小时。将混合物再次冷却至0℃并且将硼氢化钠(145mg，3.83mmol)以一份加入。将混合物在室温搅拌17小时并浓缩。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至5％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为白色固体(80mg，65％)。MS(m/e)：194.2(M+H)+。
步骤3：甲磺酸(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酯
在0℃在氩下，向(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(80mg，414μmol)和三乙胺(83.8mg，115μl，828μmol)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(94.8mg，64.3μl，828μmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入碳酸氢钠(34.8mg，414μmol)并且将混合物搅拌5分钟并过滤。将滤液浓缩并且将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至5％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为黄色粘性油状物(34.5mg，31％)。MS(m/e)：272.2(M+H)+。
实施例B.11
5-(氯甲基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure GDA0000949101210000681
与对于实施例B.10，步骤2和实施例B.9的合成所述的程序类似，从 6-(甲基氨基甲酰基)烟酸甲酯(CAS 173371-36-3)制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：185.1(M+H)+。
实施例B.12
5-(4-(氯甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑
Figure GDA0000949101210000682
步骤1：5-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑
在0℃在氩下向5-碘-1H-吡唑(0.2g，1.03mmol)在二甲基乙酰胺(3ml) 的溶液中，将矿物油中的氢化钠60％分散液(41.2mg，1.03mmol)以一份加入。在0℃搅拌15分钟后，将1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(207mg，1.03mmol) 以一份加入。移除冷浴并且将混合物在室温搅拌17小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由庚烷和乙酸乙酯(0至50％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为无色粘性油状物(270mg，83％)。MS(m/e)：315.1(M+H)+。
步骤2：(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)苯基)甲醇
在超声浴中将5-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(0.27g，860μmol)和 4-(羟基甲基)苯基硼酸(170mg，1.12mmol)在室温在1，2-二甲氧基乙烷(6 ml)和2M Na2CO3水溶液(1.43ml，2.86mmol)中的混合物用氩吹扫5分钟。然后加入三苯基膦(45.1mg，172μmol)和乙酸钯(II)(19.3mg，86.0μmol) 并且将混合物在85℃在氩下搅拌17小时。将混合物冷却至室温，倒在水上并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由庚烷和乙酸乙酯(0至50％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为无色粘性油状物(160mg，63％)。 MS(m/e)：295.2(M+H)+。
步骤3：5-(4-(氯甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑
与对于实施例B.9的合成所述的程序类似，从(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)苯基)甲醇制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)： 313.2(M+H)+。
实施例B.13
3-(4-(氯甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-***
Figure GDA0000949101210000691
与对于实施例B.13的合成所述的程序类似，从5-溴-1H-1，2，4-***制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)：314.2(M+H)+。
实施例C.1
(3R，4S)-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐
Figure GDA0000949101210000701
步骤1：甲磺酸四氢-吡喃-4-基酯
在0℃向四氢-2H-吡喃-4-醇(25g，245mmol)和三乙胺(40.1ml，294 mmol)在CH2Cl2(500ml)中的溶液中经40分钟的时间逐滴加入甲磺酰氯 (20.7ml，269mmol)，从而保持温度在0°-4℃之间。然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。移除冷浴并且将混合物在25℃搅拌另外90分钟。将混合物用水(2x 125ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到甲磺酸四氢-吡喃-4-基酯(38g，86％；粗制)，为液体，其无任何进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：3，6-二氢-2H-吡喃
将甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(20g，111mmol)和DBU(18.8ml，125.6 mmol)的混合物在标准大气压下蒸馏。90°-96℃的级分为6-二氢-2H-吡喃 (6g，64％)，为无色液体。
步骤3：(1SR，6RS)-3，7-二氧杂-双环[4.1.0]庚烷
在25℃向3，6-二氢-2H-吡喃(6g，71.4mmol，)在CH2Cl2(300ml)中的溶液中分份加入3-氯过苯甲酸(25g，107.1mmol)，并且在该温度搅拌21 小时。将得到的白色悬浮液用水(250ml)稀释并且随后用Na2SO3水溶液洗涤。将混合物在25℃搅拌10分钟，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液碱化。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2反萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(80ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，提供标题化合物(5g，70％；粗制)，为黄色液体。
步骤4：(3SR，4RS)-4-叠氮基四氢吡喃-3-醇
向(1SR，6RS)-3，7-二氧杂双环[4.1.0]庚烷(5g，49.9mmol)在 MeOH(50ml)中的溶液中加入叠氮化钠(24.3g，374.6mmol)，氯化铵(20g， 374.6mmol)和水(5ml)，并且将得到的混合物在25℃搅拌19小时，并且随后在70℃搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，并且将沉淀的固体过滤并用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩。将得到的残留物置于乙酸乙酯中，并过滤。在真空中移除滤液获得标题化合物(5g，70％；粗制)，为黄色液体。
步骤5：(3SR，4RS)-4-氨基四氢吡喃-3-醇
向(3SR，4RS)-4-叠氮基四氢吡喃-3-醇(5g，35mmol)在乙酸乙酯(50ml) 中的溶液中加入炭载Pd(OH)2(1.25g，1.4mmol)。将混合物用氩吹扫，并且随后将其在氢的气囊压力下在25℃搅拌21小时。通过过滤移除催化剂，然后在真空中蒸发滤液，提供标题化合物(4g，粗制)。
步骤6：(3S，4R)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸苄酯和((3R，4S)-3-羟基-四 氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸苄酯
在0℃向(3SR，4RS)-4-氨基四氢吡喃-3-醇(10g，85.4mmol)和 Et3N(23.6ml，170.9mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苄酯(9.8ml，59.9mmol)。在完成加入后，将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物用水(60ml)洗涤。将水层用CH2Cl2反萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到混合物，即对映异构体的两个区域异构体对(16g)。将该粗产物通过硅胶色谱，使用己烷中的45％ EtOAc作为洗脱剂纯化，得到具有所需区域异构性的对映异构体对，为白色固体(4.5g，21％)。将该对映异构混合物通过SFC进行手性分离，提供 (3S，4R)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸苄酯(1.7g，8％)和((3R，4S)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸苄酯(1.7g，8％)，二者均为白色固体。
步骤7：(3R，4S)-4-氨基-四氢-吡喃-3-醇盐酸盐
向((3R，4S)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸苄酯(1.1g，4.4mmol)在MeOH(50ml)中的溶液中加入炭载10％钯(140mg，0.13mmol)，并且将反应混合物在氢气氛下搅拌1小时。将催化剂过滤出。将滤液用MeOH中的1.25M HCl酸化并在真空中浓缩，得到(3R，4S)-4-氨基-四氢-吡喃-3-醇盐酸盐，为灰白色固体(500mg，97％)。
实施例的描述
实施例1
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000721
向4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸(实施例A.1)(30mg，81.7μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的悬浮液中加入三乙胺(41.3mg，56.8μl，408μmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。加入(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure GDA0000949101210000723
六氟磷酸盐(BOP)(47.0mg，106μmol)。将悬浮液在室温搅拌1小时。加入(1S，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(12.4mg， 81.7μmol)。将混合物在室温搅拌16小时。在真空中移除溶剂。将残留物置于水中。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制油状物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由庚烷和乙酸乙酯(0至100％)形成的梯度洗脱来纯化，提供10mg(25％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)：465.5(M+H)+。
与实施例1类似，下表的实施例2至16通过将酸衍生物与胺偶联来制备。
Figure GDA0000949101210000722
Figure GDA0000949101210000731
Figure GDA0000949101210000741
Figure GDA0000949101210000751
Figure GDA0000949101210000761
实施例17
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000762
向4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-碳酰氯(实施例A.5)(30mg，77.8μmol)和三乙胺(31.5mg，43.3μl，311μmol)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液中加入(1S，2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(12.3mg，85.5 μmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在真空中将溶剂移除。加入水。将得到的沉淀过滤，用二***洗涤并干燥，提供26mg(74％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：451.4(M+H)+。
与实施例17类似，下表中的化合物18至25从4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-碳酰氯(实施例A.5)和胺衍生物制备：
Figure GDA0000949101210000771
Figure GDA0000949101210000781
Figure GDA0000949101210000791
实施例26
4，5，6，7-四氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000792
在微波管中，将4，5，6，7-四氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(50mg，104μmol；实施例A.4)，4-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H- 吡唑(34mg，151μmol；实施例B.2)和碳酸铯(98.7mg，303μmol)与N，N- 二甲基乙酰胺(633μl)合并，得到无色悬浮液。将反应混合物在室温搅拌2 天，然后置于H2O中并用EtOAc萃取。将有机层用H2O洗涤并且随后用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，提供标题化合物(39 mg，72％)，为无色固体。MS(m/e)：519.4(M+H)+
与实施例26类似，下表中的化合物27至61通过指定的酰胺与烷基化剂的反应制备。
Figure GDA0000949101210000801
Figure GDA0000949101210000811
Figure GDA0000949101210000821
Figure GDA0000949101210000831
Figure GDA0000949101210000841
Figure GDA0000949101210000851
Figure GDA0000949101210000861
Figure GDA0000949101210000871
Figure GDA0000949101210000881
实施例62
4，5，6，7-四氟-N-((3S，4R)或(3R，4S))-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
和
实施例63
4，5，6，7-四氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000891
与对于实施例26的合成所述的程序类似，标题化合物从4，5，6，7-四氟 -1H-吲哚-3-甲酸((3RS，4SR)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺(实施例A.13)和 4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.5)制备，然后通过在Reprosil chiral NR柱上手性分离。实施例62：(-)对映异构体，MS(m/e)：503.4(M+H)+和实施例63：(+)对映异构体，MS(m/e)：503.4(M+H)+。
实施例64
4，5，6，7-四氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)或 (3S，4R))-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000892
与对于实施例26的合成所述的程序类似，标题化合物从4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3-甲酸((3RS，4SR)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺的手性版本(实施例A.13)和4-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例B.2)制备，接着利用分离色谱，利用二氯甲烷和甲醇(0-5％)形成的梯度分离来纯化，提供53mg(44％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：519.5(M+H)+。
实施例65
氟-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000901
在氮下在0℃向4-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.8)(50mg，191μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500μl)中的悬浮液中加入油中的氢化钠60％悬浮液(9.15mg，229μmol)。将混合物在0℃搅拌15 分钟。这之后，立即加入4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(实施例 B.5)(39.4mg，191μmol)。将混合物在冰浴冷却下搅拌5小时，用20％氯化铵溶液猝灭并用水稀释。将粗制材料用胺上的急骤柱色谱，用正庚烷和乙酸乙酯(0至80％)形成的梯度洗脱来纯化，提供60mg(73％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：433.5(M+H)+。
与实施例65类似，下表的化合物66至69通过指定的酰胺与烷基化剂反应来制备。
Figure GDA0000949101210000911
实施例70
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3S，4R)或(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
和
实施例71
4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210000921
在Reprosil Chiral NR柱上分离4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 苄基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例 6)(220mg)，提供94mg(43％)的标题化合物(实施例81，(-)对映异构体)，为灰白色固体，MS(m/e)：467.3(M+H)+和91mg(41％)的化合物(实施例82， (+)对映异构体)，为灰白色固体。MS(m/e)：467.4(M+H)+。
与实施例1类似，下表的实施例72至75通过将酸衍生物与胺偶联来制备。
Figure GDA0000949101210000922
Figure GDA0000949101210000931
与实施例26类似，下表的化合物76至85通过指定的酰胺与烷基化剂的反应制备。
Figure GDA0000949101210000941
Figure GDA0000949101210000951
Figure GDA0000949101210000961
实施例86
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0000949101210000971
步骤1：3-氟-4-((4-氟-3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
与实施例26中所述程序类似，使4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺(实施例A.6)和4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯(CAS 128577-47-9) 反应，获得标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：443.5(M+H)+。
步骤2：4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)- 1H-吲哚-3-甲酰胺
在氩气氛下向甲胺盐酸盐(22.9mg，339μmol)在室温在二
Figure GDA0000949101210000972
烷(3ml) 中的搅拌的悬浮液中，将甲苯中的三甲基铝2M溶液(170μl，339μmol) 以一份加入。在室温搅拌2小时后，将3-氟-4-((4-氟-3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(50mg，113μmol)以一份加入。将反应混合物加热至100℃并且在该温度继续搅拌过夜。将橙色浆冷却至室温并且用0.5ml的水处理。然后，加入MgSO4。在室温搅拌 15分钟后，将混合物过滤并且将滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，提供标题化合物(18mg，36％)，为白色固体。MS(m/e)：442.2(M+H)+。
与实施例86类似，下表的化合物87至90通过指定的酰胺与烷基化剂的反应，接着在三甲基铝的存在下将该酯用甲胺盐酸盐或二甲胺盐酸盐转化来制备。
Figure GDA0000949101210000981
Figure GDA0000949101210000991
实施例91
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0000949101210000992
步骤1：1-(4-溴苄基)-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚- 3-甲酰胺
与实施例26中所述的程序类似，使4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺(实施例A.12)和1-溴-4-(氯甲基)苯反应，获得标题化合物。白色固体。MS(m/e)：447.1(M+H)+.
步骤2：4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2- 基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
在氩气氛下，向1-(4-溴苄基)-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(128mg，286μmol)和6-甲氧基吡啶-2-基硼酸(65.7 mg，429μmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2ml)中的溶液中，加入碳酸铯(186mg， 572μmol)，水(0.2ml)和四(三苯基膦)钯(0)(9.9mg，8.6μmol)。将反应混合物在90°搅拌过夜，冷却至室温并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，提供标题化合物(92mg，68％)，为白色固体。MS(m/e)：476.3(M+H)+。
步骤3：4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)- 1H-吲哚-3-甲酰胺
在室温在氩气氛下，向4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4- 基)-1-(4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(50mg，105μmol) 在乙腈(0.6ml)中的溶液中，加入碘化钠(23mg，155μmol)和三甲基氯硅烷 (17mg，20.2μl，158μmol)。向该混合物中逐滴加入乙腈(0.1ml)/水(52μl) 的溶液。将混合物在60°搅拌7小时。冷却至室温后，将混合物倒在10％ Na2S2O3水溶液上并用CH2Cl2萃取。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，提供标题化合物(15mg，28％)，为白色固体。MS(m/e)：462.3(M+H)+。
实施例92
2-[4-氟-1-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]吲哚-3-基]-N-[(3R，4S)-3-羟基氧杂环己烷-4-基]乙酰胺
Figure GDA0000949101210001001
步骤1：2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
在室温并且在氩气氛下向4-氟-1H-吲哚(1g，7.4mmol)和2-重氮基乙酸乙酯(1.06g，973μl，9.25mmol)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌的混合物中加入三氟甲磺酸铜(II)(134mg，370μmol)(放热的)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱，使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物，为具有异构的2-(4-氟吲哚-1-基)乙酸乙酯的混合物(815mg)，其不进一步纯化即用于下一步骤。MS(m/e)：222.2(M+H)+。
步骤2：2-(4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酸 乙酯
在室温并且在氩气氛下向2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.8g，2.17 mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的搅拌的溶液中，加入4-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑(487mg，2.17mmol)和碳酸铯(707mg，2.2 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱，使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物(548mg，62％)，为无色粘性油状物。MS(m/e)：410.3(M+H)+。
步骤3：2-(4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酸
在室温并且在氩气氛下向2-(4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(0.54g，1.32mmol)在MeOH(1.5ml)和THF(1.5 ml)中的悬浮液中加入水中的氢氧化钾溶液1M(2.64ml，2.64mmol)。将混合物在75°搅拌4小时，然后冷却至室温。在0°在搅拌下加入水中的2M HCl(2.64ml，5.3mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将沉淀过滤，用水洗涤，收集并干燥，提供标题化合物(475mg，94％)，为灰白色固体。 MS(m/e)：382.3(M+H)+。
步骤4：2-[4-氟-1-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]吲哚-3-基]-N- [(3R，4S)-3-羟基氧杂环己烷-4-基]乙酰胺
在室温并且在氩气氛下向2-(4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(50mg，131μmol)在DMF(1ml)中的溶液中，加入 (3R，4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(20.1mg，131μmol)，DIEA(50.8 mg，68.7μl，393μmol)和HATU(59.8mg，157μmol)。将黄色溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒在水上并且用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用 MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH 梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物(30mg，48％)，为白色固体。MS(m/e)： 481.3(M+H)+。
实施例93
2-(4-氟-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-N-((1S，2S)-2- 羟基环己基)乙酰胺的制备
Figure GDA0000949101210001021
与实施例92中所述的程序类似，获得标题化合物。灰白色固体。 MS(m/e)：479.3(M+H)+。
实施例94至131
与实施例1类似，下表的实施例94至131通过将酸衍生物与胺偶联来制备。
Figure GDA0000949101210001022
Figure GDA0000949101210001031
Figure GDA0000949101210001041
Figure GDA0000949101210001051
Figure GDA0000949101210001061
Figure GDA0000949101210001071
Figure GDA0000949101210001081
Figure GDA0000949101210001091
Figure GDA0000949101210001101
Figure GDA0000949101210001111
实施例131至154
与实施例26类似，下表的实施例131至154通过指定的酰胺与烷基化剂的反应制备。
Figure GDA0000949101210001112
Figure GDA0000949101210001121
Figure GDA0000949101210001131
Figure GDA0000949101210001141
Figure GDA0000949101210001151
Figure GDA0000949101210001161
Figure GDA0000949101210001171
实施例155
1-(4-(1H-吡唑-5-基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210001172
步骤1：4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5- 基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
与对于实施例26的合成所述的程序类似，从4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.6)和5-(4-(氯甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(实施例B.12)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)： 553.5(M+H)+。
步骤2：1-(4-(1H-吡唑-5-基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚- 3-甲酰胺
将4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5- 基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(95mg，172μmol)和活性炭载10％钯(91.5 mg，86.0μmol)在室温在EtOH(3ml)和乙酸(3.00ml)中的混合物在氢气氛 (气囊压力)搅拌17小时。将催化剂过滤并且用EtOH冲洗。将滤液浓缩并且将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至5％) 形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为白色固体(11.9mg，16％)。 MS(m/e)：433.3(M+H)+。
实施例156和157
与对于实施例155的合成所述的程序类似，下表的实施例156和157 通过指定的酰胺与烷基化剂反应，然后氢化来制备。
Figure GDA0000949101210001181
Figure GDA0000949101210001191
实施例158
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210001192
在氩下，向1-(4-溴苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.30)(0.1g，225μmol)和嘧啶-5-基硼酸(41.7mg，337μmol) 在1，2-二甲氧基乙烷(2ml)的溶液中，加入碳酸铯(146mg，449μmol)，水 (0.2ml)和四(三苯基膦)钯(0)(7.78mg，6.74μmol)。将混合物在90℃搅拌 17小时，冷却至室温并过滤。将滤饼用二氯甲烷冲洗。将滤液浓缩并将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至5％)形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为白色固体(48.3mg，43％)。MS(m/e)： 445.3(M+H)+。
实施例159
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210001201
与对于实施例158的合成所述的程序类似，标题化合物通过1-(4-溴苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.30)和吡啶 -3-基硼酸的反应制备。灰白色固体。MS(m/e)：444.3(M+H)+。
实施例160
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210001202
在室温在氩下向4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.31)(150mg，402μmol)，2-溴吡啶(63.5mg，38.5μl，402μmol)，碳酸钾(99.9mg，723μmo)和水(15.2mg，15.2μl，843 μmol)在二甲苯(9ml)中的搅拌的混合物中，加入乙酸钯(II)(3.61mg，16.1 μmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(11.6mg，20.1μmol)。将反应混合物脱气并且用氩回充(3次)。然后将混合物加热至140℃达17小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，在室温搅拌5分钟并过滤。将滤液浓缩并且将残留物用二氧化硅上的急骤柱色谱，用由二氯甲烷和甲醇(0至5％) 形成的梯度洗脱来纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(27mg，15％)。 MS(m/e)：451.3(M+H)+。
实施例161和162
与对于实施例160的合成所述的程序类似，制备下表的实施例161和 162。
Figure GDA0000949101210001211
实施例163
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210001212
与实施例86中所述的程序类似，将2-氟-4-((4-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4- 基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例A.33)和甲胺盐酸盐反应，获得标题化合物。白色固体。MS(m/e)：423.3(M+H)+。
实施例164
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GDA0000949101210001221
步骤1：3-氟-4-((4-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯
与实施例26中所述的程序类似，将4-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例A.8)和4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(CAS 128577-47-9)反应，获得标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：429.3(M+H)+。
步骤2：4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
与实施例86中所述的程序类似，将3-氟-4-((4-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯和甲胺盐酸盐反应，获得标题化合物。白色固体。MS(m/e)：428.3(M+H)+。
实施例165至168
与实施例1类似，下表的实施例165至168通过将酸衍生物与胺偶联制备。
Figure GDA0000949101210001222
Figure GDA0000949101210001231

Claims (12)

1.式I的化合物
Figure FDF0000011632100000011
其中
A是
Figure FDF0000011632100000012
R是C1-7-烷基，-(CH2)z-C3-7-环烷基或-(CH2)z-C4-6-杂环烷基，其任选地被一至三个羟基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基或卤素取代，或是(内)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基；
X是CH或N；
Y1是CR3或N；
Y2是CR4；或
或Y1和Y2与它们连接的碳原子一起形成
Figure FDF0000011632100000013
Y3是N；
Y4是N；
Y5是NR7；
R1是氢或卤素；
R2是氢，卤素，环烷基，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R3是氢，卤素，CN，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2；
R4是氢，选自由以下各项组成的组的5或6元杂芳基或杂环基：
Figure FDF0000011632100000021
或是苯基，-C(O)NH2，-CH2C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NH-环烷基，-C(O)N(CH3)2，-NHC(O)O-C1-7-烷基，CN，C1-7-烷氧基，被卤素取代的C1-7-烷氧基，卤素或S(O)2CH3；
R5是苯基；
R6是苯基或噻唑-2-基；
R7是吡啶-2-基或嘧啶-4-基；
p是0或1；
m是1，2或3；
z是0或1；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其由式IA表示：
Figure FDF0000011632100000022
其中
R是C1-7-烷基，-(CH2)z-C3-7-环烷基或-(CH2)z-C4-6-杂环烷基，其任选地被一至三个羟基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基或卤素取代，或是(内)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基；
X是CH或N；
Y1是CR3或N；
Y2是CR4；或
或Y1和Y2与它们连接的碳原子一起形成
Figure FDF0000011632100000031
R1是氢或卤素；
R2是氢，卤素，环烷基，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R3是氢，卤素，CN，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2；
R4是氢，选自由以下各项组成的组的5或6元杂芳基或杂环基：
Figure FDF0000011632100000032
或是苯基，-C(O)NH2，-CH2C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NH-环烷基，-C(O)N(CH3)2，-NHC(O)O-C1-7-烷基，CN，C1-7-烷氧基，被卤素取代的C1-7-烷氧基，卤素或S(O)2CH3；
p是0或1；
m是1，2或3；
z是0或1；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
3.根据权利要求2的化合物，所述化合物是
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氯苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氯苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3，4-二氟苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-氟苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3，5-二氟苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-苄基-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-4-氟-N-((3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-苯并[d]吡啶-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-((6-(1H-1，2，4-***-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(噻唑-2-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDF0000011632100000051
二唑-3-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-((4-氟-3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基氨基甲酸乙酯
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4，7-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-((4-氟-3-(2-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
4-((4-氟-3-(2-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
4-氟-N-甲基-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环丙基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环丁基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环戊基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环己基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-环庚基-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(环丙基甲基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(4，4-二氟环己基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(3，3-二氟环己基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二氟环己基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-(2-氟环己基)-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(氧杂环己烷-3-基)吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(4-甲基氧杂环己烷-4-基)吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(硫杂环己烷-4-基)吲哚-3-甲酰胺
N-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(3-甲基氧杂环己烷-4-基)吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]-N-(2-甲基氧杂环己烷-4-基)吲哚-3-甲酰胺
7-乙基-4-氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(2-氟环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-(3，3-二氟环己基)-4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-嘧啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(
Figure FDF0000011632100000071
唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(异
Figure FDF0000011632100000072
唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(环丙基氨基甲酰基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苄基)-4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
1-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苄基)-4-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二氟环己基)-4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，或
4-氟-1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
4.根据权利要求1的化合物，其由式IB表示：
Figure FDF0000011632100000081
其中
R是C1-7-烷基，-(CH2)z-C3-7-环烷基或-(CH2)z-C4-6-杂环烷基，其任选地被一至三个羟基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基或卤素取代，或是(内)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基；
X是CH或N；
Y3是N；
R2是氢，卤素，环烷基，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R5是苯基；
p是0或1；
m是1，2或3；
z是0或1；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
5.根据权利要求4的化合物，所述化合物是4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
6.根据权利要求1的化合物，其由式IC表示：
Figure FDF0000011632100000091
其中
R是C1-7-烷基，-(CH2)z-C3-7-环烷基或-(CH2)z-C4-6-杂环烷基，其任选地被一至三个羟基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基或卤素取代，或是(内)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基；
X是CH或N；
Y4是N；
R6是苯基或噻唑-2-基；
p是0或1；
m是1，2或3；
z是0或1；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
7.根据权利要求6的化合物，所述化合物是
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，或
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
8.根据权利要求1的化合物，其由式ID表示：
Figure FDF0000011632100000101
其中
R是C1-7-烷基，-(CH2)z-C3-7-环烷基或-(CH2)z-C4-6-杂环烷基，其任选地被一至三个羟基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基或卤素取代，或是(内)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基；
X是CH或N；
Y5是NR7；
R2是氢，卤素，环烷基，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R6是苯基或噻唑-2-基；
R7是吡啶-2-基或嘧啶-4-基；
p是0或1；
m是1，2或3；
z是0或1；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
9.根据权利要求8的化合物，所述化合物是
4-氟-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，或
4-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
10.一种用于制造权利要求1至9任一项中所限定的化合物的方法，所述方法包括
a)使下式的化合物
Figure FDF0000011632100000111
与下式的化合物
RNH2
在(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure FDF0000011632100000112
六氟磷酸盐或亚硫酰氯的存在下反应，
得到下式的化合物
Figure FDF0000011632100000121
其中取代基如权利要求1中所限定，或
b)使下式的化合物
Figure FDF0000011632100000122
与下式的化合物
Figure FDF0000011632100000123
在选自碳酸铯或氢化钠的碱的存在下反应，得到下式的化合物
Figure FDF0000011632100000131
其中Hal是卤素，并且其他取代基如权利要求1中限定，并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅药。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病，认知损伤，精神***症，疼痛或睡眠障碍。
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