KR20110091550A - 5-ｈｔ2ｂ 수용체 길항활성을 가지는 신규 피라졸-3-카복사미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 5-HT2B 수용체의 선택적 길항제로서 유용하며, 5-HT2B 수용체가 관여하는 다양한 질병 상태의 치료 또는 예방을 위해 유용하다.
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Description

5-ＨＴ2Ｂ 수용체 길항활성을 가지는 신규 피라졸-3-카복사미드 유도체{Novel Pyrazole-3-carboxamide derivative having 5-HT2B receptor antagonist activity}
본 발명은 5-HT2B 수용체 길항활성을 가지는 신규 피라졸-3-카복사미드 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체의 선택적 길항제로서 유용한 화합물이며, 본 수용체가 관여하는 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 또 본 발명은 상기 화합물을 포함한 제약 조성물에도 관한 것이다.
세로토닌(5-hydroxytryptamine)은 1948년에 최초로 발견된 신경 전달물질의 일종으로, 시상하부나 대뇌 기저핵, 연수의 봉선핵 등에 고농도로 분포하고 있는 트립타민 유도체의 일종이다. 세로토닌은 인간을 포함한 동물에 일반적으로 포함되는 화학 물질로, 트립토판으로부터 생합성된다. 인체 중에는 약 10밀리그램의 세로토닌이 존재하고 있고, 그 중의 대부분은 소장의 점막에 있는 크롬친화세포에 존재한다. 여기서 합성된 세로토닌은 장 등의 근육에 작용해 소화관의 운동에 크게 관계하고 있다. 또 세로토닌은 중추 신경계에도 존재해 인간의 정신 활동에도 크게 영향을 주고 있다. 일상생활에서부터 우울증이나 노이로제 등의 정신 질환에 이르기까지 세로토닌의 효과가 (주목받고 있다. 최근, 세로토닌에 작용하는 약물을 이용하여, 이들 질병에 대한 치료약이 개발되고 있다.
한편 세로토닌 수용체란 주로 중추 신경계에 있는 G단백질 결합 수용체의 일종이다. 세로토닌(5-HT) 수용체는 5-HT1 내지 5-HT7까지 7개의 족으로 분류되고, 총 14개의 서브타입이 인지되고 있다. 각각의 서브타입에 대해 약리학적 연구가 진행되고 있는데(비특허문헌 1), 그 중에서도 5-HT2 족에는 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C의 3종류의 서브타입이 존재한다는 것이 알려져 있다. 또 5-HT2B 수용체에 대해서는 다양한 약리 작용이 보고되어, 다양한 질병의 치료 또는 예방에 유용하다는 것이 보고되고 있다.
일반적으로, 5-HT2B 수용체 길항제는 편두통, 염증성 통증, 침해성 통증, 섬유근육통, 만성 요통, 내장통증, 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장 장애, 과민성 대장증후군(이하, IBS로 약기하고, 정의와 기준은 RomeIII으로 정해져 있다, 비특허문헌 2), 천식, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 사구체신염, 신장염, 피부염, 간염, 혈관염, 신허혈, 뇌졸중, 심근경색, 대뇌경색, 알츠하이머증, 가역적 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐동맥 고혈압(PH), 특발성 간질성 폐렴, 기관지염, 간섬유증, 잠재성 섬유화 폐포염, 다발성 경화증, 우울증, 불안 신경증, 또는 비만을 포함한 다양한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다는 것이 알려져 있다(비특허문헌 3~7).
또한 5-HT2B 수용체에 관해서는 5-HT2B 선택적 길항제를 이용한 실험으로부터 그 수용체와 소화기 기관, 폐동맥관과의 관계가 알려져 있다.
소화기 기관에서의 역할에 관해서는 전기 자극에 의한 인간 장기관 조직의 수축을 억제한 점에서 5-HT2B 수용체 길항제가 과민성 대장증후군에 유용하다는 것이 나타나 있다(특허문헌 1). 세로토닌 자극에 의한 래트 장관 조직의 수축을 억제한 점에서 5-HT2B 길항제가 기능성 장 장애의 치료에 유효하다는 기재가 있다(특허문헌 2). 또 2,4,6-트리니트로벤젠술폰산(이하 TNBS로 약기) 처치 래트에서는 결장 확장에 대한 통증 역치가 저하되는 것이 보고되어 있고, IBS에 있어서의 내장 지각 과민 모델로 되어 있다(비특허문헌 8).
그 외, 일반적으로 IBS 모델이라고 생각되는 래트 스트레스 유발 배변 모델에 있어서, 스트레스 부하에 의한 배변량의 증가를 5-HT2B 길항제가 억제하여 설사의 주된 IBS에 유용하다는 것을 확인할 수 있다. 또한, 래트에게 스트레스 부하를 주면, 결장 확장에 대한 통증 반응이 증가하여, 5-HT2B 길항제는 그 통증 반응의 증가를 억제한다.
또 폐동맥의 역할에 관해서는 폐쇄성 고혈압의 만성 저산소 마우스 모델의 개선에 5-HT2B 수용체가 관계하고, 5-HT2B 길항제가 폐쇄성 고혈압증의 치료에 유효하다는 기재가 있다(비특허문헌 9). 또 5-HT2B 선택적 길항제는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에 수반되는 폐동맥 고혈압을 가지는 환자를 대상으로 한 플라시보 대조 이중맹검 초기 제 2상 시험에서 유의한 혈압 저하 작용을 나타냈다는 보고가 있어(비특허문헌 10), 5-HT2B 는 인간에서의 안전성과 유용성이 확인되고 있다.
선행기술문헌
특허문헌
특허문헌 1: 국제 공개 제02/056010호 팸플릿
특허문헌 2: 일본 특허공표공보 평9-510216호
비특허문헌
비특허문헌 1: Phamacol. Rev. 1994, 46, 157-203
비특허문헌 2: Drossman et al., Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases (2006) Vol. 15(3), 237-241
비특허문헌 3: Johnson KWCephalalgia23(2): 117-23(2003)
비특허문헌 4: Allman JM et al, TRENDS In Cognitive Sciences 9(8): 367-373(2005)
비특허문헌 5: Borman RA et al, Br J Pharmacol. 135(5): 1144-51(2002)
비특허문헌 6: Beattie DT et al, Br J Pharmacol. 143(5): 549-60(2004)
비특허문헌 7: Kubera M et al, Psychiatry Res. 30; 134(3): 251-8(2005)
비특허문헌 8: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 302, No. 3, 1013-1022 (2002); 2) Pharmacology (2008), 81(2), 144-150))
비특허문헌 9: Nature Medicine, 8(10): 1129-1135, 2002
비특허문헌 10: PRX-08066: EPIX Pharmaceuticals
본 발명의 과제는 5-HT2B 수용체 자극에 의해 개재되는 질병 상태의 치료 또는 예방을 위해 유용한 5-HT2B 수용체 길항작용을 가지는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 또는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 또 5-HT2B 수용체에 대해서 높은 선택적 친화성을 나타내고, 또한 길항제로서 다른 수용체로의 관여를 저감시킴으로써 그 수용체가 관여하는 다양한 바람직하지 않은 작용을 경감하는 것도 과제로 한다.
본 발명의 발명자 등은 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의연구를 거듭해, 특정의 독특한 화학 구조를 가지는 신규 피라졸-3-카복사미드 유도체가 세로토닌 수용체 서브타입 중, 5-HT2B 수용체에 선택적 또한 강한 길항작용을 가지는 것을 발견했다. 또한 본 발명의 신규 피라졸-3-카복사미드 유도체가 래트 TNBS 유발 IBS 모델에 있어서 내장통 역치를 유의하게 개선시키는 것을 확인했다. 따라서, 본 발명의 신규 5-치환-1H-피라졸-3-카복사미드 유도체는 상기 서술한 5-HT2B 수용체 자극에 의해 개재되는 편두통, 염증성 통증, 침해성 통증, 섬유근육통, 만성 요통, 내장통증, 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장 장애, 과민성 대장증후군(IBS), 천식, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 사구체신염, 신장염, 피부염, 간염, 혈관염, 신허혈, 뇌졸중, 심근경색, 대뇌경색, 알츠하이머증, 가역적 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐동맥 고혈압(PH), 특발성 간질성 폐렴 및 기관지염, 간섬유증, 다발성 경화증, 우울증, 불안 신경증, 및 비만과 같은 질병 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 상기 지견에 근거해 완성된 것으로, 이하의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 5-HT2B 수용체에 관계되는 질환의 치료 또는 예방제, 그 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 포함한 제약 조성물 또는 그 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용 방법을 제공한다.
즉 본 발명은 이하에 나타낸 바와 같다.
[1] 하기, 일반식(I0)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 탄소원자 1 내지 6의 직쇄상, 분기상 혹은 환형의 저급알킬기 또는 탄소원자 1 내지 6의 직쇄상, 분기상 혹은 환형의 할로알킬기;
R2는 하기, 일반식(Ar)으로 나타내는 (헤테로)아릴환기;
[화 2]
Figure pct00002
R3은 수소원자 또는 할로겐 원자;
R4는 탄소원자 1 내지 6의 직쇄상, 분기상 혹은 환형의 저급알킬기, 탄소원자 1 내지 6의 직쇄상, 분기상 혹은 환형의 할로알킬기, OH, OR1A, 할로겐, -(CH2)aOH, CO2H, CONH2, CONHR1A, CONR1AR1A, CN, COR1A, NH2, NHR1A, NR1AR1A, NHCOR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, SO2NH2, SO2NHR1A, SO2NR1AR1A 또는 NHSO2R1A이며, q가 복수인 경우, R4는 동일하거나 상이할 수 있다. 또 R4가 R1A를 2개 가지는 경우, 그들은 동일하거나 상이할 수 있고 경우에 따라서는 R1A와 다른 R1A와의 사이에서의 결합도 가능하다;
R5는 탄소원자 1 내지 6의 직쇄상, 분기상 혹은 환형의 저급알킬기, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, 할로겐, CONH2, CONR1BR1B, COR1B, SO2R1B, -OCH2CH2NR1BR1B 또는 탄소원자 1 내지 6의 직쇄상, 분기상 혹은 환형의 할로알킬기이며, p가 복수인 경우, R5는 동일하거나 상이할 수 있고 R5와 다른 R5와의 사이에서의 결합도 가능하고;
R1A, R1B는 각각 독립하여 탄소원자 1 내지 6의 직쇄상, 분기상 혹은 환형의 저급알킬기 또는 탄소원자 1 내지 6의 직쇄상, 분기상 혹은 환형의 할로알킬기;
a는 0, 1 또는 2;
m은 0, 1 또는 2;
n은 1 또는 2;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5;
q는 0, 1, 2 또는 3;
X는 CH2, NH, O, S, SO, SO2, CHR5, CR5R5(R5는 상기 서술과 동일한 의미이며, 동일해도 상이해도 된다) 또는 NR5(R5는 상기 서술과 동일한 의미);
W는 X가 CH2, NH, O, CHR5, CR5R5 또는 NR5인 경우에는 산소 원자, (H, H), (H, R5) 또는 (R5, R5)를 나타내고, X가 S, SO, SO2인 경우에는 (H, H), (H, R5) 또는 (R5, R5)를 나타낸다. 여기서 (H, H), (H, R5) 또는 (R5, R5)는 W가 2개의 1가의 기를 나타내고, 그 2개의 1가의 기가 H와 H, H와 R5 또는 R5와 R5인 것을 의미한다;
Y는 NH, NR1, O 또는 S;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 각각 독립하여 N, C, CH 또는 CR4(R4는 상기 서술과 동일한 의미로 Z1 내지 Z6 중에서 1, 2 또는 3개는 질소 원자를 나타낼 수 있다)이다.
[2] 하기, 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화 3]
Figure pct00003
상기 식에서,
A환은 3 내지 8원환으로 O, S, N에서 선택되는 헤테로원자를 0 내지 4개 포함해도 되고;
R1은 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 할로알킬기;
R2는 포화되어 있거나 또는 일부 혹은 전부가 불포화인 단환 또는 2환의 아릴환기이며, 치환기 R4로 치환되어도 되는 아릴환기;
R3은 수소원자 또는 할로겐 원자;
R4는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, OH, OR1A, 할로겐, -(CH2)aOH, CO2H, CONH2, CONHR1A, CONR1AR1A, CN, COR1A, NH2, NHR1A, NR1AR1A, NHCOR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, SO2NH2, SO2NHR1A, SO2NR1AR1A 또는 NHSO2R1A이며, 또 R4가 R1A를 2개 가지는 경우, 그들은 동일하거나 상이할 수 있고 경우에 따라서는 R1A와 다른 R1A와의 사이에서의 결합도 가능하다;
R5는 C1-C6 알킬기, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, 할로겐, CONH2, CONR1BR1B, COR1B, SO2R1B, -OCH2CH2NR1BR1B 또는 C1-C6 할로알킬기이며, p가 복수인 경우, R5는 동일하거나 상이할 수 있고 R5와 다른 R5와의 사이에서의 결합도 가능하다;
R1A, R1B는 각각 독립하여 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 할로알킬기;
a는 0, 1 또는 2;
n은 1 또는 2;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
[3] R2가 하기 일반식 Ar1, Ar2, Ar3 또는 Ar4로 표시되는 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화 4]
Figure pct00004
상기 식에서,
R4 는 상기 [2]와 동일한 의미이며;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 NH, NR6, O 또는 S;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 각각 독립하여 N, C, CH 또는 CR4(Z1 내지 Z6 중에서 1, 2 또는 3개는 질소 원자를 나타낼 수 있다);
R6은 수소, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, 할로 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬기, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬기, 아미노 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로 C1-C6 알킬기(그 C3-C8 시클로 C1-C6 알킬기는 히드록시, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 아실옥시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립하여 선택되는 1 또는 2의 기로 치환될 수 있고, S(황), O(산소) 또는 NR1을 포함할 수 있다), 아미노카보닐 C1-C6 알킬기, 모노 C1-C6 알킬아미노카보닐 C1-C6 알킬기, 디 C1-C6 알킬아미노카보닐 C1-C6 알킬기, 히드록시카보닐 C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알킬술포닐기이다.
[화 5]
Figure pct00005
상기 식에서,
R4는 상기 [2]과 동일한 의미이며;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립하여 N, C, CH 또는 CR4(Z1 내지 Z8 중에서 1, 2 또는 3개는 질소 원자를 나타낼 수 있다)이다.
[4] Ar1, Ar2, Ar3 또는 Ar4가 하기 일반식으로 표시되는 상기 [3]에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화 6]
Figure pct00006
상기 식에서,
R4는 상기 [2]와 동일한 의미이며;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6은 수소 또는 C1-C6 알킬기이다. (R4)q는 2개의 환 중 어느 일방 또는 양방으로 치환될 수 있다.
[5] A환은 N으로 결합하는 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘이며;
n은 1;
p는 0, 1 또는 2;
q는 0, 1 또는 2;
인 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[6] 일반식(I)로 나타내는 화합물이
1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-카복사미드;
1-메틸-5-{5-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1H-피라졸-3-카복사미드;
1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일}-1H-피라졸-3-카복사미드;
1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-1H-피라졸-3-카복사미드;
1-메틸-5-{5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-{5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-{5-시아노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-{6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]5-{5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일}-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-{5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-{5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
N-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]-5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드;
N-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드;
1-메틸-5-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-(4-아세트아미드-1H-인돌-2-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-{6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
5-{6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
N-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]-1-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-카복사미드;
N-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]-1-메틸-5-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1H-피라졸-3-카복사미드; 및5-{7-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[7] 일반식(IA)로 나타내는 상기 [2]에 기재된 화합물의 중간체.
[화 7]
Figure pct00007
상기 식에서, 각 기호는 상기 [2]와 동일한 의미다.
[8] 일반식(IB)로 나타내는 상기 [2]에 기재된 화합물의 중간체.
[화 8]
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3은 일반식(I)로 정의된 것과 동일하고, 카복시산의 OH는 이탈 가능한 치환기로 치환될 수 있다.
[9] 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 5-HT2B 수용체에 관계되는 질환의 치료 또는 예방제.
[10] 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
[11] 포유류 대상에 있어서 5-HT2B 수용체에 의해 매개되는 질환 상태의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물로서, 유효량의 상기 [2] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
[12] 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 다른 약리학적 활성제의 조합을 포함하는 제약 조성물.
[13] 5-HT2B 수용체에 의해 매개되는 질환 상태의 예방 또는 치료에 있어서의 사용을 위한, 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[14] 5-HT2B 수용체에 의해 매개되는 질환 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위해, 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
[15] 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 인간 또는 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 편두통, 염증성 통증, 침해성 통증, 섬유근육통, 만성 요통, 내장통증, 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장 장애, 과민성 대장증후군, 천식, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 사구체신염, 신장염, 피부염, 간염, 혈관염, 신허혈, 뇌졸중, 심근경색, 대뇌경색, 알츠하이머증, 가역적 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐동맥 고혈압(PH), 특발성 간질성 폐렴, 기관지염, 간섬유증, 잠재성 섬유화 폐포염, 다발성 경화증, 우울증, 불안 신경증, 또는 비만의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명 의약의 유효 성분인 피라졸-3-카복사미드 유도체는 신규 골격을 가지고, 강력하고 선택적으로 5-HT2B 수용체의 기능을 저해한다. 본 발명 의약의 강한 5-HT2B 수용체 길항작용은 뛰어난 약리 효과에 근거하는 치료 효과를 나타내는 것이다. 또 본 발명 의약의 높은 선택성은 5-HT2B 수용체 이외의 다른 수용체로의 작용에 기인하는 광범위한 부작용도 경감하는 점에서 안전성이 높은 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.
도 1은 실시예 화합물 24에 관한 TNBS 유발 래트 IBS 모델을 이용한 결장 확장 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체로의 특이적인 결합 활성을 가지는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체에 길항적으로 결합하는 것에 의해, 5-HT2B의 길항제로서 5-HT2B 수용체의 활성을 선택적으로 저해해 그 수용체가 관련되는 포유동물의 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
"길항제"란 길항제라고도 불리며 작용제(아고니스트)에 대해서 길항적으로 작용해 그 효과를 감약시키는 약제를 말한다. 이들 길항제나 작용제가 수용체의 일부에 결합할 수 있는 능력은 결합 친화성이라 불리며, 이 결합 친화성의 평가는 후술하는 실시예와 같이 in vitro에 있어서의 수용체로의 결합 시험에 의해 산출되는 Ki치, 경우에 따라 동일한 조건하에서 행해진 수용체로의 결합 시험에 있어서의 IC50치를 비교하는 것에 의해 행해진다. 또 수용체로의 결합 시험에 있어서, 일정한 농도에서 충분한 저해 작용을 나타내지 않아 IC50치를 산출할 수 없는 경우에는 그 화합물의 IC50치를 그 농도 이상으로 간주하는 경우가 있다.
본 발명의 화합물은 결합하는 5-HT2B 수용체 결합 친화성을 가지고, 세로토닌이 5-HT2B 수용체에 결합하는 작용을 저해하는 활성(저해 활성)을 나타내는 IC50치가 바람직하게는 1000nM 이하, 보다 바람직하게는 100nM 이하, 더욱 더 바람직하게는 10nM 이하, 가장 바람직하게는 1nM 이하이다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 5-HT2B로의 저해 활성이 다른 수용체와 비교해 "선택적"인 것이 바람직하다. "선택적"이란 뜻은 상기 수용체의 저해 활성이 다른 수용체로의 저해 활성보다 더 높다는 것을 의미한다. 본 발명에서의 "선택적"이란 뜻은 상기 수용체로의 저해 활성의 IC50치는 다른 수용체의 IC50 치와 비교하여 1/10 이하이고, 바람직하게는 1/100 이하이며, 더 바람직하게는 1/1000 이하라는 것을 의미한다.
여기서 "다른 수용체" 기존의 비선택적 세로토닌 길항제에 있어서 보고되는 다른 수용체이다. 특히 5-HT2A, 5-HT2C에 대해서의 선택성을 평가한 후, 대표적인 화합물에 대해 기존 수용체 및 효소로의 영향을 평가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 5-HT2B 선택적 길항제의 수용체 저해 활성 혹은 수용체 길항작용은 후술에 나타내는 공지 기술에 의해 용이하게 평가 가능하다.
본 명세서 중의 일반식의 정의에 있어서 C1-C6은 특별한 설명이 없는 이상 탄소원자수가 1~6인 직쇄, 분기 또는 환형의 탄소쇄를 의미한다. 따라서 "C1-C6알킬기"란 탄소원자수가 1~6인 알킬기(Alk라고 표기하는 경우도 있다)이며, 그 중에서도 메틸기(Me라고 표기하는 경우도 있다), 에틸기(Et라고 표기하는 경우도 있다), 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기가 포함된다. "할로겐"이란 주기율표의 제17족 원소를 의미하고 그 중에서도 불소, 염소, 브롬 또는 요오드가 포함된다. "할로알킬기"란 할로겐원자 1~5로 치환된 C1-C6알킬기를 의미한다. "아릴환"이란 단환 또는 2환의 환이며, 포화되어 있거나 또는 일부 혹은 전부가 불포화인 환을 나타낸다. 아릴환기는 아릴환으로부터 수소를 하나 제거한 부위로부터 결합하는 치환기를 의미하고 일반식 Ar1, Ar2, Ar3 및 Ar4로 나타나는 것이 바람직하다.
불포화 단환의 기의 예로서는 페닐기, 피라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피롤릴기, 티오페닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아졸릴기, 푸라자닐기 등을 들 수 있다.
불포화 2환의 기의 예로서는 나프틸기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴놀살리닐기 등을 들 수 있다.
포화의 환의 기의 예로서는 상기의 불포화 단환 또는 불포화 2환의 불포화 부분의 일부 또는 전부를 포화시킨 환의 기를 들 수 있다.
"R1A와 다른 R1A와의 사이에서의 결합도 가능"이란 그 결합에 의해 NR1AR1A나 CONR1AR1A 및 SO2NR1AR1A 등의 NR1AR1A가 탄소원자 3 내지 13원 환형기(예를 들면 하기 식(IIa)에 있어서 r은 1 내지 12)을 나타내는 것이 가능한 것을 의미한다. 그 중에서도 탄소원자 3 내지 8원환기(예를 들면 하기 식(IIa)에 있어서 r은 1 내지 6)가 바람직하다. 구체적으로는 R4에 포함되는 CONR1AR1A 또는 NR1AR1A는 하기 식(IIa)와 같이 표기가 가능하다. 그러나 결합 양식은 하기 식으로만 한정하는 것은 아니다.
"R1B와 다른 R1B와의 사이에서의 결합도 가능"이란 상기와 동일한 의미로, R1A를 R1B로 대체한다.
이탈 가능한 치환기란 예를 들면 에톡시, 페녹시, 할로겐, 알콕시카보닐옥시, 알릴옥시카보닐옥시, 이미다졸-1-일, 4-니트로페녹시기 등을 가리키지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
[화 9]
Figure pct00009
일반식(I)로 나타내는 화합물의 염으로서는 제약학적으로 허용되는 염으로, 그들의 산 부가염 및 염기 부가염(2산화 부가염, 2염기 부가염을 포함)을 포함한다.
통상, 산 부가염은 비독성염을 형성하는 산으로 형성된다. 산 부가염은 구체적으로는, 예를 들면 아세트산염, 아스파라긴산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염 혹은 탄산염, 중황산염 혹은 황산염, 붕산염, 캄실산염, 구연산염, 에디실산염, 에실산염, 포름산염, 푸말산염, 글리코헵톤산염, 글루콘산염, 헥사플루오로인산염, 히벤즈산, 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 이세티온산염, 락트산, 말산염, 말레산염, 마론산염, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염, 2-나프실산염, 니코틴산염, 질산염, 오로틴산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염, 인산수소염 혹은 인산이수소염, 당산염, 스테아린산염, 숙신산염, 주석산염, 토실산염, 트리플루오로아세트산염 등을 들 수 있다.
또 염기 부가염은 비독성염을 형성하는 염기로 형성된다. 염기 부가염은 구체적으로는 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등을 들 수 있다(필요하다면 Stahl 및 Wermuth에 의한 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)을 참조).
일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염은 일반식(I)의 화합물 및 각각 적당한 바람직한 산 또는 염기의 용액을 혼합함으로써 용이하게 조제할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 모으거나 혹은 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 염에 있어서의 이온화 정도는 완전한 이온화로부터 대략 비이온화로까지 변하는 경우가 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화와 용매화의 양 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 1종 또는 복수의 약학적으로 허용할 수 있는 용매 분자, 예를 들면 메탄올을 포함한 분자 착체에 대해서 기재하기 위해 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 이용된다.
본 발명에 의한 약학적으로 허용할 수 있는 용매화물에는 결정화의 용매가 동위체 치환되어 있고, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-디메틸술폭시드여도 되는 용매화물을 포함한다.
상기 서술한 용매화물과 대조적으로, 약물 및 호스트가 화학량론적 또는 비화학량론적인 양으로 존재하는 포접 화합물, 약물-호스트 포접 화합물 등의 착체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학량론적 또는 비화학량론적인 양이어도 되는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착체도 포함된다. 얻어진 착체는 이온화, 부분적 이온화 또는 비이온화여도 된다(필요하다면 Haleblian에 의한 J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(1975년 8 월호)를 참조).
이하, 일반식(I)의 화합물에 대한 모든 언급은 그들의 염, 용매화물 및 착체 그리고 그들의 염의 용매화물 및 착체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물에는 본 명세서에 있어서 이미 정의되어 있는 일반식(I)의 화합물, 다형체, 프로드러그 및 본 명세서에 있어서 다음에 정의되는 그들 이성체(광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체를 포함한다) 및 일반식(I)의 동위체 표지 화합물을 포함한다.
일반식(I)의 화합물 혹은 그 염의 이른바 "프로드러그"도 본 발명의 범위 내에 있다. 즉 그들 자체가 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 일반식(I)의 화합물의 특정 유도체는, 체내 또는 체표에 투여되었을 경우, 예를 들면 생리 조건하에서 효소나 위산 등에서의 가수분해에 의해 바람직한 활성을 가지는 일반식(I)의 화합물 혹은 그 염으로 변환되는 경우가 있다. 그러한 유도체는 "프로드러그"라고 불린다. 프로드러그의 사용에 관한 그 이상의 정보는 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)와 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) 중에서 찾을 수 있다.
본 발명에 의한 프로드러그는 예를 들면 일반식(I)의 화합물 중에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들면 H. Bundgaard에 의한 "Design of Prodrugs"(Elsevier, 1985)에 기재된 "프로모에티(pro-moieties)"로서 알려져 있는 특정 부분으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 프로드러그의 몇 가지의 예에는, 일반식(I)의 화합물 혹은 그 염이 카복시산 관능기(-COOH)를 포함한 경우는, 그 에스테르화, 아미드화된 화합물(예를 들면 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 1-(시클로헥실옥시카보닐옥시)에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물) 등; 일반식(I)의 화합물 혹은 그 염이 알코올 관능기(-OH)를 포함한 경우는, 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예를 들어, 아세틸화, 팔미토일화, 포로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카보닐화된 화합물 등); 또 치환기의 종류에 따라서는 N-옥시드를 형성하는 경우도 있고, 이들 N-옥시드도 포함된다. 일반식(I)의 화합물 혹은 그 염이 아미노관능기를 포함한 경우는 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예를 들면 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등)을 들 수 있다. 상기의 예 및 다른 프로드러그 타입의 예에 의한 치환기의 다른 예는 상기 서술한 참고 문헌 중에서 찾을 수 있다. 마지막으로, 일반식(I)의 특정 화합물은 약리 작용은 감약되어 있지만, 그들 자체로 일반식(I)의 다른 화합물의 프로드러그로서의 역할을 할 수 있는 경우가 있다.
1개 또는 복수의 부제 탄소 원자를 포함한 일반식(I)의 화합물은 2종 이상의 입체 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 일반식(I)의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 포함한 경우, 기하학적인 시스/트랜스(즉 Z/E) 이성체가 가능하다. 화합물이 예를 들면 케토 혹은 옥심기 또는 방향족 부분을 포함한 경우, 호변이성의 이성화("호변이성")가 존재하는 경우가 있다. 그 결과, 단일 화합물이 2종 이상의 타입의 이성을 나타내는 경우가 있다.
2종 이상의 타입의 이성을 나타내는 화합물 및 그들 1개 또는 복수의 혼합물을 포함한 일반식(I)의 화합물의 모든 입체 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 대이온이 광학 활성인, 예를 들면 D-락트산염 또는 L-리신염이거나 혹은 라세미인, 예를 들면 DL-주석산염 또는 DL-알기닌염인 산 부가염 또는 염기염도 본 발명에 포함된다.
시스/트랜스 이성체는 잘 알려져 있는 종래 기법, 예를 들면 크로마토그래피 및 분별 결정에 의해 분리할 수 있다. 개개의 경상 이성체를 조제/분리하기 위한 종래 기법에는, 적당한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면 키랄 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미 화합물(또는 염 혹은 유도체의 라세미 화합물)의 분할을 포함한다.
혹은 라세미 화합물(또는 라세미 전구체)을 적당한 광학 활성 화합물, 예를 들면 알코올 또는 일반식(I)의 화합물이 산성 또는 염기성 부분을 포함한 경우에는 주석산 또는 1-페닐에틸아민 등의 산 또는 염기와 반응시킬 수 있다. 얻어진 디아스테레오머 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리할 수 있고, 디아스테레오 이성체의 일방 또는 쌍방은 당업자에게 잘 알려져 있는 수단에 의해 대응하는 순수한 1개 또는 복수의 경상 이성체로 변환할 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 그 키랄 전구체)은 0~50(w/w)%의 이소프로판올, 통상은 2~20(w/w)% 및 0~5(w/w)%의 알킬아민, 통상은 0.1(w/w)%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 통상은 헵탄 또는 헥산으로 이루어지는 이동층에 의한 부제 수지 상의 크로마토그래피, 통상은 HPLC를 이용해 경상 이성적으로 부가된 형태로 얻을 수 있다. 용출액의 농축에 의해 부가된 혼합물을 얻을 수 있다.
입체 이성의 집합체는 당업자에게 알려져 있는 종래 기법에 따라 분리할 수 있다(필요하다면 E L Eliel에 의한 "Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley, New York, 1994.)를 참조).
본 발명에는 1개 또는 복수의 원자가 동일한 원자 번호이지만, 자연스럽게 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 치환되어 있는 약학적으로 허용할 수 있는 일반식(I)의 동위체 표지 화합물이 모두 포함된다.
본 발명의 화합물 중에 포함하기에 적당한 동위체의 예에는 2H 및 3H 등의 수소, 11C, 13C 및 14C 등의 탄소, 36Cl 등의 염소, 18F 등의 불소, 123I 및 125I 등의 요오드, 13N 및 15N 등의 질소, 15O, 17O 및 18O 등의 산소, 32P 등의 인 및 35S 등의 황의 동위체를 포함한다.
중수소, 즉 2H 등의 보다 무거운 동위체에 의한 치환은, 보다 큰 대사 안정성에 유래하는 특정 치료상의 이점, 예를 들면 in vivo 반감기의 증가 또는 용량 요건의 경감을 제공하는 경우가 있기 때문에 1H의 통상 화합물과 목적에 따라 구분하여 사용할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N 등의 포지트론 방출 동위체에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 포지트론 방출 단층촬영(PET) 연구에 있어서 유용하다.
일반식(I)의 특정 동위체 표지 화합물, 예를 들면 방사성 동위체를 편입한 동위체 표지 화합물은 약물 및/또는 기질의 조직 분포연구에 있어서 유용하다. 방사성 동위체인 트리튬, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 조합의 용이함 및 민첩한 검출 수단을 감안하여 이 목적에 특히 유용하다.
일반식(I)로 나타내는 화합물은 하기에 나타내는 일반법에 기재된 수단이나, 실시예 항목 등에 기재된 특정 수단, 그에 관계된 통상, 상투 또는 소정의 개선에 의해 조제할 수 있다. 본 발명은 또 일반식(I)의 화합물뿐만 아니라, 이들에 관해서 사용되는 신규 중간체의 조제를 위한 1개 이상의 프로세스를 포함한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 자체 잘 알려진 조제 방법 또는 하기의 반응식에 있어서 나타나는 일반적인 순서 혹은 조제 방법에 의해 조제할 수 있다. 다른 지시가 없는 한, 계속되는 반응식 및 고찰에 있어서의 R1~R5 및 X, Y 및 Z는 상기에서 정의되어 있는 바와 같다. 이하에 사용하는 용어 "보호기"는 T.W.Greene 들에 의해 편집된 Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999)에 기재된 전형적인 히드록시, 아세틸렌 또는 아미노 보호기로부터 선택되는 히드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다. 또 반응식에 기재된 각 화합물은 반응을 저해하지 않는 것이면 화합물(I)과 같은 염을 포함한 염을 형성할 수 있다. 또 본 발명 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로 원료 및 중간체의 단계에서 특정의 기를 이입 혹은 얻어진 화합물을 이용해 반응시킴으로써 조제할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 잘 알려진 방법을 적용하는 것에 의해 행할 수 있다.
멸균상태 하에서의 비경구 제제의 조제는, 예를 들면 동결 건조에 의해, 당업자에 의해 잘 알려진 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 행할 수 있다.
식 II로부터 공정 A-2를 경유하는 식 IA의 화합물의 합성(방법 1) 및 식 II로부터 공정 A-3을 경유하는 식 IA의 화합물의 합성(방법 2)을 이하에 나타낸다.
[화 10]
Figure pct00010

R'sB 치환기의 표시로서 R'는 OH, O-저급알킬, 저급알킬과 불소를 나타내고, s는 2 또는 3, B는 붕소원자를 나타낸다. 구체적인 치환기 표시로서 (OH)2B, (O-저급알킬)2B, (저급알킬)2B, 트리플루오로보레이트(BF3 -)의 칼륨염(BF3K)을 들 수 있지만, (O-저급알킬)2B의 경우는 저급알킬간에서 환형이어도 된다.
공정 A-1
이 스텝에 있어서, 식 III의 요오드화합물은 식 II로부터 적절한 요오드화제의 존재하, 디아조늄염 중간체를 경유해 1포트에서의 조제 또는 디아조늄염 형성 후, 적절한 요오드화제의 첨가에 의해 조제할 수 있다. 디아조늄염 형성은 종래 잘 알려진 순서에 의해 행할 수 있다. 전형적인 순서로서 디아조늄화는 산성 용액하, 아질산나트륨을 이용해 행해진다. 적절한 산성 용액으로서는 예를 들면 아세트산, 염산, 포름산 또는 황산의 수용액을 들 수 있고, 그 중에서도 아세트산이 바람직하다. 이 반응 시간은 10분~12시간 정도면 되고, 일반적으로는 30분~6시간 정도이다. 반응 온도는 -20℃~30℃ 정도면 되고, 일반적으로는 -10℃~5℃ 정도이다. 적절한 요오드화제의 예로서는 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 또는 요오드를 들 수 있고, 그 중에서도 요오드화칼륨이 바람직하다. 상기의 반응식에 있어서 Me는 메틸기를 의미한다(이하도 동일하다).
공정 A-2
이 스텝에 있어서, 식 VI의 화합물은 상기의 공정 A-1에서 준비된 화합물(식 III)과의 아릴 크로스 커플링 반응을 이용해 조제할 수 있다. 적당한 전이 금속촉매와 염기의 존재하(또는 염기의 비존재하)에서의 커플링 조건으로 물-유기 혼합물 중 또는 유기용매 중에서의 아릴 금속 시약(IV)과 식 III의 커플링으로 조제할 수 있다. 아릴 금속 시약에서의 적절한 R'sB 치환기로서는 예를 들면 (OH)2B, (O-저급알킬)2B, (저급알킬)2B, 트리플루오로보레이트(BF3 -)의 칼륨염(BF3K)을 들 수 있지만, (O-저급알킬)2B의 경우는 저급알킬기 사이에서 환형이어도 된다. 전이 금속촉매의 예로서는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드, 구리(0), 아세트산구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I), 요오드화구리(I), 산화구리(I), 트리플루오로메탄술폰산구리(I), 아세트산구리(II), 브롬화구리(II), 염화구리(II), 요오드화구리(II), 산화구리(II), 트리플루오로메탄술폰산구리(II), 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 등을 들 수 있다. 그 중에서도 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드, 아세트산팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드가 바람직하다. 아릴 금속 시약으로서는 예를 들면, 2-인도일붕소산 유도체와 같은 붕소산 시약이나 2-인도일붕소산에스테르 유도체와 같은 붕소산에스테르 시약을 들 수 있지만, 그들로 한정되는 것은 아니다. 물-유기 혼합물로서의 적절한 유기용매의 예로서는, 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬이나 탄산칼륨 수용액 등의 수용성 염기의 존재하 혹은 비존재하에서의 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; 또는 디에틸에테르 등을 들 수 있다. 이 반응은 적당한 부가 인자의 존재하에서 실시할 수 있다. 이러한 부가 인자의 예로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노) 비페닐, 트리페닐아르신, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄플루오리드, 아세트산리튬, 염화리튬, 트리에틸아민, 칼륨(또는 나트륨) 메톡시드, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 인산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 또는 요오드화나트륨을 들 수 있다. 이 반응은 0℃~200℃ 정도이며, 일반적으로는 20℃~120℃ 정도이다. 반응 시간은 5분~96시간 정도이며, 일반적으로는 30분~24시간 정도이다. 또 반응시에 있어서, 마이크로파 반응 장치를 이용해 반응할 수도 있다. 또 Y가 NH인 경우에는 질소 원자를 저급 알콕시카보닐기(예를 들어 Boc기)나 (p-알킬) 벤젠술포닐기(예를 들어 벤젠술포닐이나 p-톨루엔술포닐기)로 보호하고 있는 반응을 행할 수도 있다.
상기의 R'sB 치환기로 나타나는 스즈키-미야우라 크로스 커플링 이외에도, R'sB 치환기 대신에 트리알킬주석을 이용한 Stille 크로스 커플링 반응이나, 아연-할로겐(할로겐으로서는 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다)으로 대용되는 네기시 커플링 반응도 이용 가능하다.
공정 A-3
이 스텝에 있어서, 일반식 R2에 대응하는 [5+6]환을 가지는 복소환 화합물(식 VI)의 조제는 적당한 전이 금속촉매(이리듐 등)와 첨가 부가물체의 존재하에서 적당한 유기용매를 이용해 피나콜보란(HBpin) 또는 비스(피나콜레이트) 디보란(B2pin2, pin=Me4C2O2)과 [5+6]환형 복소환 화합물(V)과의 탄소-수소 보릴레이션 반응(C-H borylation; T. Ishiyama et al., Organic Synthesis(2005), 82, 126-133)에 의해 아릴붕소산에스테르로 유도함으로써 조제할 수 있다. 유도된 아릴붕소산에스테르를 식 III과 스즈키-미야우라 반응에 의해 커플링 화합물인 식(VI)이 조제된다. 이러한 반응은 1포트 반응 혹은 2단계의 반응 순서로 행할 수 있다.
전이 금속촉매로서는 예를 들면 [Ir(OMe)(COD)]2(COD는1,5-시클로옥타디엔), Cp*Rh(η4-C6Me6)(Cp*는 C5Me5), Ir(η5-C9H7)(COD), [IrCl(COD)]2, [IrCl(COE)2]2 또는 RhCl{P(i-Pr)3}(N2) 등을 들 수 있다. 첨가 부가물체로서는 예를 들면 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄(dmpe), 2,2'-비피리딘-(dpy), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘-(dtbpy) 또는 dppe 등을 들 수 있다. 적당한 유기용매로서는, 예를 들면 n-헥산 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소류를 들 수 있다. 실용적인 조제로서는 헥산 용매 중, 1/2[IrCl(COD)]2와 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(dtbpy)의 조합을 촉매로 하여, 피나콜보란 또는 비스(피나콜레이트)디보란과 아릴체를 반응시킨다. 계속해서, 조제된 아릴붕소산에스테르체와 식 III과 스즈키-미야우라 반응에 의해 식 VI으로 변환시킨다. 이 반응은 공정 A-2와 본질적으로 동일하고, 상기 서술한 공정 A-2와 같이 공정 A-2와 동일한 시약 및 반응 조건을 이용해 행할 수 있다. 단, 이 반응을 1포트로 행할 때의 스즈키-미야우라 반응에서는 용매로서 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 1,4-디옥산, 염기로서 고체 인산칼륨(K3PO4), 팔라듐 촉매로서는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(dppf))의 조합이 바람직하다.
상기에서 기재된 탄소-수소 보릴레이션, 계속되는 스즈키-미야우라 반응과 동일한 직접적 2환성 헤테로아릴기(식 V) 이입 반응은 팔라듐(비특허문헌 10), 로듐(비특허문헌 11)이나 구리(비특허문헌 12)로 매개되는 직접 아릴레이션(Direct Arylation) 반응으로도 대용 가능하다.
비특허문헌 11: Aldrichimica Acta Vol. 40, No. 2 (2007) 35-41.
비특허문헌 12: Tetrahedron Letter 49 (2008) 1598-1600
공정 A-4
이 스텝에 있어서, 식 VII의 카복시산 화합물은 반응 용매 중에서의 식 VI의 에스테르 화합물의 가수분해에 의해 조제할 수 있다.
가수분해는 종래 잘 알려진 순서에 의해 행할 수 있다. 전형적인 순서에 있어서, 가수분해는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 염기성 조건하에서 행할 수 있다. 적당한 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시메탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올; 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄(DME) 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 헥사메틸인산트리아미드 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 술폭시드 또는 물 등을 들 수 있다. 이 반응 시간은 30분~48시간 정도이며, 일반적으로, 60분~30시간 정도이다. 반응 온도는 -20℃~100℃ 정도이며, 일반적으로, 20℃~75℃ 정도이다.
또 가수분해는 산성 조건하, 예를 들면 염화수소 또는 브롬화수소 등의 할로겐화 수소; p-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산 등의 술폰산; p-톨루엔술폰산피리듐; 및 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등의 카복시산의 존재하에서 행할 수 있다. 적당한 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시메탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올; 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄(DME) 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 헥사메틸인산트리아미드 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 술폭시드 또는 물 등을 들 수 있다. 이 반응 시간은 30분~24시간 정도이며, 일반적으로는 60분~10시간 정도이다. 반응 온도는 -20℃~100℃ 정도이며, 일반적으로는 0℃~65℃ 정도이다.
공정 A-5
이 스텝에 있어서, 식 IA의 아미드 화합물은 불활성 용매 중, 커플링제의 존재하 또는 비존재하에서의 아민화합물(식 VIII)과 카복시산 화합물(식 VII)과의 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다. 또 이 반응은 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록시아자벤조트리아졸 등의 부형제의 존재하 또는 비존재하에서도 행할 수 있다. 적당한 용매의 예로서는 예를 들면 아세톤, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 술포란, 디메틸술폭시드(DMSO), 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 2-부타논, 아세토니트릴; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 및 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이 반응 시간은 5분~1주일 정도이며, 일반적으로는 30분~24시간 정도이다. 반응 온도는 -20℃~100℃ 정도이며, 일반적으로는 0℃~60℃ 정도이다. 적당한 커플링 시약으로서는 펩티드 합성에서 통상 사용되는 시약이면 제한되지 않지만, 예를 들면 디이미드(예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 수용성 카르보디이미드(WSC), 헥사플루오로인산-O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄(HBTU), 2-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 테트라플루오로붕산2-브로모-1-에틸피리디늄(BEP), 염화2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄, 헥사플루오로인산벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄(BOP), 아조디카복시산디에틸-트리페닐포스핀, 시아노인산디에틸, 디에틸포스포릴아지드, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄, N,N'-카보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일 디에틸인산염, 클로로포름산에틸 또는 클로로포름산 이소부틸을 들 수 있다. 또 반응은 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 식 IA의 아미드 화합물은 염화옥사릴, 옥시염화인 또는 염화티오닐 등의 할로겐화제와의 반응에 의해 얻어진 할로겐화 아실을 통해 조제할 수도 있다. 얻어진 할로겐화 아실로, 이 스텝에 기재된 축합제 시약을 사용하지 않고 식 VIII의 아민화합물을 처리함으로써, 대응하는 아미드 화합물(식 IA)로 변환할 수 있다.
공정 B-6에서의 환화 반응을 이용한 아자인돌 환 합성(방법 3)을 이하에 나타낸다.
[화 11]
Figure pct00011

공정 B-1
이 스텝에 있어서, 식 IX의 화합물은 식 III의 에스테르 화합물의 가수분해에 의해 조제할 수 있다. 이 반응은 상기 서술한 공정 A-4와 본질적으로 동일하고, 공정 A-4와 같이 공정 A-4와 동일한 시약 및 반응 조건을 이용해 행할 수 있다.
공정 B-2
이 스텝에 있어서, 식 X의 화합물은 식 IX의 카복시산 화합물과 아민화합물(식 VIII)과의 아미드화 반응에 의해 조제할 수 있다. 이 반응은 상기 서술한 공정 A-5와 본질적으로 동일하고, 공정 A-5와 같이 공정 A-5와 동일한 시약 및 반응 조건을 이용해 행할 수 있다.
공정 B-3
이 스텝에 있어서, 식 XI의 화합물은 촉매량의 팔라듐 시약과 구리(I)염 또는 촉매량의 팔라듐 시약과 포스핀리간드의 존재하에서, 염기를 포함한 적당한 반응 용액 중 또는 염기만을 반응 용매로서 이용한 조건하에서 식 X와, 예를 들면 트리메틸실릴기 등의 트리알킬실릴기로 보호된 아세틸렌과의 크로스 커플링 반응을 이용해 조제할 수 있다. 팔라듐 시약의 예로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 등을 바람직하게 들 수 있다. 구리(I)염의 예로서는 요오드화구리(I)와 브롬화구리(I) 등을 바람직하게 들 수 있다. 포스핀리간드로서는 비스(디페닐포스피노)부탄(DPPB) 등을 바람직하게 들 수 있다. 염기의 예로서는 예를 들면 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 또 반응 용매로서는 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 아세트산에틸, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소, 디에틸에테르 등을 들 수 있다. 반응 시간은 5분~96시간 정도이며, 일반적으로는 30분~24시간 정도이다. 반응 온도는 -78℃~200℃ 정도이며, 일반적으로는 -20℃~80℃ 정도이다. 또 반응시에 마이크로파 반응 장치를 이용해 반응을 실시하는 경우도 있다.
공정 B-4
이 스텝에 있어서, 식 XII의 화합물은 John Wiley & Sons 저술의 Protecting Groups in Organic Synthesis(1999)에 기재되어 있는 방법 등, 일반적으로 알려져 있는 통상의 방법을 이용해 트리알킬실릴기를 탈보호하는 것에 의해 조제할 수 있다. 통상의 방법으로서 탈보호는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기 존재하에서, 메틸알코올이나 에틸알코올 등의 알코올 용매 중에서 탈보호할 수 있다.
공정 B-5
이 반응은 상기 서술한 공정 B-3과 본질적으로 동일하고, 화합물(XIV)은 공정 B-3과 같이 공정 B-3과 동일한 시약 및 반응 조건을 이용해 아세틸렌 화합물(식 XII)과 아릴할라이드 화합물(식 XIII)(식 중, 스킴 P1은 수소원자 또는 tert-부톡시카보닐기 혹은 트리플루오로아세틸기 등의 아미노 보호기를 나타낸다)와의 소노가시라 커플링 반응으로 조제할 수 있다.
공정 B-6
이 스텝에 있어서, 식 IB의 화합물은 적당한 염기를 이용해 아세틸렌 화합물(식 XIV)의 분자 내 환화 부가 반응에 의해 조제된다. 적당한 염기로서 tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨, tert-부톡시세슘, 수산화세슘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 트리에틸아민 등이 이용되고 적당한 용매 중에서 행해진다. 적당한 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리디논(NMP), 톨루엔, 1,4-디옥산, 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류 등이 사용된다. 반응 시간은 5분~96시간 정도이며, 일반적으로는 30분~24시간 정도이다. 반응 온도는 -78℃~250℃ 정도이며, 일반적으로는 -20℃~150℃ 정도이다. 바람직하게는 DMF 용매 중 tert-부톡시칼륨을 이용해 실온 내지 80℃의 범위에서 행해진다. 또 다른 방법에서의 분자 내 환화는 팔라듐 촉매(대표적인 조합으로서 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 요오드화구리(I), 트리에틸아민, DMF)의 사용으로 행해진다. 또는 구리, 금, 이리듐, 수은, 몰리브덴, 백금이나 로듐을 포함한 다양한 금속촉매나 금속 착체에서도 실시된다. 또 NHP1 치환기가 페놀기나 티올기인 경우도 상기의 조건하에서 분자 내 환화가 진행해 대응하는 벤조티오펜이나 벤조푸란 유도체를 조제하는 것이 가능하다. 또 환화 반응 종료 후에 보호기(P1)가 남아 있는 경우, 적절한 반응 조건을 이용해 탈보호할 수 있다.
공정 C-3에서의 환화 반응을 이용한 이미다조[1,2-a]피리딘환 합성(방법 4)을 이하에 나타낸다.
[화 12]
Figure pct00012

공정 C-1
이 스텝에 있어서, 식 XVI의 화합물은 적당한 염기와 적당한 알킬할라이드를 이용해 기존 문헌으로부터 용이하게 조제할 수 있는 식 XV의 N-알킬화 반응에 의해 조제된다. 적당한 염기로서는 예를 들면 나트륨에톡시드, tert-부톡시칼륨, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 등을 들 수 있지만, 이들로 한정하는 것은 아니다. 또 적당한 유기용매의 예로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디에틸에테르, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 반응 시간은 5분~96시간 정도이며, 일반적으로는 30분~24시간 정도이다. 반응 온도는 -78℃~250℃ 정도이며, 일반적으로는 -20℃~150℃ 정도이다.
공정 C-2
이 스텝에 있어서, 식 XVII의 화합물은 적당한 할로겐제 시약에 의한 식 XVI의 α-할로겐화 반응(X=Cl, Br, I)에 의해 조제할 수 있다. 적당한 할로겐제 시약으로서는 예를 들면 브롬, 염소, 염화술푸릴, 브롬화수소, N-브로모숙신산이미드(NBS), 5,5-디브로모-2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산, 페닐트리메틸암모늄트리브로미드 등을 들 수 있다. 또 적당한 유기용매의 예로서는 아세트산, 2황화탄소, 에테르, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소를 이용한다. 반응 시간은 5분~96시간 정도이며, 일반적으로는 30분~24시간 정도이다. 반응 온도는 -78℃~250℃ 정도이며, 일반적으로는 -20℃~150℃ 정도이다.
공정 C-3
이 스텝에 있어서, 식 XIX의 화합물은 적당한 용매 존재하에서의 가열로, 적당한 아민화합물(식 XVIII)과 α-할로케톤 화합물(식 XVII)의 환축합 반응에 의해 조제된다. 적당한 용매로서는 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류 등을 들 수 있다. 반응 시간은 5분~96시간 정도이며, 일반적으로는 30분~24시간 정도이다. 반응 온도는 0℃~250℃ 정도이며, 일반적으로는 30℃~150℃ 정도이다.
공정 C-4
이 스텝에 있어서, 식 XX의 화합물은 식 XIX의 에스테르 화합물의 가수분해에 의해 조제할 수 있다. 이 반응은 상기 서술한 공정 A-4와 본질적으로 동일하고, 공정 A-4와 같이 공정 A-4와 동일한 시약 및 반응 조건을 이용해 행할 수 있다.
공정 C-5
이 스텝에 있어서, 식 IC의 화합물은 식 XX의 카복시산 화합물과 아민화합물(식 VIII)과의 아미드화 반응에 의해 조제할 수 있다. 이 반응은 상기 서술한 공정 A-5와 본질적으로 동일하고, 공정 A-5와 같이 공정 A-5와 동일한 시약 및 반응 조건을 이용해 행할 수 있다.
공정 D-3을 이용한 아민측쇄 변환(방법 5)을 이하에 나타낸다.
[화 13]
Figure pct00013

공정 D-1
이 스텝에 있어서, 식 XXII의 화합물은 식 VII의 카복시산 화합물과 아민화합물(식 XXI)과의 아미드화 반응에 의해 조제할 수 있다. 이 반응은 상기 서술한 공정 A-5와 본질적으로 동일하고, 공정 A-5와 같이 공정 A-5와 동일한 시약 및 반응 조건을 이용해 행할 수 있다.
공정 D-2
이 스텝에 있어서, 식 XXIII의 화합물은 John Wiley & Sons 저술의 Protecting Groups in Organic Synthesis(1999)에 기재되어 있는 방법과 같이 일반적으로 알려져 있는 통상의 방법을 이용해 아세탈기를 탈보호하는 것에 의해 조제할 수 있다. 통상의 방법으로서 탈보호는 희염산, p-톨루엔술폰산 등의 산촉매 존재하 또는 산성 조건하에서, 일반적인 유기용매 중에서 탈보호할 수 있다.
공정 D-3
이 스텝에 있어서, 식 ID의 화합물은 적당한 환원제를 이용해 식 XXIII의 알데히드화합물과 아민화합물(식 XXIV)과의 환원적 아미노화 반응에 의해 조제할 수 있다. 적당한 환원제로서는 예를 들면 나트륨보로하이드라이드(NaBH4), 나트륨시아노보로하이드라이드(NaBH3CN), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드[NaBH(OAc)3] 등을 들 수 있다. 적당한 용매로서는 예를 들면 아세트산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소를 이용하고, 또 필요하다면 촉매량의 아세트산이나 4염화티탄, 테트라이소프로폭시티탄[Ti(O-iPr)4] 등의 루이스산을 이용하고, 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)의 사용시는 산성 조건하에서 반응을 행하는 경우도 있다. 반응 시간은 5분~96시간 정도이며, 일반적으로는 30분~24시간 정도이다. 반응 온도는 0℃~250℃ 정도이며, 일반적으로는 30℃~100℃ 정도이다.
공정 E를 이용한 R2측쇄 변환(방법 6)을 이하에 나타낸다.
[화 14]
Figure pct00014

공정 E-1
이 스텝에 있어서, 식 IE의 화합물은 식 X의 할로겐 화합물과 아릴붕소산 (또는 에스테르) 유도체와의 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다. 이 반응은 상기 서술한 공정 A-2와 본질적으로 동일하고, 공정 A-2와 같이 공정 A-2와 동일한 시약 및 반응 조건을 이용해 행할 수 있다.
공정 F를 이용한 R2 측쇄 변환(방법 7)을 이하에 나타낸다. 또 하기 식 XXVI 중, P2는 저급 알콕시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 벤젠술포닐 및 4-알킬벤젠술포닐기로부터 선택된 보호기를 나타낸다.
[화 15]
Figure pct00015

공정 F-1
이 스텝에 있어서, 식 XXVI의 화합물은 식 X의 할로겐 화합물과 식 XXV의 질소 원자를 경우에 따라 보호기 P2로서, 예를 들면 tert-부톡시카보닐기나 벤젠술포닐 또는 4-알킬벤젠술포닐기로 보호된 헤테로아릴붕소산 (또는 에스테르) 유도체와의 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다. 이 반응은 상기 서술한 공정 A-2와 본질적으로 동일하고, 공정 A-2와 같이 공정 A-2와 동일한 시약 및 반응 조건을 이용해 행할 수 있다.
공정 F-2
이 스텝에 있어서, 식 IF의 화합물은 John Wiley & Sons 저술의 Protecting Groups in Organic Synthesis(1999)에 기재되어 있는 방법 등, 일반적으로 알려져 있는 통상의 방법을 이용해 tert-부톡시카보닐기나 아릴술포닐기를 탈보호하는 것에 의해 조제할 수 있다. 통상의 방법으로서 tert-부톡시카보닐기의 탈보호는 희염산, p-톨루엔술폰산 등의 산촉매 존재하 또는 산성 조건하에서, 일반적인 유기용매 중에서 탈보호할 수 있다. 벤젠술포닐 또는 4-알킬벤젠술포닐기의 탈보호는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘이나 수산화나트륨 등의 알칼리 시약 존재하에서, 일반적인 유기용매와의 조합으로 탈보호할 수 있다.
공정 F-3
이 스텝에 있어서, 식 I'F의 화합물은 식 IF의 헤테로아릴환 상에 있는 질소-수소결합 부위를 R6-X시약을 이용함으로써 질소-R6 결합으로 변환함으로써 조제할 수 있다. R6-X시약이 알킬할라이드의 경우, 통상의 N-알킬화와 마찬가지로, 앞의 공정 C-1과 본질적으로 동일하고, 공정 C-1과 동일한 조건하에서 행해진다. 또 할라이드 대신에 수산기(-OH)에 이탈기를 가지는 O-토시레이트, O-메실레이트 및 O-트리플레이트 등도 대용 가능하다. 또 R6이 알킬술포닐기인 경우, 알킬술포닐클로라이드를 이용해 앞의 공정 C-1과 본질적으로 동일하고, 공정 C-1과 동일한 조건하에서 행해진다.
중간체(IA)는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 유용하다. 예를 들어, 일반 합성 공정 B의 X로 나타나는 중간체이며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 유효하게 이용된다.
중간체(IB)는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 유용하다. 예를 들어, 일반 합성 공정 A의 VI, VII, 합성 공정 C의 XIX, XX, 합성 공정 D의 XXI로 나타나는 중간체이며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 유효하게 이용된다.
본 발명의 화합물인 5-HT2B 길항제로서의 약리 효과를 만성 저산소 폭로 동물(래트ㆍ마우스) 모델을 이용해 폐의 혈압 상승에 대한 개선 효과를 측정함으로써 평가할 수 있다. 비교 대조 화합물로서는 기존의 폐동맥 고혈압 치료약(실데나필, 프로스타글랜딘 제제 등)이나, 5-HT2B 선택적 길항제로서 알려진 기존의 RS-127445를 이용할 수 있다.
또 본 발명의 화합물인 5-HT2B 길항제로서의 다른 약리 효과를 약물이나 스트레스에 노출된 동물(래트ㆍ마우스) 모델을 이용해 설사에 대한 개선 효과를 측정함으로써 평가할 수 있다. 비교 대조 화합물로서는 기존의 설사치료약(로페라미드, 베르베린 등)과 5-HT2B 선택적 길항제로서 알려진 기존의 RS-127445를 이용할 수 있다.
이와 같이 해 제조된 화합물은 유리된 채 또는 통상적인 방법에 의한 염 형성 처리에 의해, 그 염으로서 혹은 자유 형태로 단리, 정제할 수 있다. 단리 또는 정제방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 추출, 농축, 증류, 결정화, 여과, 재결정 또는 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 들 수 있다.
제조된 화합물의 각종 이성체는 이성체간의 물리화학적인 성질의 차이를 이용해 통상적인 방법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면 광학 이성체는 라세미 화합물을 광학 활성인 주석산 등의 유기산과의 디아스테레오머염으로 유도한 후에 분별 재결정하는 방법 혹은 키랄 충전재를 이용한 컬럼 크로마토그래피 등의 수법에 의해 각각 분리 또는 정제할 수 있다. 또 광학 활성 화합물은 적당한 광학 활성 화합물을 원료로 사용하여 제조할 수도 있다. 또 디아스테레오머의 혼합물은 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 순수 이성체로 분리할 수 있다.
경구투여
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여할 수 있다. 경구투여란 화합물이 위장관에 들어가도록 삼키는 것을 의미하고 구강내 또는 설하 투여를 이용했을 경우에는 화합물은 입으로부터 직접 혈류에 들어간다.
경구투여에 적합한 제제에는 정제, 미립자를 함유하는 캡슐제, 액제, 산제, 트로키제(액체를 포함한다), 저작제(chews), 다입자, 나노 입자, 겔제, 고용체, 리포솜, 필름제(점막 부착제를 포함한다), 질좌제, 분무제 등의 고형 제제 및 액상 제제를 포함한다.
액상 제제로서는 예를 들면 현탁제, 액제, 시럽제 및 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐제에 있어서의 충전제로서 이용할 수 있고, 일반적으로는 담체로서 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 메틸셀룰로오스 또는 적당한 오일 및 1종 또는 복수의 유화제 및/또는 현탁제 등이 이용된다. 또 액상 제제는 용제의, 예를 들면, 약제를 물 등에 녹이는 것에 의해서도 조제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 Liang 및 Chen에 의한 Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986(2001)에 기재된 제형 등, 속용해 또는 속붕괴 제형에 있어서도 사용할 수 있다.
정제의 경우, 유효 성분으로서의 약물의 함유량은, 투여대상의 연령이나 성별, 증상의 정도 등에 따라 다르지만, 정제 전체에 대해서 1 중량%~80 중량% 정도가 바람직하고, 5 중량%~60 중량% 정도가 보다 바람직하다.
정제는 유효 성분으로서의 약물 외에 붕괴제를 함유할 수 있다. 붕괴제로서는 예를 들면 전분글리콜산나트륨, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 저급알킬치환 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알파화 전분 및 알긴산나트륨 등을 들 수 있다. 붕괴제의 함유량은 정제 전체에 대해서 1 중량%~25 중량% 정도가 바람직하고, 5 중량%~20 중량% 정도가 보다 바람직하다.
일반적으로 결합제는 정제에 점착성을 부여하기 위해 사용된다.
정제는 유효 성분으로서의 약물 외에 점착성을 부여하기 위해 결합제를 함유할 수 있다. 결합제로서는 예를 들면 미결정성 셀룰로오스, 젤라틴, 락토스(일수화물, 분무 건조 일수화물, 무수 등), 만니톨, 자일리톨, 포도당, 수크로오스, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 천연 또는 합성고무, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 제2 인산칼슘 이수화물 등 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
또 정제는 라우릴황산나트륨 및 폴리소르베이트 80 등의 계면활성제 및 이산화규소 및 탈크 등의 유동 촉진제를 포함하고 있어도 된다. 계면활성제의 함유량은 정제 전체에 대해서 0.2 중량%~5 중량% 정도가 바람직하고, 유동 촉진제의 함유량은 정제 전체에 대해서 0.2 중량%~1 중량% 정도가 바람직하다.
또 정제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아릴푸말산나트륨 및 스테아르산마그네슘과 라우릴황산나트륨과의 혼합물 등의 윤활제를 함유해도 된다. 윤활제의 함유량은 정제 전체에 대해서 0.25 중량%~10 중량% 정도가 바람직하고, 0.5 중량%~3 중량% 정도가 보다 바람직하다.
다른 배합 가능한 성분으로서는 예를 들면 항산화제, 착색제, 조미제, 보존제 또는 미각 마스킹제 등을 들 수 있다.
예시적 정제로서는 유효 성분으로서의 약물이 약 80 중량%까지, 결합제 약 10 중량%~ 약 90 중량%, 희석제 약 0 중량%~ 약 85 중량%, 붕괴제 약 2 중량%~ 약 10 중량% 및 윤활제 약 0.25 중량%~ 약 10 중량%를 함유하는 정제를 들 수 있다.
정제의 제조 방법으로서는 특별히 제한되지 않지만, 일반적인 정제의 제조 방법을 적당히 사용해 제조할 수 있다. 예를 들면 정제블렌드를 직접 또는 롤러에 의해 압축해 정제를 제작할 수 있다. 정제블렌드 또는 블렌드의 일부를 타정 전에 습식, 건식 또는 융해식 조립하거나 혹은 융해식 응결시키거나 혹은 압출하는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 최종 제제는 1개 또는 복수의 층을 포함해 코팅되어 있어도 되고, 코팅되어 있지 않아도 되며, 캡슐화되어도 된다.
정제의 제제화에 대해서는 H. Lieberman 및 L. Lachman에 의한 "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", Marcel Dekker, N. Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X).에 기재된 내용을 참고로 할 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제는 즉시 방출 및/또는 개량 방출되도록 제제화할 수 있다. 개량 방출 제제로서는 예를 들면 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 또는 프로그램 방출 등을 들 수 있다.
본 발명의 목적에 적합한 개량 방출 제제에 대해서는 미국 특허 제 6,106,864호에 기재되어 있다. 고에너지 분산 및 침투압 및 코팅한 입자 등의 다른 적당한 방출 기술에 대한 자세한 것은 Verma 등, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)에 기재되어 있다. 제어 방출을 실현하기 위한 추잉검의 사용에 대해서는 국제 공개 제00/35298호에 기재되어 있다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 혈류중, 근육중 또는 내장중에 직접 투여할 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 수단으로서는, 예를 들면 정맥내, 동맥내, 복강내, 지주막 하강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내와 피하 투여 등을 들 수 있다. 비경구 투여에 적합한 장치로서는, 예를 들면 침(현미침을 포함) 주사기, 무침주사기와 주입 기법 등을 들 수 있다.
비경구 투여 제제는 염, 탄수화물과 완충제(pH3~9가 바람직하다) 등의 부형제를 함유해도 된다. 비경구 투여 제제는 수용액이어도 되지만, 멸균 비수용액으로서 또는 건조 형태의 분말로 제제화해 사용시에 멸균한 발열 물질을 포함하지 않는 물 등을 적당한 비히클과 함께 사용하는 것이 보다 바람직하다.
비경구 투여 제제의 조제는 당업자에게 잘 알려져 있는 표준적 제약 기법, 예를 들면 무균 조건하에서의 동결건조 등을 이용해 용이하게 행할 수 있다.
비경구 투여 액제의 조제에 있어서 사용되는 일반식(I)의 화합물의 용해성은 용해성 촉진제의 이입 등 적절한 제제기법으로 사용함으로써 높일 수 있다.
비경구 투여 제제는 즉시 방출 및/또는 개량 방출되도록 제제화할 수 있다. 개량 방출 제제로서는 예를 들면 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 또는 프로그램 방출 등을 들 수 있다. 또 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 개량 방출을 제공하는 이식된 축적소로서 투여를 위해 고체, 반고체 또는 틱소트로피 액체로 제제화하는 것도 가능하다. 그들 제제로서는 예를 들면 약물을 코팅한 스텐트 또는 PGLA 미크로스페어 등이 포함된다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 피부 또는 점막에 즉 진피적 혹은 경피적으로, 국소적으로 투여할 수도 있다. 국소 투여 제제로서는 예를 들면 겔제, 히드로겔제, 로션제, 액제, 크림제, 연고제, 살포제, 붕대제, 폼제, 필름제, 피부용 패치제, 웨이퍼제, 이식제, 스펀지제, 섬유제, 반창고제 또는 마이크로 에멀젼제 등을 들 수 있고, 또 리포솜도 사용할 수 있다. 담체로서는 예를 들면 알코올, 물, 광유, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 물 등을 들 수 있다. 국소 투여 제제에는 예를 들면 Finnin 및 Morgan에 의한 J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958(Oct. 1999)에 기재된 투과 촉진제를 이입할 수도 있다.
국소 투여에 이용되는 수단으로서는 예를 들면 일렉트로포레이션, 이온트포레이시스, 포노포레이시스, 소노포레이시스 및 현미침 또는 무침(예를 들면 Powderject(상표), Bioject(상표) 등) 주사에 의한 송달 등을 들 수 있다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 방출 및/또는 개량 방출되도록 제제화할 수 있다. 개량 방출 제제로서는, 예를 들면 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출 등을 들 수 있다.
그 외의 기술
본 발명의 화합물은 시클로덱스트린과 적당한 그 유도체 또는 폴리에틸렌글리콜 함유 폴리머 등의 가용성 고분자와 혼합해 상기 서술한 투여 방법 등에 있어서 사용하기 위해, 그들 용해성, 용출속도, 미각 마스킹, 생물학적 이용능 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
예를 들면 약물-시클로덱스트린 착체는 대부분의 제형 및 투여 경로에 있어 일반적으로 유용하다는 것이 판명되어 있다. 포접 화합물과 비포접 화합물의 쌍방을 사용할 수 있다. 약물과의 직접 복합체화의 대체법으로서는 시클로덱스트린을 보조적인 부형제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되고, 그 예는 국제 공개 제91/11172호, 국제 공개 제94/02518호 및 국제 공개 제98/55148호에 기재되어 있다.
복수의 구성 부재로 이루어지는 키트
본 발명에 의해 적어도 1개의 화합물을 함유하는 2개 이상의 제약 조성물을 예를 들면 조성물의 동시 투여용 등, 조합하여 투여하는 경우에 적합한 키트의 형태로 알맞게 조합하는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
즉 본 발명에 의한 키트는, 적어도 1개는 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물을 함유하는 2개 이상의 다른 제약 조성물 및 용기, 분리된 보틀 또는 분리된 호일 패킷 등의 상기 조성물을 따로 따로 유지하기 위한 수단을 포함한다. 그러한 키트로서는 예를 들면 정제, 캡슐제 등의 포장에 사용되는 블리스터팩 등을 들 수 있다.
본 발명의 키트는 다양한 제형을 예를 들면 경구 및 비경구로 투여하는 데에, 다양한 투여 간격으로 다른 조성물을 투여하는 데에 또는 서로 다른 조성물을 적정하는 데에 특별히 적합하다. 컴플리언스를 보조하기 위해, 통상, 키트는 투여 설명서를 포함해 이른바 기억 보조가 제공되고 있다.
용량
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 당 총투여량은 약 65~70kg의 체중을 가지는 평균적인 인간을 대상으로 했을 경우에, 0.05mg~1000mg 정도가 바람직하고, 0.1mg~100mg 정도가 보다 바람직하고, 0.5mg~20mg 정도가 더욱 바람직하다. 투여 방법에 좌우되는 것은 말할 필요도 없으며, 예를 들면 경구투여의 경우는 1일 당 총투여량이 1mg~500mg 정도가 바람직하고, 정맥내 투여의 경우는 0.5mg~250mg 정도가 바람직하다. 1일 당 총투여량은 단일 투여량이어도 분할 투여량이어도 된다. 이러한 용량은 대상이 되는 인간의 성별이나 연령 또는 증상의 정도에 따라 적당히 변경하는 것이 가능하다.
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT2B 길항활성을 나타낸다. 본 발명의 5-HT2B 길항제는 특히, 암, 염증 질환, 면역 조절 질환과 위장 장애에 있어서(예를 들면 소화관에서의 운동 장애나 감각 과민 또는 폐동맥에서의 혈압 조정 및 동맥 수복 등) 다른 약리학적 활성 화합물 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화하물과 조합하여 유용하게 사용할 수도 있다.
예를 들면 5-HT2B 길항제, 특히 일반식(I)의 화합물 또는 상기에서 정의되고 있는 약학적으로 허용할 수 있는 염은 이하의 리스트 1로부터 선택되는 1개 이상의 약제와 조합해 사용하는 것이 가능하고, 동시, 연속적 또는 따로 따로 투여할 수 있다.
[리스트 1]
완화제: Regulan(등록상표), Celevac(등록상표) 등을 들 수 있다.
항경련 인자: 평활근 이완 작용을 가지는 메베베린, 피나베륨, 오틸로늄 브로마이드, 트리메브틴; 항무스카린 작용을 가지는 디시클로베린, 히요스티아민, 시메트로퓸 등을 들 수 있다.
오피오이드/중추성 작용제: MOR 작용제인 로페라미드, 날트렉손, 메틸날트렉손, modulon(등록상표), 알비모판; KOR 작용제인 페도토진, 아시마돌린; 저용량 3환성 항우울약인 이미프라민, 아미트리프티린, 크로미프라민, 데시프라민, 로페프라민; 선택적 세로토닌 재흡수 저해제인 셀트랄린, 파록세틴, 플루옥세틴, 에스시탈로프람; 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제인 벤라팍신, 듀록세틴; 가역적 모노아민옥시다제 저해제인 모클로베미드; 벤조디아제핀 작용제인 디아제팜, 프라제팜, 클로나제팜, 덱스토피소팜; 중추 작용성 진통제인 옥시모르폰 ER, 트라마돌; 모노아민옥시다제 저해제인 이소카르복사지드, 페넬진, 트란시프로민, 셀레지린 등을 들 수 있다.
세로토닌 작용성 수용체 조절 인자: 5-HT3 길항제인 아로세트론, 온단세트론, 트로피세트론, 파로노세트론, 라모세트론, 미트라자핀, 인디세트론, 실란세트론, 그라니세트론, 돌라세트론; 5-HT4 작용제인 테가세로드, 모사프리드; 5-HT3 작용제인 MKC-733; 5-HT4 작용제/5-HT3 길항제인 렌자프리드; 5-HT3/5-HT4 길항제인 인디세트론; 5-HT7 길항제인 DR-4004, SB-269970, SB-258719, SB-258741; 5-HT1A 작용제 또는 길항제인 부스피론, 에피론; 5-HT1A/1 B/D작용제인 부스피론; 편두통약인 에르고타민, 스마트립탄, 리자트립탄 등을 들 수 있다.
위장관 운동 인자: NK1 길항제인 마로피탄트, 아프레피탄트, 에즈로피탄트; NK2 길항제인 네파듀탄트, 사레듀탄트; NK3 길항제인 탈네탄트; CRF1 수용체 길항제인 CP-154526, NBI-35965, CRA-1000; CCK-A수용체 길항제인 dexloxigilumide, 덱스록시글루미드; 모틸린 작용제인 미템시널, PF-4548043; 클로라이드 채널 작용제(타입 2)인 루비프로스톤; 구아닐산시클라제 작용제인 리나클로티드; 글루카곤양 펩타이드-1 작용제인 GTP-010; 그렐린 수용체 작용제인 이부타모렌, 카프로모렐린 등을 들 수 있다.
항생 물질: 술파세타미드, 에리스로마이신, 리팍시민, 토브라마이신, 시프로플록사신 등을 들 수 있다.
프로바이오틱스 세균: 비피도박테리움, 논파토게닉, 인판티스 35624, E. coli 등을 들 수 있다.
항진통인자: α2-아드레날린 작용제인 크로니딘, 메데토미딘, 로펙시딘, 덱스메데토미딘, AGN-2-3818; β3-아드레날린 작용제인 솔라베그론; 칸나비노이드 1 또는 2 작용제인 GRC-10622, GW842166, S-777469; 선택적 COX-2 저해제인 세레콕시브, 로페콕시브, 바르데콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브; 비스테로이드계 항염증약(NSAIDs)인 피록시캄, 나프록센, 이부프로펜, 디클로페낙, 인도메타신; NMDA 길항제인 디조실핀; TRPs 조절인자(V1, V3, V4, M8, A1 서브타입)인 레지니페라톡신, 캅사제핀; α-2-δ리간드인 가바펜틴, 프레가바린, 3-메틸가바펜틴; GABA 작용제인 토피라메이트, 시놀라제팜, 클로나제팜 등을 들 수 있다.
항염증 인자: 합성 부신피질 호르몬인 덱사메타좀, 프레드니솔론, 시크레소니드, 부데소니드; 인터류킨 유래 치료제인 아나킨라, 아트리즈마브, 메폴리즈마브 등을 들 수 있다.
항알레르기 인자: 류코트리엔 길항제인 몬테루카스트, 자필루카스트, 프란루카스트; β2 작용제인 알부테롤, 레발부테롤, 살메테롤, 포르모테로, 알포르모테롤 1; 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환약인 로플루밀라스트, 티오트로퓸, 이스라파판트 등을 들 수 있다.
그 외의 약제로서: polyful(등록상표), Metamucil(등록상표), 크로펠레머, 사일륨허스크 등을 들 수 있다.
폐동맥 고혈압증 관련: 프로스타글랜딘 유도체인 베라프로스트, PDE5 저해제인 실데나필, 엔도셀린-1길항제인 보센탄 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 서술하지만, 하기 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니고, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에서 적당히 변경이 가능하다. 또 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에서 적당히 변경한 것도 본 발명의 기술 범위에 포함된다.
본 발명은 하기의 비한정적 실시예로 설명한다. 특별히 명기하지 않는 한, 모든 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18~25℃의 범위에서 행하고, 용매의 증발은 60℃까지의 욕온에서 감압하, 로타리 이베포레이터를 이용해 행하고, 반응은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터해 나타나고, 반응 시간은 설명을 위해서만 주어지고, 융점(m. p.)은 미보정이며(결정 다형에서는 다른 융점이 생길지도 모른다), 모든 단리된 시험 화합물의 구조 및 순도는 하기의 기법, 즉 TLC(Merck 실리카겔 60 F254 프레코트 TLC 플레이트 또는 Merck NH2 F254s 프레코트 HPTLC 플레이트), 질량분석법, 핵자기 공명 스펙트럼(NMR), 적외선 흡수스펙트럼(IR) 또는 미량 분석 중 적어도 1개의 기법으로 보증했다. 수율은 예시적 목적을 위해서만 나타낸다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 와코 실리카겔 300HG(40~60㎛, Fuji Silysia Chromatorex(등록상표): DU3050(아민타입, 30~50㎛), Biotage 실리카겔(32-63mm, KP-Sil) 또는 Biotage amino bounded silica(아민을 코팅한 실리카겔, 35-75mm, KP-NH)를 이용해 행했다.
반응에서 사용된 마이크로파 장치는 Personal chemistry사 제조 Emrys optimze나 Biotage사 제조의 Initiator(등록상표): Sixty이다. 반응에서 사용된 초음파 장치는 AS ONE사 제조 Ultra Sonic Cleaner SINGLE Frequency이다. 반응 용매에 관한 약어는 이하와 같이 나타낸다. 테트라히드로푸란(THF), 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF). 또 아미드화축합제 시약에 관한 약어로서 헥사플루오로인산 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라에틸우로늄(HBTU).
실시예 화합물 최종체에 있어서의 HPLC를 이용한 정제는 다음의 장치와 조건으로 실시했다.
장치: MS-trigger AutoPurification(등록상표) system, Waters사 제조(이하, 정제장치 A로 약기)
컬럼: XTerra C18, 19 X 50mm, 5㎛ 입자
방법 A: 메탄올 또는 아세토니트릴/0.05%(v/v) 포름산 수용액 또는
방법 B: 메탄올 또는 아세토니트릴/0.01%(v/v) 암모니아 수용액
상기 정제장치 A를 이용한 정제법에서의 화학 순도 확인은 이하의 장치와 조건으로 실시했다.
장치: Acquity Ultra Parformance LC on TUV Detector and ZQ mass spectrometer, Waters사 제조
컬럼: ACQUITY C18, 2.1 X 50mm, 1.7㎛ 입자, Waters사 제조
컬럼 온도: 60℃, 유속: 10mL/분, UV검출기: 210nm
MS검출: ESI 포지티브 모드, 방법명: QC_neutral_full_1pt5min
용리액: 아세토니트릴/10mM 아세트산암모늄 수용액
기울기: 5%(0-0.1분), 5-95%(0.1-0.8분), 95%(0.8-1분), 분석 시간: 1.5분
HPLC를 이용한 정제는 다음의 장치와 조건으로 행할 수도 있다.
장치: UV-trigger preparative HPLC system, Waters사 제조(이하, 정제장치 B로 약기)
컬럼: XTerra MS C18, 5㎛, 19 X 50mm 또는 30 X 50mm
검출기: UV 254nm
유속: 실온에서 유속 20mL/분 (19 X 50mm)이나 40mL/분 (30 X 50mm)
저분해능 매스 스펙트럼 데이터(EI)는 Integrity 매스 스펙트럼(Waters사 제조) 혹은 Automass120 매스 스펙트럼(JEOL 제조) 혹은 6890GC/5793MSD(GC-MS Agilent Technologies사 제조)로 얻었다.
저분해능 매스 스펙트럼 데이터(ESI)는 다음의 장치와 조건으로 얻었다.
장치: ZQ나 ZMD 매스 분광계와 UV검출기 부착 Waters Alliance HPLC system. 분자에 브롬 원자가 포함되어 있을 때는 동위원소의 존재비율을 고려하여 2 또는 그 이상의 수치가 브롬 원자의 수에 의존하여 기술될 수 있다.
컬럼: XTerra(등록상표) C18, 2.1 X 30mm, 3.5㎛ 입자, Waters사 제조
기울기: 4-96%(0-2분),96%(2-4분), 유속; 0.5mL/분
UV검출: 254nm,
MS검출: ESI posi/nega 모드
용리액: 아세토니트릴/0.025%(v/v) 포름산암모늄 수용액(Neutral full range), 아세토니트릴/0.05% 포름산 수용액(Acidic full range), 아세토니트릴/0.01% 암모니아 수용액(Basic full range)
NMR 데이터는 특별히 명시하지 않는 한 용매로서 중수소화클로로포름(99.8%D) 또는 디메틸술폭시드(99.9%D)를 이용해 270MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계), 300MHz(JEOL JNM-LA300 분광계)로 측정하고 데이터는 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 ppm(parts per million)으로 나타냈다.
사용하는 관용 약어는 s=일중선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, br. =폭광 등이다. IR스펙트럼은 적외 분광계(IR-470: 시마즈 제작소 제조)에 의해 측정했다. 선광도는 JASCO DIP-370디지털 편광계(JASCO사 제조)를 이용해 측정했다. 화학 기호는 통상적인 의미, 즉 b.p.(비점), m.p.(융점), L(리터), mL(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰)이다. 또 보호기 Ts는 p-톨루엔술포닐기이다.
실시예 화합물 1: 5-(1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-3- 카복사미드의 합성
중간체 2: 메틸3 - 시아노 -2- 나트륨옥시 -2- 프로페노에이트의 합성
금속나트륨(75.87g, 2.79mol)을 빙랭하에서 메탄올(1.2L)에 소편을 몇 회에 나누어 첨가했다. 금속나트륨편의 소실 후, 옥살산디메틸(300g, 2.541mol)과 아세토니트릴(114.72g, 2.79mol)의 메탄올 혼합액을 상기 조제된 나트륨메톡시드의 메탄올 용액에 적하했다. 그 후, 혼합물을 감압하에 농축해 황색의 중간체 2(377.4g, 수율 99.5%)를 얻었다. 이 중간체 2는 다시 정제하지 않고 다음의 스텝에서 직접 사용했다.
중간체 3: 메틸히드라진 황산염의 합성
40% 메틸히드라진 수용액(25g, 0.217mol)에 황산(23.4g, 0.238mol)을 적하하여 첨가했다. 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 4시간, 교반했다. 혼합물을 동결건조에 의해 건조시켜 중간체 3을 얻었다.
중간체 4: 메틸 5-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
중간체 2(263.39g, 1.77mol)의 메탄올 현탁액(1.5L)에 실온에서 중간체 3(280g, 1.94mol)을 첨가했다. 발생한 혼합물을 48시간, 실온에서 교반했다. 그 후, 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액(200mL)과 디클로로메탄(1L)을 첨가해 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후 얻어진 여액을 감압하에 농축해 황색 결정상의 미정제 중간체 4(82.20g, 수율 30%)를 얻었다. 이 중간체 4는 다시 정제하지 않고 다음의 스텝에서 직접 사용했다.
중간체 5: 메틸 5- 요오드1 - 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
0℃로 냉각시킨 중간체 4(32.0g, 0.206mol)와 요오드화칼륨(342.4g, 2.06mol)의 아세트산-물 혼합물(3/1(v/v), 300mL)에 아황산나트륨(17.06g, 0.247mol) 수용액을 주의 깊게 적하하여 첨가했다. 적하 종료 후, 반응 용액을 0℃에서 3시간 교반했다. 중간체 4가 완전히 소비된 것을 TLC(아세트산에틸: 헥산=1: 4(v/v))로 확인한 후, 발생한 혼합액을 고체 중조를 더하면서 서서히, pH10~11로 조정했다. 수용액층은 아세트산에틸 1100mL로 3회 추출하고, 모아진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에 농축해 갈색 시럽 형상의 미정제 중간체 5를 얻었다. 또 얻어진 미정제 중간체 5를 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/석유 에테르(0/1~1/3(v/v)))에 의해 정제해 백색 결정의 중간체 5(16.4g, 수율 30%)를 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ6.98(s, 1H), 4.01(s, 3H), 3.92(s, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+267.
중간체 7: 5-(1H-인돌-2-일)-1- 메틸1 -1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
탄소-수소 보릴레이션에 의한 2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사볼란 -2-일)-1H- 인돌의 합성
1H-인돌(2.50g, 21.3mmol), [Ir(OMe)(COD)]2(28.4mg, 0.042mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딜(dtbpy)(22.9mg, 0.085mmol)과 비스(피나콜레이트)디보란(3.25g, 12.8mmol)의 무수디옥산 혼합물(25mL)을 마이크로파 조사하, 80℃에서 1시간 가열 교반했다. 이 반응 용액은 정제없이 다음의 스텝에 이용했다.
스즈키 커플링에 의한 중간체 6: 메틸 5-(1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카 르복실레이트 의 합성
상기 반응 혼합물에 중간체 5(3.73g, 14.0mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(128mg, 0.14mmol), 인산 칼륨 수용액(4.88g, 23mmol), 트리시클로헥실포스핀(78.5mg, 0.28mmol) 및 물(3mL)을 첨가했다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ8.40(br s, 1H), 7.68(d, J=7.3Hz, 1H), 7.44(d, J=6.6Hz, 1H), 7.31-7.25(m, 1H), 7.21-7.15(m, 1H), 7.04(s, 1H), 6.75(s, 1H), 4.15(s, 3H), 3.97(s, 3H).
중간체 7: 5-(1H-인돌-2-일)-1- 메틸1 -1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
중간체 6(742mg, 2.91mmol)과 2M 수산화나트륨 수용액(5mL, 10mmol)의 메탄올(15mL)-THF(5mL) 반응 용액은 70℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응액은 2M 염산수용액을 이용해 pH3으로 조절하고 포화 식염수로 희석했다. 혼합액은 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축하여 백색인 고체로서 중간체 7(673mg, 96%)의 미정제 생성물을 단리했다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ11.58(s, 1H), 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.0Hz, 1H), 7.22-7.10(m, 2H), 7.09-7.02(m, 1H), 6.88(s, 1H), 4.12(s, 3H). NH에 기인하는 시그널은 관찰되지 않았다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+242,[M-H]-240.
중간체 7: 5-(1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -1-1H- 피라졸 -3- 카복시산의 별도 합성
중간체 8: tert - 부틸2 -[3-( 메톡시카보닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일]-1H- 인돌일 -1-카 르복실레이트 의 합성
중간체 5(3.14g, 11.8mmol), 아세트산팔라듐(265mg, 1.18mmol) 및 트리페닐포스핀(1.24g, 4.71mmol)을 디옥산/톨루엔용액(3.5/1(v/v), 27mL)에 용해해 실온에서 10분간 교반했다. 그 후, 반응액에 tert-부틸2-(디히드록시보라닐)-1H-인돌-1-카복시산 에스테르(4.00g, 15.3mmol), 물(3mL) 및 탄산나트륨(3.12g, 29.5mmol)을 첨가해 1.5시간 환류했다. 냉각한 후, 반응액을 물(150mL)에 따라, 수층을 아세트산에틸로 추출했다(150mL X 2). 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 건조제를 여과해 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 아민으로 처리한 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 전처리하고, 그 후 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산-에테르(1.5/1-1/1)(v/v))에 의해 정제해 백색 고체의 중간체 8(1.72g, 수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.29(d, J=8.1Hz, 1H), 7.61(d, J=8.0Hz, 1H), 7.42(t, J=7.3Hz, 1H), 7.31(t, J=7.3Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.71(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.79(s, 3H), 1.39(s, 9H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+356.
중간체 7: 5-(1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -1-1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
중간체 8(1.72g, 4.84mmol)의 메탄올 용액(20mL)에 2M 수산화나트륨 수용액(12.1mL, 24.2mmol)을 첨가해 50℃에서 7시간 교반했다. 냉각한 후, 반응액에 2M 염산수용액을 pH가 3이 될 때까지 첨가하고 또 물(30mL)을 첨가했다. 발생한 백색 침전을 여과하고, 또 소량의 물로 세정해 백색 고체의 중간체 7(1.06g, 수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ11.59(s, 1H), 7.61(d, J=7.3Hz, 1H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18(t, J=8.0Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.06(t, J=8.1Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 4.12(s, 3H). NH에 기인하는 시그널은 관찰되지 않았다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+242,[M-H]-240.
중간체 10: 5-(5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
중간체 9: tert -부틸 5- 플루오로 -2-[3-( 메톡시카보닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일]-1H- 인돌일 -1- 카르복실레이트의 합성
중간체 5(2.50g, 9.56mmol), 아세트산팔라듐(II)(215mg, 0.96mmol), 트리페닐포스핀(100g, 3.82mmol)과 tert-부틸2-(디히드록시보라닐)-5-플루오로-1H-인돌일-1-카복시산 에스테르(3.20g, 11.47mmol)의 디옥산(20mL), 톨루엔(10mL) 혼합액 중에 탄산나트륨(2.53g, 23.89mmol), 물(3mL)을 첨가했다. 반응액을 가열 환류하에서 1.5시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 물(80mL)을 첨가하여 아세트산에틸(100mL X 2)로 추출했다. 합친 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후 여액을 감압하에 농축해 얻어진 잔류물은 아민실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2: 1(v/v))에 의해 정제해 백색 용제의 중간체 10(990mg, 수율 37%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+374.
중간체 10: 5-(5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
중간체 9(990mg, 2.65mmol)의 THF(10mL) 용액 중에 2M 수산화나트륨 수용액(6.6mL, 13.26mmol)을 첨가해 45℃에서 2시간 교반해 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 그대로 감압하에 농축해 얻어진 잔류물에 2M 염산수용액(8mL)을 첨가했다. 아세트산에틸(120mL X 2)로 추출해 합친 추출액은 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후 여액을 감압하에 농축해 담차황색 용제의 미정제 중간체 10(680mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3/DMSO-d6(1drop))δ10.49(br s, 1H), 7.40-7.25(m, 2H) 7.13(s, 1H), 6.66(s, 1H), 7.00-6.94(m, 1H), 4.15(s, 3H)
MS(ESI) m/z: [M+H]+260,[M-H]-258.
실시예 화합물 1: 5-(1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-3- 카복사미드의 합성
중간체 화합물 7(15mg), 아민체(1.1 등량)(2-(피페리딘-1-일)에탄-1-아민으로서 14mg), 트리에틸아민(0.026mL, 3 등량)의 DMF 용액(0.5mL)에 실온에서 헥사플루오로인산 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄(36mg, 1.5 등량)의 DMF 용액(0.5mL)을 첨가했다. 반응 용액은 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 1M수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 첨가해 아세트산에틸(1mL)로 2번 추출 조작했다. 합친 유기층의 잔류물은 소량의 메탄올에 녹여, SCX 카트리지(강양이온 교환 카트리지)에 장착한 후, 메탄올(10mL)로 세정해 마지막에 1M암모니아-메탄올 용액(8mL)으로 용출했다. 농축해 얻어진 미정제 생성물은 분류 HPLC([실시예]의 서두 설명에 기재된 정제장치 A)를 이용해 정제했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+352.
상기와 동일한 반응을 이용해 합성한 실시예를 이하에 나타낸다.
실시예 화합물 2: 5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 3: N-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 4: N-[2-(4-에틸피페리딘-1-일)에틸]-5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 5: N-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 6: 1-(2-{[5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]포름아미드}에틸)피페리딘-3-카복사미드
실시예 화합물 7: 5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-N-{2-[4-(프로판-2-일)피페리딘-1-일]에틸}-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 8: 5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-N-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 9: 5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 10: 5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-N-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 11: N-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 12: N-[2-(2,6-디메틸모폴린-4-일)에틸]-5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 13: 5-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-N-[3-(모폴린-4-일)프로필]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 14: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N-{2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 15: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N-{2-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 16: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N-{2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
[표 1]
Figure pct00016
[표 2]
Figure pct00017

실시예 화합물 17의 합성법: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-(퀴놀린-3-일)-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 11: 메틸1 - 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
중간체 5(1.57g, 5.90mmol), 3-퀴놀린붕소산(102g, 5.90mmol), 인산칼륨(1.88g, 8.85mmol)과 트리시클로헥실포스핀(165mg, 0.59mmol)의 1,4-디옥산(65mL)과 물(15mL) 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(540mg, 0.59mmol)을 첨가해 반응 혼합액을 100℃에서 철야(15시간) 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 아세트산에틸 용매로 희석하고, 촉매 제거를 위해 셀라이트 여과했다. 액의 유기층을 분리한 후, 수조를 다시 아세트산에틸 용매로 추출했다. 합친 유기층은 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조 여과한 후 잔류물을 얻었다. 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 (1/1)(v/v)로부터 (2/3)(v/v))에 의해 정제해 담황색 결정으로서 중간체 11(873mg, 55% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.99(d, J=2.2Hz, 1H), 8.23(d, J=2.2Hz, 1H), 8.18(d, J=8.8Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 2H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.04(s, 1H), 4.05(s, 3H), 3.98(s, 3H).
MS(ESI) m/z; [M+H]+268.
중간체 12: 1- 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)-1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
중간체 11(870mg, 3.25mmol)과 2M 수산화나트륨 수용액(4.20mL, 8.20mmol)의 메탄올 용액(30mL)은 75℃에서 2시간 교반했다. 용매 제거후, 남은 수용액은 2M 염산수용액을 이용해 액성을 PH6-7로 조정했다. 침전한 고체는 흡인 여과한 후, 5산화2인 존재하에서 진공 건조해 담갈색 결정으로서 중간체 12(790mg, 96% 수율)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.8(br s, 1H), 9.11(d, J=2.2Hz, 1H), 8.69(d, J=2.2Hz, 1H), 8.13-8.04(m, 2H), 7.90-7.81(m, 1H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.13(s, 1H), 4.05(s, 3H).
MS(ESI) m/z; [M+H]+254,[M-H]-252.
실시예 화합물 17의 합성법: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -1-일)에틸]-5-(퀴놀린-3-일)-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
앞서 나타낸 실시예 화합물 1의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 12(506mg, 2.00mmol)와 4-(2-아미노에틸)모폴린(286mg, 2.20mmol)으로부터 백색 결정으로서 실시예 화합물 17(628mg, 86% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.99(d, J=2.2Hz, 1H), 8.21(d, J=2.2Hz, 1H), 8.17(d, J=8.1Hz, 1H), 7.90(d, J=8.1Hz, 1H), 7.94-7.76(m, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 7.34-7.22(m, 1H), 7.01(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.79-3.72(m, 4H), 3.63-3.54(m, 2H), 2.66-2.48(m, 6H).
MS(ESI) m/z; [M+H]+366.
상기와 동일한 반응을 이용해 합성한 실시예를 이하에 나타낸다.
실시예 화합물 18: 1-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-5-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 19: 1-메틸-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-카복사미드
[표 3]
Figure pct00018

실시예 화합물 20: 1- 메틸 -N-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-5-{1H- 피롤로 [3,2-b] 피리딘 -2-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 13: tert - 부틸2 -( 디히드록시보라닐 )-1H- 피롤로 [3,2-b]-피리딘-1- 카르복실레이트 합성
n-부틸리튬(8.3mL, 1.65M, 헥산 용액)을 질소 환경하 빙랭하에서 디이소프로필아민(1.39g, 13.8mmol)의 THF 용액(10mL)에 5분간 적하했다. 얻어진 혼합액을 빙랭하에서 20분간 교반해 리튬디이소프로필아미드의 THF 용액으로 했다. tert-부틸1H-피롤로[3, 2-b]피리딘-1-카르복실레이트 12(2.00g, 9.16mmol)와 붕산 트리이소프로필(2.76g, 14.66mmol)의 THF 혼합액(20mL)에 앞서 조제한 리튬디이소프로필아미드의 THF 용액을 질소 환경하 -20℃, 1시간에 걸쳐 적하했다. 발생한 혼합액을 -10℃, 3시간 교반한 후, 반응액에 10% 황산수소칼륨 수용액을 첨가해 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 추출층을 포화 식염수로 세정해 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축해 미정제 중간체 13을 단리했다. 얻어진 중간체 13을 디이소프로필에테르로 현탁 형상으로 하여 얻어진 침전을 여과하고 결정상의 중간체 13(1.90g, 수율 79%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.45(1H, d, J=4.4Hz), 8.36(2H, s), 8.33(1H, d, J=8.8Hz), 7.28(1H, dd, J=8.1,5.1Hz), 6.72(1H, s), 1.61(9H, s).
MS(ESI) m/z: [M+H]+263.
중간체 14: 메틸 5-{1-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-1H- 피롤로 [3,2-b]-피리딘-2-일}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
앞서 나타낸 중간체 8과 동일한 방법에 의해, 중간체 13(1.3g, 5.0mmol)과 중간체 5(1.0g, 3.8mmol)로부터 수율 27%로 중간체 14(0.37g)를 합성했다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.61(1H, d, J=5.1Hz), 8.53(1H, d, J=8.8Hz), 7.34(1H, dd, J=8.8,5.1Hz), 6.93(2H, s), 3.96(3H, s), 3.82(3H, s), 1.41(9H, s).
MS(ESI) m/z: [M+H]+357.
중간체 15: 1- 메틸 -5-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
앞서 나타낸 중간체 7의 별도 합성과 동일한 방법(가수분해)에 따라, 중간체 14(210mg, 0.59mmol)로부터 수율 61%로 중간체 15(87mg)를 합성했다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ11.83(1H, br s), 8.38(1H, d, J=2.9Hz), 7.80(1H, d, J=8.1Hz), 7.21(1H, s), 7.18(1H, dd, J=4.4,8.1Hz), 7.04(1H, s), 4.15(3H, s). NH에 기인하는 시그널은 관찰되지 않았다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+243.
실시예 화합물 20: 1- 메틸 -N-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-5-{1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 15(120mg, 0.5mmol)와 N-(2-아미노에틸)피롤리딘(59mg, 0.5mmol)을 DMF(4mL)에 녹였다. 트리에틸아민(260mg, 2.6mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드염산염(98mg, 0.5mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸-1수화물(39mg, 0.3mmol)을 순서대로 혼합액에 실온에서 첨가했다. 얻어진 혼합액을 실온에서 2일간 교반했다. 용매를 감압하 제거하여 얻어진 미정제 생성물은 분류 HPLC 시스템(정제장치 B)을 이용해 생성하고, 결정상의 생성물(15mg, 수율 9%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+339.
후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
실시 화합물 21: N-[2-(3- 히드록시피페리딘 -1-일)에틸]-1- 메틸 -5-{1H-피롤로[ 3,2-b]피리딘 -2-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 20의 방법에 의해 중간체 15(30mg, 0.12mmol)와 1-(2-아미노에틸)피페리딘-3-올(27mg, 0.19mmol)로부터 실시예 화합물 21(16mg, 수율 34%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+369.
후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
실시예 화합물 22: 1- 메틸 -5-{5- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일}-N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 16: 5- 요오드1 - 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
중간체 5(6.0g, 22.6mmol)의 메탄올 용액(100mL)에 2M 수산화나트륨 수용액(56.4mmol, 28.2ml)을 첨가해 50℃까지 가온했다. 2시간 후, 메탄올 용매를 감압하에서 제거해 남은 수용액을 빙랭하면서 2M 염산수용액을 이용해 pH2~3로 조절했다. 얻어진 침전 결정은 아세트산에틸로 용해한 후 유기층을 분리, 또 수용액층은 아세트산에틸로 추출 조작을 2번 반복했다. 합친 유기 추출층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에 농축해 담황색 용제의 미정제 중간체 16(5.68g, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ12.81(br. s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.92(s, 3H).
MS(ESI) m/z; [M+H]+253,[M-H]-251.
중간체 17: 5- 요오드1 - 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 16(7.3g, 29.0mmol)의 디클로로메탄용액(150mL)에 4-(2-아미노에틸)모폴린(4.15g, 31.9mmol), 트리에틸아민(12.1ml, 86.9mmol), 1-히드록시벤조트리아졸ㆍ1수화물(8.9g, 57.9mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(11.1g, 57.9mmol)을 실온에서 순차 첨가했다. 실온에서 20시간 교반한 후, 반응 용액에 포화 중조 수용액을 첨가해 계속해서 수용액층을 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 유기 추출층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축해 미정제 중간체 17을 단리했다. 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=9/1(v/v))로 정제해 백색 결정상의 중간체 15(9.8g, 수율 93%)를 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ6.95(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.80-3.64(m, 4H), 3.62-3.40(m, 2H), 2.57(t, J=6.3Hz, 2H), 2.54-2.37(m, 4H). NH에 기인하는 시그널은 관찰되지 않았다.
MS(ESI) m/z; [M+H]+365.
중간체 18: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-[2-( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]-1H-피라졸-3- 카복사미드의 합성
중간체 17(4.00g, 10.98mmol), 요오드화구리(I)(209mg, 1.10mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(2.33mL, 16.5mmol)과 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)클로라이드(770mg, 1.10mmol)의 THF 용액(45mL)에 트리에틸아민(6.12mL, 43.9mmol)을 질소 환경하에서 첨가해 반응 용액을 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 혼합액을 셀라이트로 여과해 얻어진 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1(v/v))에 의해 정제해 황갈색의 고체인 중간체 18(3.67g, 수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.22-7.14(br s, 1H), 6.90(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.78-3.70(m, 4H), 3.58-3.48(m, 2H), 2.62-2.45(m, 6H), 0.28(s, 9H).
MS(ESI) m/z; [M+H]+335.
중간체 19: 5- 에티닐 -1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 18(3.43g, 10.3mmol)과 탄산칼륨(2.13g, 15.4mmol)의 메탄올 용액(60mL)을 실온에서 1.5시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합액을 셀라이트로 여과해 얻어진 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 포화 식염수/물(1/1(V/V))(40ml)과 디클로로메탄(200mL)으로 희석하고, 추출 조작한 후에 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과해 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(30/1-20/1)(v/v))에 의해 정제해 담갈색인 고체의 중간체 19(2.23g, 수율 83%)를 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ7.20(br s, 1H), 6.96(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.77-3.70(m, 4H), 3.58-3.48(m, 3H), 2.62-2.46(m, 6H).
MS(ESI) m/z; [M+H]+263.
중간체 20: 5-[2-(3-아미노-6- 메틸피리딘 -2-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 19(308mg, 1.18mmol), 3-아미노-2-브로모-6-메틸피리딘(200mg, 1.07mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(dppb)(18.3mg, 0.043mmol)와 탄산칼륨(444mg, 3.21mmol)의 아세토니트릴(5.0mL) 용액에 질소 환경하에서, 아세트산팔라듐(19mg, 0.027mmol)을 첨가했다. 이 혼합액은 80℃에서 15시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합액을 셀라이트로 여과해 얻어진 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=25/1-10/1(v/v))에 의해 정제해 암황색의 결정인 중간체 20(36.9mg, 수율 9.4%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.28-7.18(br s, 1H), 7.03-6.98(m, 3H), 4.14(br s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.78-3.71(m, 4H), 3.59-3.50(m, 2H), 2.63-2.45(m, 6H), 2.47(s, 3H).
MS(ESI) m/z; [M+H]+369.
실시예 화합물 22: 1- 메틸 -5-{5- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일}-N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 20(36.9mg, 0.1mmol)의 DMF(1mL) 용액에 tert-부톡시칼륨(56mg, 0.5mmol)을 실온하에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물은 35℃에서 2시간 교반하면서 가열했다. 반응 종료 후, 물(0.5mL)로 처리해 용매를 감압하에 농축에 의해 제거했다. 얻어진 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=25/1-10/1(v/v))에 의해 정제해 담황색의 결정인 실시예 화합물 22(31.3mg, 수율 84%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ10.4(br s, 1H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.50-7.40(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.15(s, 3H), 3.80-3.69(m, 4H), 3.67-3.55(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.66-2.57(m, 2H), 2.55-2.44(m, 4H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+369,[M-H]-367.
실시예 화합물 23: 5-{5,7-디메틸-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 21: 5-[2-(3-아미노-4,6-디메틸피리딘-2-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 21은 중간체 20의 합성 방법에 의해, 중간체 19(240mg, 0.915mmol)와 3-아미노-2-브로모-4,6-디메틸피리딘(184mg, 0.915mmol)으로부터 암황색의 아모퍼스로서 46.8mg(수율 13.3%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.30-7.20(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.11(br s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.80-3.71(m, 4H), 3.60-3.50(m, 2H), 2.65-2.48(m, 6H), 2.43(s, 3H), 2.19(s, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+383,[M+HCO2]-427.
실시예 화합물 23: 5-{5,7-디메틸-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 21(46.8mg, 0.122mmol)로부터 담황색의 결정인 실시예 화합물 23(31.3mg, 수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ9.75(br s, 1H), 7.40-7.35(m, 1H), 7.18(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.09(s, 3H), 3.80-3.67(m, 4H), 3.57-3.44(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.60-2.40(m, 6H), 2.54(s, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+383,[M-H]-381.
실시예 화합물 24: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-{1H- 피롤로[2,3-b]피 리딘-2-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 22: 5-[2-(2- 아미노피리딘 -3-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 19(262mg, 1.00mmol), 2-아미노-3-요오드피리딘(264mg, 1.20mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(70.1mg, 0.1mmol)와 요오드화구리(I)(19mg, 0.1mmol)의 THF 용액(6mL)에 트리에틸아민(404mg, 4.0mmol)을 질소 환경하에서 첨가해 반응 용액을 실온에서 7.5시간 교반했다. 그 후, 혼합액을 셀라이트로 여과해 얻어진 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1(v/v))에 의해 정제해 황색의 결정인 중간체 22(207mg, 수율 58.4%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.14-8.08(m, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.27-7.20(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.73-6.65(m, 1H), 5.06(br s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.78-3.71(m, 4H), 3.59-3.50(m, 2H), 2.63-2.47(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+355,[M-H]-353.
실시예 화합물 24: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-{1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 22(200mg, 0.56mmol)로부터 황색의 결정인 실시예 화합물 24(51.5mg, 수율 26%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ12.2(br s, 1H), 8.45-8.38(m, 1H), 8.04-7.97(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.23-7.14(m, 1H), 6.69(s, 1H), 4.16(s, 3H), 3.82-3.73(m, 4H), 3.71-3.62(m, 2H), 2.70-2.61(m, 2H), 2.60-2.50(m, 4H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+355,[M-H]-353.
실시예 화합물 25: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-{5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 23: 5-[2-(5- 아미노피리딘 -4-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 23은 중간체 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 화합물 19(200mg, 0.762mmol)로4-브로모피리미딘-5-아민(159mg, 0.914mmol)으로부터 100℃에서 16시간 가열 교반하여 다갈색의 고체인 중간체 23(112mg, 수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.64(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.41(br s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.82-3.69(m, 4H), 3.64-3.51(m, 2H), 2.62-2.46(m, 6H). NH에 기인하는 시그널은 관찰되지 않았다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+356,[M-H]-354.
실시예 화합물 25: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-{5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 25는 실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 23(112mg, 0.315mmol)으로부터 옅은 갈색의 고체인 미정제 실시예 화합물 25(41mg, 수율 37%)로서 얻어졌다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ11.51(br s, 1H), 9.03(s, 1H), 9.00(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.94(s, 1H), 4.22(s, 3H), 3.80-3.62(m, 6H), 2.67-2.42(m, 6H). NH에 기인하는 시그널은 관찰되지 않았다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+356,[M-H]-354.
후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
실시예 화합물 26: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-{7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 24: 5-[2-(4- 아미노피리딘 -5-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 24는 중간체 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 화합물 19(200mg, 0.762mmol)와 5-요오드피리미딘-4-아민(253mg, 1.14mmol)으로부터 90℃에서 16시간 가열 교반하여 담황색의 시럽 형상인 미정제 중간체 24(129mg)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.56(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.32-7.28(m. 1H), 7.00(s, 1H), 6.08(br s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.76-3.73(m, 4H), 3.57-3.51(m, 2H), 2.63-2.49(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+356,[M-H]-354.
실시예 화합물 26: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-{7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 26은 실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 24(115mg, 0.324mmol)에서 70℃에서 1시간 가열 교반하여 옅은 갈색의 고체인 미정제 실시예 화합물 26(41mg, 수율 37%)으로서 얻어졌다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ12.01(br s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.90(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 6.77(s, 1H), 4.22(s, 3H), 3.96-3.90(m, 2H), 3.78-3.75(m, 4H), 2.72-2.51(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+356,[M-H]-354.
후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
실시예 화합물 27: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 25: 5-{2-[3-아미노-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일] 에티닐 }-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
중간체 25는 중간체 20의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 19(262mg, 1.00mmol)와 3-아미노-2-요오드-6-트리플루오로메틸피리딘(288mg, 1.00mmol)으로부터 80℃에서 14시간 가열 교반하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1-20/1(v/v))에 의해 정제해 백색 결정인 중간체 25(245mg, 수율 58%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.48(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28-7.20(m, 1H), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 4.67(br. s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.80-3.69(m, 4H), 3.59-3.49(m, 2H), 2.63-2.45(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+423,[M-H]-421.
실시예 화합물 27: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 25(240mg, 0.578mmol)와 tert-부톡시칼륨(324mg, 2.89mmol)으로부터 백색 결정의 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15/1(v/v))에 의해 정제해 실시예 화합물 27(187mg, 수율 78%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.3(br. s, 1H), 8.17-8.08(m, 1H), 8.03(d, J=8.8Hz, 1H), 7.64(d, J=8.8Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.21(s, 1H), 4.17(s, 3H), 3.62-3.52(m, 4H), 3.44-3.30(m, 2H), 2.54-2.36(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+383,[M-H]-381.
실시예 화합물 28: 1- 메틸 -5-{5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 26: 5-[2-(2-아미노-5- 메틸피리딘 -3-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 26은 중간체 20의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 19(393mg, 1.50mmol)와 2-아미노-3-요오드-5-메틸피리딘(421mg, 1.80mmol)으로부터 80℃에서 14시간 가열 교반하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1-20/1(v/v))에 의해 정제해 백색 결정인 중간체 26(245mg, 수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.94(d, J=2.2Hz, 1H), 7.46(d, J=2.2Hz, 1H), 7.30-7.18(m, 1H), 6.98(s, 1H), 4.88(br. s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.78-3.70(m, 4H), 3.60-3.50(m, 2H), 2.64-2.46(m, 6H), 2.21(s, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+369.
실시예 화합물 28: 1- 메틸 -5-{5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 26(460mg, 1.25mmol)과 tert-부톡시칼륨(1200mg, 10.7mmol)으로부터 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 아민실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1(v/v))에 의해 정제하고 또 메탄올과 디이소프로필에테르로부터의 재결정으로 실시예 화합물 28(229mg, 수율 50%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ11.8(br. s, 1H), 8.25(d, J=1.5Hz, 1H), 7.78(br. s, 1H), 7.38-7.27(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.14(s, 3H), 3.80-3.62(m, 6H), 2.68-2.50(m, 6H), 2.47(s, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+369.
실시예 화합물 29: 5-{5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 27: 5-[2-(2-아미노-5- 플루오로피리딘 -3-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
중간체 19(200mg, 0.76mmol), 5-플루오로-3-요오드피리딘-2-아민(218mg, 0.915mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)2염화물(54mg, 0.076mmol), 요오드화구리(I)(14.5mg, 0.076mmol)의 THF(10mL) 용액 중에 트리에틸아민(309mg, 3.05mmol)을 실온에서 첨가해 그대로 2일간 교반했다. 반응액을 감압하에 농축해 얻어진 갈색의 오일상 잔류물은 아민실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(용매로서 아세트산에틸)에 의해 정제해 백색 용제의 중간체 27(187mg, 수율 66%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.00(d, J=2.9Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.9, 8.0Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 4.91(br s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.74(t, J=4.4Hz, 4H), 3.54(dd, J=5.9,11.7Hz, 2H), 2.59(t, J=6.6Hz, 2H), 2.50-2.20(m, 4H). 아미드 NH에 기인하는 시그널은 관찰되지 않았다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+373.
실시예 화합물 29: 5-{5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 27(180mg, 0.48mmol)과 tert-부톡시칼륨(271mg, 2.41mmol)으로부터 미정제 생성물를 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1(v/v))에 의해 정제하고 또 메탄올과 디이소프로필에테르로부터의 재결정으로 중간체 29(110mg, 수율 61%)를 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ11.30(br s, 1H), 8.23(d, J=2.2Hz, 1H), 7.64(dd, J=2.9,8.8Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.41(br s, 1H), 6.66(d, J=2.2Hz, 1H), 4.17(s, 3H), 3.83-3.70(m, 6H), 2.66(t, J=5.9Hz, 2H), 2.56-2.50(m, 4H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+373,[M-H]-371.
실시예 화합물 30: 5-{5- 시아노 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 28: 5-[2-(3-아미노-6- 시아노피리딘2 -일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
중간체 28은 중간체 20의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 19(262mg, 1.00mmol)와 3-아미노-2-요오드-6-시아노피리딘(245mg, 1.00mmol)으로부터 80℃에서 14시간 가열 교반하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1(v/v))에 의해 정제해 담갈색 고체의 중간체 28(231mg, 수율 61%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.20-8.12(m, 1H), 7.68(d, J=8.8Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.83(br. s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.60-3.53(m, 4H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.48-2.35(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+380.
실시예 화합물 30: 5-{5- 시아노 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 28(227mg, 0.60mmol)과 tert-부톡시칼륨(674mg, 6.00mmol)으로부터 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15/1(v/v))에 의해 정제하고 또 메탄올과 디이소프로필에테르로부터의 재결정으로 실시예 화합물 30(229mg, 수율 50%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.5(br. s, 1H), 8.20-8.12(m, 1H), 8.00(d, J=8.8Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(다른 피크(s, 1H)가 중복해 전체로 2H), 4.17(s, 3H), 3.62-3.52(m, 4H), 3.43-3.30(m, 2H), 2.55-2.35(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+380,[M-H]-378.
실시예 화합물 31: 5-{6- 플루오로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 29: 5-[2-(5- 플루오로피리딘 -3- 니트로피리딘 -2-일) 에티닐 ]-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
실시예 화합물 29의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 19(400mg, 1.53mmol), 2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘(323mg, 1.83mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)2염화물(176mg, 0.15mmol), 요오드화구리(I)(29mg, 0.15mmol), 트리에틸아민(617mg, 6.10mmol)으로부터 황등색 고체의 중간체 29(307mg, 수율 50%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.81(d, J=2.2Hz, 1H), 8.24(dd, J=2.2,7.3Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 4.13(s, 3H), 3.75(t, J=5.1Hz, 4H), 3.58-3.52(m, 2H), 2.59(t, J=5.9Hz, 2H), 2.58-2.49(m, 4H). 아미드 NH에 기인하는 시그널은 관찰되지 않았다.
중간체 30: 5-[2-(3-아미노-5- 플루오로피리딘 -2-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
중간체 29(690mg, 1.72mmol), 염화주석(II)(4877mg, 25.7mmol), 염화암모늄(1376mg, 25.7mmol), 물(927mg, 51.4mmol)의 메탄올 혼합액을 80℃에서 16시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가해 pH=12로 했다. 얻어진 혼합물을 셀라이트로 여과해 메탄올로 세정했다. 여액은 감압하에 농축해 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 식염수로 세정해 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후 얻어진 여액을 감압하에 농축해 황색 용제의 미정제 중간체 30(405mg, 63%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+373,[M-H]-371.
실시예 화합물 31: 5-{6- 플루오로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 30(400mg, 107mmol)과 tert-부톡시칼륨(603mg, 5.37mmol)으로부터 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1(v/v))에 의해 정제하고 또 메탄올로부터의 재결정으로 실시예 화합물 31(71mg, 수율 18%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ11.23(br s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.46(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.14(s, 3H), 3.77-3.73(m, 4H), 3.60-3.50(m, 2H), 2.63-2.50(m, 6H). 피롤로[3,2-b]피리딘의 NH에 기인하는 시그널은 관측되지 않았다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+373,[M-H]-371.
실시예 화합물 32: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]5-{5H- 피롤로[2,3-b]피라 진-6-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 31: 5-[2-(3- 아미노피라진 -2-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
중간체 31은 중간체 20의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 19(393mg, 1.50mmol)와 2-아미노-3-클로로피라진(233mg, 1.80mmol)으로부터 80℃에서 14시간 가열 교반하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1-15/1(v/v))에 의해 정제해 담황색 고체의 중간체 31(272mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.04(d, J=2.2Hz, 1H), 7.99(d, J=2.2Hz, 1H), 7.30-7.20(m, 1H), 7.07(s, 1H), 5.13(br. s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.80-3.70(m, 4H), 3.60-3.50(m, 2H), 2.65-2.45(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+380,[M-H]-378.
실시예 화합물 32: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]5-{5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -6-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 31(267mg, 0.75mmol)과 tert-부톡시칼륨(420mg, 3.76mmol)으로부터 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1-15/1(v/v))에 의해 정제하고 또 메탄올과 디이소프로필에테르로부터의 재결정으로 실시예 화합물 32(183mg, 수율 69%)를 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.6(br. s, 1H), 8.46(d, J=2.9Hz, 1H), 8.31(d, J=2.9Hz, 1H), 8.18-8.09(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.17(s, 3H), 3.62-3.53(m, 4H), 3.43-3.30(m, 2H), 2.55-2.35(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+356,[M-H]-354.
실시예 화합물 33: 5-{5- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 32: 5-[2-(2-아미노-5- 시아노피리딘 -3-일) 에티닐 ]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
중간체 32는 중간체 20의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 19(393mg, 1.50mmol)와 2-아미노-3-요오드-5-시아노피리딘(441mg, 1.80mmol)으로부터 80℃에서 14시간 가열 교반하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15/1(v/v))에 의해 정제해 담황색 고체의 중간체 32(122mg, 수율 21%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.43(d, J=2.2Hz, 1H), 8.16(d, J=2.2Hz, 1H), 8.18-8.08(m, 1H), 7.50(br. s, 2H), 7.02(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.60-3.53(m, 4H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.48-2.35(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+380,[M-H]-378.
실시예 화합물 33: 5-{5- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 32(122mg, 0.32mmol)와 tert-부톡시칼륨(360mg, 3.20mmol)으로부터 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15/1(v/v))에 의해 정제하고 다시 메탄올과 디이소프로필에테르로부터의 재결정으로 실시예 화합물 33(57mg, 수율 47%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.9(br. s, 1H), 8.68(d, J=2.2Hz, 1H), 8.60(d, J=2.2Hz, 1H), 8.16-8.08(m, 1H) 7.22(s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.14(s, 3H), 3.62-3.53(m, 4H), 3.42-3.30(m, 2H), 2.55-2.35(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+380,[M-H]-378.
실시예 화합물 34: 5-{ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 33: 에틸5 -아세틸-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
60%(w/w; in oil) 수소화나트륨(442mg, 11.5mmol)의 DMF 현탁액(10mL)에 에틸5-아세틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1.50g, 8.23mmol, 참고 문헌: US5470862)의 DMF 용액(10mL)을 빙랭하에서 적하했다. 실온에서 10분 교반한 후, 요오드메탄(1.03mL, 16.5mmol)을 반응액에 첨가하고, 다시 실온에서 30분 교반했다. 그 후, 반응액을 물(20mL)에 따라, 수층을 에테르로 추출했다(80mL X 2). 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 건조제를 여과해 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1-6/1(v/v))에 의해 정제해 백색 결정의 중간체 33(180mg, 수율 11%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.36(s, 1H), 4.43(q, J=7.3Hz, 2H), 4.24(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.42(t, J=7.3Hz, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+197.
중간체 34: 에틸5 -(2- 브로모아세틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
중간체 33(79mg, 0.40mmol)의 THF 용액(1mL)에 페닐트리메틸암모늄트리브로미드(148mg, 0.40mmol)를 첨가해 실온에서 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응액을 물(20mL)에 따라, 수층을 에테르로 추출했다(20mL X 2). 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 건조제를 여과해 여액을 감압하에 농축했다. 고체 잔류물을 소량의 이소프로필에테르/헥산=1/2(v/v))으로 세정해 백색 결정의 중간체 34(114mg, 정량적)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.45(s, 1H), 4.44(q, J=7.3Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.26(s, 3H), 1.42(t, J=7.3Hz, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+275&277.
중간체 35: 에틸5 -{ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
중간체 34(114mg, 0.41mmol)와 2-아미노피리딘(39mg, 0.41mmol)의 메탄올 용액(2mL)을 20시간 가열 환류했다. 냉각한 후, 반응액을 포화 중조 수용액(20mL)에 따라 수층을 디클로로메탄으로 추출했다(20mL X 2). 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 건조제를 여과해 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=1/3(v/v))에 의해 정제해 담황색 고체의 중간체 35(64mg, 수율 57%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.16(d, J=6.6Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28-7.20(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.87(t, J=7.3Hz, 1H), 4.43(q, J=6.6Hz, 2H), 4.34(s, 3H), 1.43(t, J=6.6Hz, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+271.
중간체 36: 5-{ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
중간체 35(60mg, 0.22mmol)의 메탄올 용액(1mL)에 2M 수산화나트륨 수용액(0.25mL, 0.50mmol)을 첨가해 70℃에서 1시간 교반했다. 냉각한 후, 반응액에 2M 염산(0.25mL, 0.50mmol)을 첨가해 반응액을 감압하에 농축해 염화나트륨과의 혼합물로서 백색 결정의 중간체 36(54mg)을 얻었다. 이 중간체는 다시 정제하지 않고 다음의 스텝에 이용했다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.57(d, J=7.3Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.64(d, J=10.2Hz, 1H), 7.33(t, 10.3Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.98(t, J=7.3Hz, 1H), 4.25(s, 3H). COOH에 기인하는 시그널은 관찰되지 않았다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+243,[M-H]-241.
실시예 화합물 34: 5-{ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 36(54mg), 4-(2-아미노에틸)모폴린(32mg, 0.24mmol) 및 트리에틸아민(0.09mL, 0.67mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 헥사플루오로인산 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄(126mg, 0.33mmol)을 첨가해 실온에서 2시간 교반했다. 그 후 감압하에 농축해 잔류물을 아민으로 처리한 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1(v/v))에 의해 정제해 무색 오일상의 미정제 생성물(79mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.17(d, J=7.3Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.63(d, J=9.5Hz, 1H), 7.30-7.20(m, 1H), 7.04(s, 1H), 6.86(t, J=6.6Hz, 1H), 6.15(br s, 1H), 4.30(s, 3H), 3.78-3.68(m, 4H), 3.61-3.53(m, 2H), 2.65-2.45(m, 6H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+355.
후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
실시예 화합물 35: 5-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 17(100mg, 0.275mmol), 벤조티아졸(31mg, 0.229mmol), 요오드화구리(I)(44mg, 0.229mmol), 트리페닐포스핀(12mg, 0.046mmol)과 인산3칼륨(97mg, 0.458mmol)의 DMSO 용액(0.7mL)을 질소 환경하, 160℃에서 1시간 교반했다. 처리 후의 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1(v/v))로 정제하고 실시예 화합물 1과 마찬가지로 SCX(강양이온 교환 카트리지)를 이용해 미정제 생성물 35(100mg)를 얻었다. 후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+372.
실시예 화합물 36: 5-{5- 플루오로 -1- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-1-메틸-N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 29(30mg, 0.08mmol)와 탄산세슘(52mg, 0.16mmol)의 아세토니트릴 혼합물(5mL)에 요오드화메틸(14.2mg, 0.10mmol)을 첨가해 반응 용액은 60℃에서 3시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합액은 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과한 후 여액을 감압하에 농축해 황색의 아모퍼스로서 미정제 생성물(32mg)을 얻었다. 후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+387.
실시예 화합물 37: 5-(5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-N-{2-[(2R)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]에틸}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
중간체 37: N-(2,2- 디메톡시에틸 )-5-(5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -1H-피라졸-3- 카복사미드의 합성
중간체 10(230mg, 0.89mmol), 아미노아세트알데히드디에틸아세타(93mg, 0.89mmol), 트리에틸아민(0.50mL, 3.55mmol)의 아세토니트릴 용액(10mL)에 실온에서 헥사플루오로인산 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄(505mg, 1.33mmol)을 첨가했다. 반응 용액은 실온에서 16시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조했다. 건조제를 여과한 후 여액을 감압하에 농축해 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=1/2(v/v))에 의해 정제해 백색 고체의 중간체 37(307mg, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ9.28(s, 1H), 7.42-7.39(m, 1H), 7.32-7.26(m, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.68(d, J=1.5Hz, 1H), 4.50(t, J=5.9Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.64(t, J=5.9Hz, 2H), 3.42(s, 6H).
MS(ESI) m/z: [M-H]-345.
중간체 38: 5-(5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-(2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -3-카 복사미드 의 합성
중간체 37(294mg, 0.85mmol)의 THF 용액(5mL)에 2M 염산수용액(5mL)을 첨가해 50℃에서 2시간 교반했다. 냉각한 후, 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고 중화해 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해 황산마그네슘으로 건조했다. 건조제를 여과한 후 여액을 감압하에 농축해 백색 고체로서 중간체 38(300mg, 정량적)을 얻었다. 이 중간체는 다시 정제하지 않고 다음의 스텝에 이용했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+301.
실시예 화합물 37: 5-(5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-N-{2-[(2R)-2-( 히드록시메 틸) 피롤리딘 -1-일]에틸}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
중간체 38(30mg, 0.10mmol), (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올(15mg, 0.15mmol), 아세트산(0.15mL)의 THF 용액(4.2mL)을 실온에서 10분 교반했다. 그 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(63mg, 0.30mmol)의 THF 용액(0.2mL)을 첨가해 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 농축한 후, 잔류물에 아세트산에틸(0.7mL)과 2M 수산화나트륨용액(0.5mL)을 첨가하고 완전히 용해시켰다. 얻어진 유기층을 SCX(강양이온 교환 카트리지)에 장착한 후, 메탄올(5mL)로 세정해 마지막에 암모니아-메탄올(1M, 4mL)로 용출했다. 농축해 얻어진 미정제 생성물은 분류 HPLC([실시예]의 서두 설명에 기재된 정제장치 A)를 이용해 정제했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+386.
상기와 동일한 반응을 이용해 합성한 실시예를 이하에 나타낸다.
실시예 화합물 38: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N-{2-[(3R)-3-(히드록시피롤리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 39: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N-{2-[(3S)-3-(히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 40: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-N-{2-[(1S, 4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에틸}-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 41: N-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]-5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 42: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 43: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 44: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 45: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 46: 5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-N-[2-(1,4-옥사제팜-4-일]에틸}-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 47: N-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
[표 4]
Figure pct00019
[표 5]
Figure pct00020

실시예 화합물 17의 별도 합성법: 1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-5-( 퀴놀 린-3-일)-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
앞서 나타낸 중간체 11의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 17(526mg, 1.44mmol), 3-퀴놀린붕소산(250mg, 1.44mmol), 인산칼륨(458mg, 2.16mmol)과 트리시클로헥실포스핀(40.4mg, 0.14mmol)의 1,4-디옥산(20ml)과 물(3mL) 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(66mg, 0.0723mmol)을 첨가해 반응 혼합액을 100℃에서 철야(15시간) 교반했다. 얻어진 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(20/1)(v/v))에 의해 정제해 백색의 결정을 얻었다. 이것은 다시 헥산-아세트산에틸로부터의 재결정에 의해 실시예 화합물 17(204mg, 수율 39%)을 백색 결정으로서 얻었다.
상기와 동일한 반응 또는 중간체 8에서의 반응 조건을 이용해 합성해 실시예를 이하에 나타낸다.
실시예 화합물 48: 1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 49: 1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-(퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 50: 1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 51: 5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 52: 5-(7-메톡시나프탈렌-2-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 53: 5-(1-벤조티오펜-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 54: 1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복사미드
[표 6]
Figure pct00021
[표 7]
Figure pct00022

실시예 화합물 55의 합성: 5-(1H-인돌-3-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸)-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 39: 5-[1-( 벤젠술포닐 )-1H-인돌-3-일]-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 17(200mg, 0.55mmol), 아세트산팔라듐(25mg, 0.11mmol) 및 트리페닐포스핀(58mg, 0.22mmol)을 디옥산/톨루엔용액(3.3/1(v/v), 5.2mL)에 용해해 실온에서 10분간 교반했다. 그 후, 반응액에 1-(페닐술포닐)-3-인돌-붕소산(215mg, 0.71mmol), 물(1.2mL) 및 탄산나트륨(233mg, 2.20mmol)을 첨가해 16시간 가열 환류했다. 냉각한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물을 제거하기 위해 황산나트륨을 첨가해 여과했다. 여액을 감압하에 농축한 후, 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 전처리했다. 그 후, 얻어진 잔류물을 SCX(강양이온 교환 카트리지)에 장착한 후, 메탄올로 세정해 마지막에 암모니아-메탄올(1M)로 용출했다. 용출액을 감압 농축해 미정제 생성물로서 중간체 39(271mg, 정량적)를 얻었다. 이 중간체는 다시 정제하지 않고 다음의 스텝에 이용했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+494.
실시예 화합물 55: 5-(1H-인돌-3-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 39(271mg)를 메탄올(5mL)에 용해해 2M 수산화나트륨 수용액(5mL)을 첨가해 70℃에서 30분 교반했다. 냉각한 후, 반응액에 물(10mL)을 첨가해 디클로로메탄(50mL)으로 3회 추출했다. 합친 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 건조제를 여과해 감압 농축했다. 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(10/1)(v/v))에 의해 정제해 담갈색 고체로서 미정제 생성물(169mg)을 얻었다. 후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+354.
실시예 화합물 56의 합성: 1- 메틸 -5-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
실시예 화합물 55(50mg)를 아세토니트릴(1mL)에 용해해 탄산세슘(138mg, 0.42mmol) 및 요오드화메틸(0.013mL, 0.21mmol)을 첨가해 1시간 가열 환류했다. 냉각한 후, 불용물을 여과에 의해 제거해 액을 감압 농축했다. 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(10/1)(v/v))에 의해 정제해 무색 투명한 시럽 형상인 미정제 생성물(45mg)을 얻었다. 후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+368.
상기와 동일한 반응을 이용해 합성한 중간체와 실시예를 이하에 나타낸다.
[표 8]
Figure pct00023

실시예 화합물 57: 1-메틸-5-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 58: 1-메틸-5-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 59: 1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 60: 5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 61: 5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 62: 5-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 63: 5-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 64: 1-메틸-5-{1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 65: 5-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 66: 5-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 화합물 67: 1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 68: 5-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 69: 5-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 70: 5-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 71: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 72: 5-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 73: 5-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 74: 5-[1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 화합물 75: 5-[1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드
상기와 동일한 반응을 이용해 합성한 실시예를 이하에 나타낸다. 당업자는 용이하게 알 수 있는 것이지만, 요오드화메틸 대신에 실시예에 대응하는 치환 알킬할라이드를 이용한다.
[표 9]
Figure pct00024

실시예 화합물 76: 5-(4- 메탄술포닐 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드 합성
중간체 49: 1-( 벤젠술포닐 )-4-( 메틸술파닐 )-1H- 인돌의 합성
특허문헌(일본 특허공개공보 평7-247263호)을 참고로 4,5,6,7-테트라히드로-1H-4-온으로 조제된 1-(벤젠술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-온(1250mg, 4.54mmol)의 THF(50mL) 용액 중에 빙욕하, 나트륨메탄티올라이트(1300mg, 18.16mmol)와 1N염산-디에틸에테르 용액(20mL)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 디에틸에테르(30mL)를 첨가해 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후 얻어진 여액을 감압하에 농축해 오일상 잔류물을 얻었다. 오일상 잔류물을 톨루엔(15mL)에 용해해 DDQ(1500mg, 6.81mmol)를 첨가해 가열 환류하에서 2시간 교반했다. 냉각한 후, 감압하에 농축해 오일상의 미정제 중간체 49를 얻었다. 얻어진 미정제 중간체 49는 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=10: 1(v/v))로 정제해 백색 반고체의 중간체 49(690mg, 수율 50%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.88-7.79(m, 3H), 7.58(d, J=4.0Hz, 1H), 7.57-7.50(m, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.43-7.24(m, 1H), 7.08(d, J=7.3Hz, 1H), 6.78(d, J=3.7Hz, 1H), 3.58(s, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+304.
중간체 50: [1-( 벤젠술포닐 )-4-( 메틸술파닐 )-1H-인돌-2-일] 보란디올의 합성
디이소프로필아민(417mg, 0.58mmol)의 THF(5mL) 용액 중에 빙욕하에서 n-부틸리튬(2.5mL, 4.12mmol, 1.65M 시클로헥산 용액)을 적하하고, 그대로 20분간 교반해 리튬디이소프로필아미드를 얻었다.
별도로, 중간체 49(833mg, 2.75mmol)와 트리이소프로필붕소산에스테르(620mg, 3.29mmol)의 THF(25mL) 용액을 조제해 빙욕하에서, 앞서 얻은 리튬디이소프로필아미드를 적하했다. 2시간 후, 다시 동량의 리튬디이소프로필아미드를 빙욕하에서 더 적하했다. 빙욕하에서 1시간 교반후, 1M 염산을 첨가해 pH=3으로 조절했다. 아세트산에틸(25mL X 2)로 추출해 합친 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후 얻어진 여액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제해 황색의 반고체의 미정제 중간체 50(953mg, 수율 100%)을 얻었다.
중간체 51: 5-[1-( 벤젠술포닐 )-4-( 메틸술파닐 )-1H-인돌-2-일]-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 1에 있어서의 중간체 8의 합성과 동일한 방법에 의해 중간체 17(909mg, 2.50mmol), 중간체 50(953mg, 2.74mmol), 아세트산팔라듐(II)(56mg, 0.25mmol), 트리페닐포스핀(262mg, 1.00mmol), 탄산나트륨(661mg, 6.24mmol)으로부터 백색 반고체의 중간체 51(390mg, 수율 29%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+539.
중간체 52: 5-[1-( 벤젠술포닐 )-4-( 메탄술포닐 )-1H-인돌-2-일]-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 51(200mg, 0.37mmol)의 디옥산/물(8mL/3mL) 용액 중에 옥손-과황산염 화합물(683mg, 1.11mmol)을 실온하에서 첨가했다. 반응액은 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 무수황산마그네슘을 첨가해 건조시켰다. 건조제를 여과한 후 얻어진 여액을 감압하에 농축해 황색 오일상의 미정제 중간체 52(61mg, 수율 29%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+572.
실시예 화합물 76: 5-(4- 메탄술포닐 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드 합성
중간체 52(61mg, 0.11mmol)의 THF(5mL) 용액 중에 테트라부틸암모늄플루오리드ㆍ일수화물(140mg, 0.53mmol)을 첨가해 가열 환류하에서 3시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 감압하에 농축해 얻어진 잔류물을 실시예 화합물 1과 마찬가지로 SCX(강양이온 교환 카트리지)를 이용해 정제해 황색 용제의 미정제 생성물 76을 얻었다. 또 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1(v/v))로 정제해 황색 고체로서 실시예 화합물 76(17mg, 수율 37%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+432.
실시예 화합물 77: 5-(4- 아세트아미드 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 78: 5-(4- 메탄술폰아미드 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 55: 5-(1H-4-아미노-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H-피라졸-3- 카복사미드2염산염의 합성
중간체 53: 1-( tert -부틸)-4-(디- tert -부틸)아미노-2-인돌- 붕소산의 합성
질소 환경하, n-부틸리튬(0.63mL, 1.65M, 헥산 용액)을 빙랭한 상태에서 디이소프로필아민(105mg, 104mmol)의 THF 용액(5mL)에 5분간 적하했다. 얻어진 혼합액을 20분간 교반해 리튬디이소프로필아미드의 THF 용액으로 했다.
별도로, 1-(tert-부틸)-4-(디-tert-부틸)아미노-인돌(300mg, 0.694mmol)와 트리이소프로필붕산(157mg, 0.832mmol)의 THF(5mL) 용액을 조제해 빙욕하에서 앞서 얻은 리튬디이소프로필아미드의 THF 용액을 적하했다. 반응액은 빙욕하에서 1시간 교반후, 1M 염산수용액을 첨가해 pH=3으로 조절했다. 아세트산에틸(15mL X 2)로 추출해 합친 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 1-(tert-부틸)-4-(디-tert-부틸)아미노-2-인돌-붕소산의 미정제 생성물 53을 얻었다. 본 미정제 생성물은 다시 정제하지 않고 다음의 스텝에 이용했다.
중간체 54: 5-[1-( tert -부틸)-4-(디- tert -부틸)아미노-인돌-2-일]-1- 메틸 -N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 17(178mg, 0.49mmol), 아세트산팔라듐(14mg, 0.063mmol) 및 트리페닐포스핀(52mg, 0.20mmol)을 디옥산/톨루엔용액(3.3/1(v/v), 5.2mL)에 용해해 실온에서 10분간 교반했다. 그 후, 반응액에 1-(tert-부틸)-4-(디-tert-부틸)아미노-2-인돌-붕소산 53(256mg, 0.54mmol), 물(5mL) 및 탄산나트륨(129mg, 1.22mmol)을 첨가해 1.5시간 가열 환류했다. 냉각한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물을 제거하기 위해서 황산나트륨을 첨가해 여과했다. 여과액을 감압하에 농축한 후, 아민코트된 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제된 산물은 목적으로 하는5-{1-(tert-부틸)-4-(디-tert-부틸)아미노-인돌-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드54 와5-{-4-(디-tert-부틸)아미노-인돌-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드와의 혼합물(127mg, 무색 고체)로서 얻었다. 이 화합물은 더 이상 단리조작하지 않고 다음의 스텝에 이용했다.
중간체 55: 5-(1H-4-아미노-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H-피라졸-3- 카복사미드2염산염의 합성
질소 환경하, 100ml의 플라스크에 상기의 중간체 54를 포함한 혼합물(127mg) 및 10%염화수소-메탄올 용액(15ml)을 실온에서 16시간 교반했다. 용액은 감압 농축하여 목적으로 하는 5-(1H-4-아미노-인돌-2-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드2염산염 55를 얻었다(99mg, 정량적).
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ7.50-7.47(m, 1H), 7.23-7.08(m, 4H), 4.10(s, 3H), 4.03-3.99(m, 2H), 3.87-3.76(m, 4H), 3.67-3.63(m, 2H), 3.43-3.40(m, 2H), 3.29-3.19(m, 2H). CD3OD에 기반된 용매 피크의 중첩 때문에 다른 프로톤은 관측되지 않았다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+369.
하기의 실시예 화합물은 상기 서술한 공정 F-3과 본질적으로 동일하고, 공정 F-3으로부터 선택된 조건하에서 행해진다.
실시예 화합물 77: 5-(4- 아세트아미드 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 78: 5-(4- 메탄술폰아미드 -1H-인돌-2-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드
1,2-디클로로에탄 용액 속에 염기(트리에틸아민)가 존재할 때, 각 시약(아세틸클로라이드 또는 무수 아세트산, 메탄술포닐클로라이드)과 중간체 55를 이용해 하기의 표에 나타나는 실시예 화합물 77과 78을 만들었다. 후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
실시예 화합물 79: 5-(1- 메탄술포닐 -1H-인돌-3-일)-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 80: 5-(1- 메탄술포닐 -3- 메틸 -1H-인돌-5-일)-1- 메틸 -N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
DMF 용액 속에 염기(수소화나트륨)가 존재할 때, 각 시약(메탄술포닐클로라이드)과 중간체 55를 이용해 하기의 표에 나타나는 실시예 화합물 79와 80을 만들었다. 후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
상기의 반응에서 이용한 시약과 실시예를 이하에 나타낸다.
[표 10]
Figure pct00025

실시예 화합물 81: 1- 메틸 -5-(3- 메틸 -1H- 인돌일 -1-일)-N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 17 용액(50mg, 0.14mmol)을 DMF(1mL)에 용해하고, 3-메틸인돌(27mg, 0.21mmol), 탄산세슘(179mg, 0.55mmol) 및 요오드화구리(I)(52mg, 0.28mmol)를 첨가해 110℃에서 20시간 교반했다. 냉각한 후, 불용물을 여과에 의해 제거해 여과액을 감압 농축했다. 잔류물은 아민으로 처리한 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올(10/1)(v/v))로 전처리했다. 그 후, SCX(강양이온 교환 카트리지)에 장착한 후, 메탄올(10mL)로 세정해 마지막에 암모니아-메탄올(1M, 8mL)로 용출했다. 농축해 얻어진 미정제 생성물은 분류 HPLC([실시예]의 서두 설명에 기재된 정제장치 A)를 이용해 정제했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+368.
실시예 화합물 82: 5-{5- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-N-[2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 56: N-(2,2- 디에톡시에틸 )-5-요오드-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드 의 합성
앞서 나타낸 실시예 화합물 1의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 16(2.00g, 7.94mmol), 아미노아세토알데히드디에틸아세탈(1.27g, 9.52mmol)과 HBTU(4.52g, 11.9mmol)의 무수DMF 혼합물(50mL)에 트리에틸아민(3.32ml, 23.80mmol)을 첨가해 실온에서 교반했다. 최종적으로 얻어진 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2 : 1(v/v))로 정제해 오일상의 담황색 중간체 56(3.84g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ6.99(br. s, 1H), 6.94(s, 1H), 4.61-4.55(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.80-3.68(m, 2H), 3.64-3.50(m, 4H), 1.23(t, J=7.0Hz, 6H).
중간체 57: N-[2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-5-요오드-1- 메틸 -1H-피라졸-3- 카복사미드의 합성
중간체 56(3.84g, 10.45mmol)의 THF(50mL)와 2M 염산수용액(25mL)의 반응 혼합물은 50℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물은 포화 중조 수용액에서 pH10 이상으로 조절하고 아세트산에틸로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과한 후 여과액은 감압하에 농축해 담황색 고체를 얻었다. 미정제 알데히드 중간체의 1,2-디클로로에탄(50mL)과 3,3-디플루오로아제티딘-염산염(1.35g, 10.45mmol)과 아세트산에틸(10mL) 혼합물 여러 부분에 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(6.64g, 31.35mmol)를 첨가했다. 실온에서 15시간 교반한 후, 반응 혼합물은 포화 중조 수용액에서 pH10 이상으로 조절하고 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과한 후 여과액은 감압하에 농축해 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=40/1-30/1(v/v))로 정제해 무색의 오일상 중간체 57(2.93g, 수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.05(br. s, 1H), 6.94(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.70-3.58(m, 4H), 3.47-3.39(m, 2H), 2.80-2.74(m, 2H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+371.
중간체 58: N-[2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-1- 메틸 -5-[2-( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
앞서 나타낸 실시예 화합물 22에 있어서의 중간체 18의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 57(2.30g, 6.21mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(1.32mL, 9.32mmol), 요오드화제1구리(118mg, 0.621mmol)와 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(436mg, 0.621mmol)의 무수THF 용액(30mL)에 트리에틸아민(3.46mL, 24.86mmol)을 첨가해 실온에서 1.5시간 교반했다. 통상의 처리 후, 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3: 2-1: 1(v/v))로 정제해 황갈색 오일상의 중간체 58(1.76g, 수율 83%)을 얻었다. 얻어진 중간체 58은 물리적 데이터를 얻지 않고 다음의 스텝에 이용되었다.
중간체 59: N-[2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-5- 에티닐 -1- 메틸 -1H-피라졸-3- 카복사미드의 합성
중간체 58(1.76g, 5.17mmol)과 탄산칼륨(1.07g, 7.75mmol)의 메탄올 혼합물(30mL)은 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 탄산칼륨을 여과해 액은 감압하에 농축되었다. 얻어진 잔류물은 다시 디클로로메탄으로 희석되어 물에 이어 포화 식염수로 세정해 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과한 후 여과액은 감압하에 농축해 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1: 2(v/v))로 정제해 담황색의 고체 중간체 59(1.32g, 95%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ7.12(br. s, 1H), 6.95(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.70-3.54(m, 5H), 3.48-3.40(m, 2H), 2.82-2.74(m, 2H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+269.
중간체 60: 5-[2-(2-아미노-5- 시아노피리딘 -3-일) 에티닐 ]-N-[2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 60은 앞서 나타낸 중간체 20의 합성 방법에 의해, 중간체 59(300mg, 1.12mmol)와 2-아미노-3-요오드-5-시아노피리딘(329mg, 1.34mmol)을 85℃에서 14시간 가열 교반하여 담황색의 고제 중간체 60(29.0mg, 수율 6.7%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+386,[M-H]-384.
실시예 화합물 82: 5-{5- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}-N-[2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 60(29mg, 0.075mmol)으로부터 담황색 고체인 실시예 화합물 82(21mg, 수율 72%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.85(br. s, 1H), 8.68(d, J=2.2Hz, 1H), 8.59(d, J=2.2Hz, 1H), 8.20-8.12(m, 1H), 7.23(s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.14(s, 3H), 3.68-3.53(m, 4H), 3.31-3.20(m, 2H), 2.73-2.63(m, 2H)
MS(ESI) m/z: [M+H]+355,[M-H]-353.
실시예 화합물 83: N-[2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-1- 메틸 -5-{1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -2-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 61: 5-[2-(2- 아미노피리딘 -3-일) 에티닐 ]-N-[2-(3,3- 디플루오로아제티 딘-1-일)에틸]-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 61은 중간체 18의 합성 방법에 의해, 중간체 59(250mg, 1.12mmol)와 3-요오드-2-아미노피리딘(226mg, 1.03mmol)을 실온에서 3시간 교반하여 담황색의 고제 중간체 61(50.3mg, 수율 15%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+361.
실시예 화합물 83: N-[2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-1- 메틸 -5-{1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -2-일}-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 22의 합성 과정과 동일한 방법에 의해 중간체 61(50mg, 0.075mmol)로부터 담황색 고체인 실시예 화합물 83(37.9mg, 수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.19(br. s, 1H), 8.31-8.26(m, 1H), 8.15-8.08(m, 1H), 8.05-7.98(m, 1H), 7.18-7.08(m, 2H), 6.89(s, 1H), 4.12(s, 3H), 3.66-3.54(m, 4H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.72-2.63(m, 2H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+361,[M-H]-359.
실시예 화합물 84: 5-{6- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 62: 에틸5 -{6- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -1H-피라 졸 -3- 카르복실레이트의 합성
실시예 화합물 34에 있어서의 중간체 35의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 34(114mg, 0.41mmol)와 2-아미노-5-플루오로피리딘(39mg, 0.41mmol)의 메탄올 용액(2mL)은 20시간 가열 환류하고, 계속해서 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=1/3(v/v))로 정제해 담황색 고체의 중간체 62(101mg, 수율 48%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.11-8.09(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.21-7.14(m, 1H), 7.07(s, 1H), 4.43(t, J=7.3Hz, 2H), 4.33(s, 3H), 1.42(t, J=7.3Hz, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+289.
중간체 63: 5-{6- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카복시산의 합성
실시예 화합물 34에 있어서의 중간체 36의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 62(101mg, 0.350mmol)의 메탄올 용액(5mL)에 2M 수산화나트륨 수용액(0.175mL, 0.350mmol)을 첨가하고 70℃에서 1시간 교반하여 2M 염산수용액으로 중화한 후, 백색 결정의 중간체 63(67mg, 73% 수율)을 얻었다. 이 중간체는 다시 정제하지 않고 다음의 스텝에 이용했다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.75(br. s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.39-7.33(m, 1H), 7.06(s, 1H), 4.24(s, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+261.
실시예 화합물 84: 5-{6- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
앞서 나타낸 실시예 화합물 1의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 63(67mg, 0.257mmol)과 4-(2-아미노에틸)모폴린(36.9mg, 0.283mmol)으로부터 백색 결정으로서 미정제 실시예 화합물 84(52.3mg, 54% 수율)를 얻었다. 후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+373.
실시예 화합물 85: 5-{7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 64: 에틸5 -{7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
실시예 화합물 34에 있어서의 중간체 35의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 34(114mg, 0.41mmol)와 2-아미노-4-플루오로피리딘(39mg, 0.41mmol)의 메탄올 용액(2mL)은 20시간 가열 환류하고, 계속해서 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/3(v/v))로 정제해 담황색 고체의 중간체 64(120mg, 수율 57%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.10(br, s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.22-7.15(m, 1H), 7.07(s, 1H), 4.46-4.40(t, J=7.3Hz, 2H), 4.33(s, 3H), 1.42(t, J=7.3Hz, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+289.
중간체 65: 5-{7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카복시산의 합성
실시예 화합물 34에 있어서의 중간체 36의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 64(120mg, 0.416mmol)의 메탄올 용액(5mL)에 2M 수산화나트륨 수용액(0.21mL, 0.416mmol)을 첨가하고 70℃에서 1시간 교반하여 2M 염산수용액으로 중화한 후, 백색 결정의 중간체 65(67mg)를 얻었다. 이 중간체는 다시 정제하지 않고 다음의 스텝에 이용했다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.81-8.79(m, 1H), 8.41(s, 1H), 7.75-7.70(m, 1H), 7.46-7.39(m, 1H), 7.07(s, 1H), 4.23(s, 3H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+261.
실시예 화합물 85: 5-{7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
앞서 나타낸 실시예 화합물 1의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 65(67mg, 0.257mmol)와 4-(2-아미노에틸)모폴린(36.9mg, 0.283mmol)으로부터 백색 결정으로서 미정제 실시예 화합물 85(102mg)를 얻었다. 후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+373.
실시예 화합물 86: 5-{6- 시아노이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 66: 에틸5 -{6- 브로모이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카 르복실레이트 의 합성
실시예 화합물 34에 있어서의 중간체 35의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 34(235m, 0.854mmol)와 2-아미노-5-브로모피리딘(148mg, 0.854mmol)의 에탄올 용액(10mL)은 20시간 가열 환류하고, 계속해서 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/4(v/v)-디클로로메탄/메탄올=30/1(v/v))로 정제해 담황색 고체의 중간체 66(106mg, 수율 36%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ8.32(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.32-7.27(m, 1H), 7.09-7.08(m, 1H), 4.44-4.39(m, 2H), 4.34-4.33(m, 3H), 1.42(t, J=7.3Hz, 3H)
MS(ESI) m/z: [M+H]+349&351.
중간체 67: 5-{6- 브로모이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카복시산의 합성
실시예 화합물 34에 있어서의 중간체 36의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 66(106mg, 0.304mmol)의 메탄올 용액(15mL)에 2M 수산화나트륨 수용액(0.304mL, 0.608mmol)을 첨가하고 70℃에서 1시간 교반하여 2M 염산수용액으로 중화한 후, 백색 결정의 중간체 67(66.7mg)을 얻었다. 이 중간체는 다시 정제하지 않고 다음의 스텝에 이용했다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.93(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.65(d, J=10.4Hz, 1H), 7.50(d, J=10.4Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 4.23(s, 3H)
MS(ESI) m/z: [M+H]+321&323.
중간체 68: 5-{6- 브로모이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
앞서 나타낸 실시예 화합물 1의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 67(67mg, 0.209mmol)과 4-(2-아미노에틸)모폴린(29.9mg, 0.23mmol)으로부터 미정제 중간체 68(77mg, 0.078mmol)을 얻었다. 계속해서, 잔류물은 SCX를 이용해 정제해 백색 고체의 중간체 68(74.9mg, 수율 83%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+433&435.
실시예 화합물 86: 5-{6- 시아노이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 68(74.9mg, 0.173mmol)과 시안화아연(12.5mg, 0.107mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20.0mg, 0.017mmol)의 무수DMF 혼합물(4mL)은 100℃에서 20시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가해 아세트산에틸/톨루엔(9/1) 혼합액으로 추출했다. 대부분의 화합물은 수층으로 전송되었기 때문에, 다시 수층을 감압하에 농축한 후 얻어진 고체 잔류물 고체를 소량의 메탄올을 이용해 분류했다. 얻어진 고체를 감압하 건조해 백색 용제의 미정제 실시예 화합물 86(58.0mg, 수율 88%)을 얻었다. 후속의 정제는 실시예 화합물 1의 정제에서 이용한 분류 HPLC 시스템(정제장치 A)을 사용했다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+380,[M-H]-378.
실시예 화합물 87: N-[2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-1- 메틸 -5-(퀴 놀 린-3-일)-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
앞서 나타낸 실시예 화합물 17에 있어서의 중간체 11의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 57(224mg, 0.605mmol)과 3-퀴놀린붕소산(122mg, 0.666mmol)의 1,4-디옥산 용액(10mL)은 100℃에서 15시간 가열 교반한 후, 얻어진 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(30/1-20/1)(v/v))로 정제해 담갈색 고체로서 실시예 화합물 81(181mg, 수율 80%)을 얻었다. 또 실시예 화합물(181mg)은 아세트산에틸과 헥산 용액으로부터 재결정을 정제하여 실시예 화합물 87(121mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ9.00-8.97(m, 1H), 8.23-8.14(m, 2H), 7.93-7.77(m, 2H), 7.69-7.60(m, 1H), 7.19(br. s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.73-3.61(m, 4H), 3.54-3.45(m, 2H), 2.86-2.78(m, 2H).
MS(ESI) m/z: [M+H]+372.
실시예 화합물 88: 5-{7- 시아노이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
중간체 69: 5-아세틸-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복시산의 합성
실시예 화합물 22에 있어서의 중간체 16의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 33(500mg, 2.55mmol)의 메탄올 용액(12mL)에 2M 수산화나트륨 수용액(2.55mL, 5.10mmol)을 첨가하고 16시간 실온 교반하고, 계속해서 2M 염산수용액으로 중화한 후, 잔류물은 냉수로 세정하여 백색 고체의 중간체 69(220mg, 수율 51%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+169,[M-H]-167.
중간체 70: 5-아세틸-N-(2,2- 디에톡시에틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드 의 합성
실시예 화합물 82에 있어서의 중간체 56의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 69(220mg, 1.31mmol)와 아미노-아세토알데히드디에틸아세탈(192mg, 1.44mmol), HBTU(595mg, 1.57mmol)의 무수DMF 혼합액(5mL)은 실온 교반하, 트리에틸아민(397mg, 3.93mmol)을 첨가해 실온에서 3시간 교반했다. 통상의 처리 후, 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1(v/v))로 정제해 백색 고체의 중간체 70(351mg, 수율 95%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M-H]-282.27.
중간체 71: 5-(2- 브로모아세틸 )-N-(2,2- 디에톡시에틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카복사미드의 합성
실시예 화합물 34에 있어서의 중간체 34의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 70(351mg, 1.24mmol)의 THF 용액(5mL)에 페닐트리메틸암모늄트리브로미드(466mg, 1.24mmol)를 첨가하고 실온 교반하여 통상의 처리 후, 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1(v/v))로 정제해 백색 고체의 중간체 71(223mg, 수율 50%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+362&364,[M-H]-360&362.
중간체 72: 5-{7- 시아노이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-N-(2,2- 디에톡시에틸 )-1-메틸-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 34에 있어서의 중간체 35의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 71(222.9mg, 0.615mmol)과 2-아미노-4 시아노피리딘(73.3mg, 0.615mmol)의 에탄올 용액(10mL)은 15시간 가열 환류하고, 계속해서 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1(v/v))로 정제해 담황색 고체의 중간체 72(174.1mg, 수율 74%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+337.
실시예 화합물 88: 5-{7- 시아노이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일}-1- 메틸 -N-[2-(모 폴린 -4-일)에틸]-1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 합성
실시예 화합물 82의 중간체 57의 합성과 동일한 방법에 의해, 중간체 72(174.1mg, 0.455mmol)의 THF 용액(5mL)과 2M 염산수용액(2.5mL) 반응 혼합물은 50℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합액은 2M 수산화나트륨 수용액(2.5mL)으로 pH10 이상으로 조절하고 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과한 후 여과액은 감압하에 농축해 담황색 고체를 얻었다. 이 미정제 알데히드 중간체와 모폴린(39.2mg, 0.455mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL)과 아세트산(1mL) 혼합물에 실온에서 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(289.3mg, 1.365mmol)를 첨가했다. 실온에서 15시간 교반후, 반응 혼합물은 포화 중조 수용액으로 pH10 이상으로 조절하고 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정해 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과한 후 여액을 감압하에 농축하고 잔류물은 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1-10/1(v/v))로 정제해 옅은 오렌지색 고체의 실시예 화합물 88(7mg, 수율 4%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: [M+H]+380.
실시예 화합물을 합성하기 위한 중간체 리스트를 이하의 표11-1~11-4에 나타낸다.
[표11-1]
Figure pct00026
[표11-2]
Figure pct00027
[표11-3]
Figure pct00028
[표11-4]

[인간 5-HT2B 수용체 결합 분석]
본 발명 화합물의 5-HT2B 수용체 결합 친화성을 다음의 방법에 의해 결정했다.
인간의 5-HT2B 수용체를 이입한 CHO-K1세포를 유로 스크린사(카탈로그 번호; ES-314-F)로부터 구입해 배양했다. 배양 후 회수한 세포는 단백질 분해 효소 저해제 칵테일(SIGMA사 제조, 1 : 100의 비율로 희석) 및 1mM EDTA를 첨가한 50mM HEPES(pH7.4)에 현탁하고, 빙중에서 폴리트론 파쇄기 PT1200를 이용해 최고 출력으로 30초간 균질화했다. 균질 현탁액은 원심 분리(1,000 rpm, 4℃, 5분)하여 상청을 -80℃에서 10분간 냉동했다. 동결시킨 상청을 50mM HEPES(pH7.4)에 다시 현탁해 균질화하고 동일한 원심 분리를 행했다. 얻어진 상청을 또 원심 분리(25,000rpm, 4℃, 60분)해 침전을 50mM HEPES(pH7.4)에서 다시 현탁해 균질화한 후에 세분하고, 사용할 때까지 -80℃에서 보존했다. 마층의 부분표본은 단백질 농도를 구하기 위해 사용했다(BCA 단백질 측정 키트(PIERCE) 및 ARVOsx 플레이트 리더(Wallac)를 사용).
수용체 결합 시험에 있어서는 모든 실시예 화합물 각 20μL와 100μL의 [3H]-mesulergine(GE healthcare, 10nM)를 80μL의 현탁액(20㎍ 단백질 함유)과 함께 실온에서 120분간 인큐베이션했다. 비특이적 결합은 최종 농도가 10μM의 mianserin(SIGMA사 제조) 존재하에서 구했다. 모든 인큐베이션은 Filtermate harvester(PerkinElmer사 제조)를 이용해 0.2(v/v)%의 PEI 용액에 담근 글래스 여과지에서 급속 감압 여과함으로써 끝내고, 계속해서 50mM HEPES(pH7.4)를 이용해 5회 세정했다. 수용체에 결합한 방사 활성은 액체 신틸레이션 카운터(TopCount: PerkinElmer사 제조)에 의해 측정했다.
실험 결과, 모든 실시예 화합물은 인간의 5-HT2B 수용체 친화성을 보였다.
[인간 5-HT2B 수용체 이입 CHO-K1세포를 사용한 칼슘 유입 시험]
본 발명 화합물의 5-HT2B 수용체 결합 친화성을 다음의 방법에 의해 결정했다.
인간 5-HT2B 수용체를 이입한 CHO-K1세포를 유로 스크린사부터 구입해 배양했다. 세포는 G418(400㎍/mL), 제오신(250㎍/mL), 페니실린(100U/mL), 스트렙토마이신(100㎍/mL) 및 투석한 1%(v/v) FBS(fetal bovine serum)를 첨가한 UltraCHO 배지(Cambrex사 제조)를 이용해 37℃, 5%CO2의 조건하에서 배양했다. 60-80% 융합까지 배양한 후, 세포 배양배지를 5μM Fura-2 AM를 함유하는 KRH 완충액(CaCl2: 1.8mM, MgSO4: 1mM, NaCl: 115mM, KCl: 5.4mM, D-glucose: 11mM, NaH2PO4: 0.96mM, HEPES: 25mM, pH는 NaOH로 pH7.4로 조정)으로 치환했다. 세포는 실온에서 120분간 인큐베이션했다. 인큐베이션후, 세포를 0.05%(w/w) 트립신/1mM EDTA로 박리하여 PBS로 세정했다. 그 후 세포는 1.0 X 106cells/mL가 되도록 KRH 완충액에 현탁했다.
본 발명의 화합물을 384웰 플레이트에 웰 당 50μL 분주했다. 이어서, 34μL의 세포 현탁액(3.4 X 104cells)을 투명한 바닥을 가지는 384웰 흑색 아세이 플레이트에 분주했다. 아세이 플레이트를 FDSS6000(하마마츠 포토닉스(주) 제)에 고정해 시그널 측정을 개시했다. 30초 후에 6μL의 계단희석한 시험 화합물을 자동적으로 각 웰에 첨가하고, 거기에다 또 4분 30초간 FDSS6000에 의한 측정을 계속함으로써 시험 화합물의 길항활성을 구했다. 다음으로 세포를 어둠 속에서 10분간, 실온에서 인큐베이션했다. 아세이 플레이트를 다시 FDSS6000에 고정해 시그널 측정을 개시했다. 30초 후에 20μL의 9nM 5-HT를 자동적으로 각 웰에 첨가하고, 거기에다 또 4분 30초간 FDSS6000에 의한 측정을 계속함으로써 시험 화합물의 IC50치를 구했다. 이 실험에 대해서는 Br. J. Pharmacol., 1999 September; 128(1): 13-20을 참고로 했다.
이하의 표12~표15에 나타낸 88종의 모든 시험 화합물의 5-HT2B 수용체 길항활성(IC50, nM)은 0.1nM에서 100nM였다.
[표 12]
Figure pct00030
[표 13]
Figure pct00031
[표 14]
Figure pct00032
[표 15]
Figure pct00033

[인간 5-HT2B 수용체 이입 3T3세포를 사용한 칼슘 유입 시험]
본 발명 화합물의 5-HT2B 수용체 결합 친화성을 다음의 방법에 의해 결정했다.
인간 5-HT2B 수용체를 이입한 3T3세포를 배양했다. 세포는 G418(400㎍/mL), 페니실린(100U/mL), 스트렙토마이신(100㎍/mL) 및 10%(v/v) FBS를 첨가한 DMEM 배지(Invitrogen사 제조)를 이용해 37℃, 5%CO2의 조건하에서 배양했다. 60-80% 융합까지 배양한 후, 세포 배양배지를 5μM Fura-2 AM를 함유하는 KRH 완충액(CaCl2: 1.8mM, MgSO4: 1mM, NaCl: 115mM, KCl: 5.4mM, D-glucose: 11mM, NaH2PO4: 0.96mM, HEPES: 25mM, pH는 NaOH로 pH7.4로 조정)으로 치환했다. 세포는 실온에서 120분간 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 세포를 0.05% 트립신/1mM EDTA로 박리하고, PBS로 세정했다. 세포는 0.3 X 106cells/mL가 되도록 KRH 완충액에 현탁했다.
본 발명의 시험 화합물을 384웰 플레이트에 웰 당 50μL 분주했다. 이어서, 34μL의 세포 현탁액(1.0 X 104cells)을 투명한 바닥을 가지는 384웰 흑색 아세이 플레이트에 분주했다. 아세이 플레이트를 FDSS6000(하마마츠 포토닉스(주) 제조)에 고정해 시그널 측정을 개시했다. 30초 후에 6μL의 계단희석한 시험 화합물을 자동적으로 각 웰에 첨가하고, 또 4분 30초간 FDSS6000에 의한 측정을 계속함으로써 시험 화합물의 길항활성을 구했다. 다음으로 세포를 어둠 속에서 10분간, 실온에서 인큐베이션했다. 아세이 플레이트를 다시 FDSS6000에 고정해 시그널 측정을 개시했다. 30초 후에 20μL의 9nM 5-HT를 자동적으로 각 웰에 첨가하고, 또 거기에다 4분 30초간 FDSS6000에 의한 측정을 계속함으로써 시험 화합물의 IC50치를 구했다. 이 실험에 대해서는 Br. J. Pharmacol., 1999 September; 128(1): 13-20을 참고로 했다.
[인간 5-HT2C 수용체 이입 3T3세포를 사용한 칼슘 유입 시험]
본 발명 화합물의 5-HT2c 수용체 결합 친화성을 다음의 방법에 의해 결정했다.
인간 5-HT2c 수용체를 이입한 3T3세포를 제작해 배양했다. 세포는 G418(20㎍/mL), 페니실린(100U/mL), 스트렙토마이신(100㎍/mL) 및 10%(v/v) FBS(fetal bovine serum)를 첨가한 DMEM 배지(Invitrogen사 제조)를 이용해 37℃, 5%CO2의 조건하에서 배양했다. 60-80% 융합까지 배양한 후, 세포 배양배지를 5μM Fura-2 AM를 함유하는 KRH 완충액(CaCl2: 1.8mM, MgSO4: 1mM, NaCl: 115mM, KCl: 5.4mM, D-glucose: 11mM, NaH2PO4: 0.96mM, HEPES: 25mM, pH는 NaOH로 pH7.4로 조정)으로 치환했다. 세포는 실온에서 120분간 인큐베이션했다. 인큐베이션후, 세포를 0.05% 트립신/1mM EDTA로 박리하고, PBS로 세정했다. 세포는 0.45 X 106cells/mL가 되도록 KRH 완충액에 현탁했다.
본 발명의 시험 화합물을 384웰 플레이트에 웰 당 50μL 분주했다. 이어서, 34μL의 세포 현탁액(1.5 X 104cells)을 투명한 바닥을 가지는 384웰 흑색 아세이 플레이트에 분주했다. 아세이 플레이트를 FDSS6000(하마마츠 포토닉스(주) 제조)에 고정해 시그널 측정을 개시했다. 30초 후에 6μL의 계단희석한 시험 화합물을 자동적으로 각 웰에 첨가하고, 또 4분 30초간 FDSS6000에 의한 측정을 계속함으로써 시험 화합물의 길항활성을 구했다. 다음으로 세포를 어둠 속에서 10분간, 실온에서 인큐베이션했다. 아세이 플레이트를 다시 FDSS6000에 고정해 시그널 측정을 개시했다. 30초 후에 20μL의 3nM 5-HT를 자동적으로 각 웰에 첨가하고, 또 4분 30초간 FDSS6000에 의한 측정을 계속함으로써 시험 화합물의 IC50치를 구했다. 이 실험에 대해서는 Br. J. Pharmacol., 1999 September; 128(1): 13-20을 참고로 했다.
[래트를 사용한 IBS 치료 효과의 평가]
본 발명에 있어서의 시험 화합물의 약리 효과를 래트 TNBS 유발 IBS 모델을 이용해 결장 확장 자극의 통증 역치 저하에 대한 개선 효과를 측정하는 것으로 평가했다.
상세한 것에 대하여는 Katsuyo Ohashi 외 저, Pharmacology, 81(2): 144-150(2008)를 참조한다.
시험법
동물(240~270g으로 구입한 SD계 래트 수컷)을 마취하에서 정중앙을 절개하고, 결장 기시부에 TNBS 용액(50mg/kg: 30% 메탄올 함유)을 투여했다. 그 후, 맹장을 복강 내에 되돌려 절개부를 봉합했다. 수술 후의 동물은 통상 환경에서 사육해 수술후 7일째 이후에 약물 평가에 사용했다. 시험 화합물의 평가는 결장 확장 자극을 이용했다(Diop L. 외 저, J Pharmacol Exp Ther. 302(3): 1013-22(2002). 대장 확장 자극은 벌룬(길이 5cm)을 항문으로부터 삽입해 (그 선단이 항문으로부터 5cm인 곳에 위치하도록) 유치해 바로스탓트(Barostat DISTENDER II R, G&J, CANADA)를 이용해 벌룬 내압을 0에서 5mmHg씩 최대 70mmHg까지 단계적으로 부풀렸다. 래트가 제1 복근 수축(abdominal cramp: Wesselmann U 외 저, (1998) Neurosci Lett. 246: 73-76)을 나타낸 내압을 통증 역치로서 평가했다.
실시예 화합물 24의 결과를 도 1에 나타낸다. 각 군의 동물수는 8마리이다. 그래프 중의 데이터는 중앙치를 나타낸다. 바는 25%치 및 75%치를 나타낸다. 통계 해석은 Mann-Whitney test를 이용한 폐검정으로 했다.
세로축은 통증 역치압을 나타내고 있다. 이 경우, TNBS에서 유발한 통증 역치의 저하에 대해서, 10mg/kg의 경구투여로 유의한 개선 효과를 나타냈다. 따라서, 신규 피라졸-3-카복사미드 유도체는 IBS의 치료에 유용하다는 것이 나타났다.
산업상의 이용 가능성
본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체의 선택적 길항제로서 유용한 화합물이며, 5-HT2B 수용체가 관여하는 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기의 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00034

    상기 식에서,
    A환은 3 내지 8원환으로, O, S, N에서 선택되는 헤테로원자를 0 내지 4개 포함할 수 있고;
    R1은 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 할로알킬기;
    R2는 포화되어 있거나, 또는 일부 혹은 전부가 불포화인 단환 또는 2환의 아릴환기이며, 치환기 R4로 치환될 수 있는 아릴환기;
    R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자;
    R4는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, OH, OR1A, 할로겐, -(CH2)aOH, CO2H, CONH2, CONHR1A, CONR1AR1A, CN, COR1A, NH2, NHR1A, NR1AR1A, NHCOR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, SO2NH2, SO2NHR1A, SO2NR1AR1A, 또는 NHSO2R1A이며, 또한, R4가 R1A를 2개 가지는 경우, 그들은 동일하거나 상이할 수 있고, 경우에 따라서는 R1A 및 다른 R1A 사이의 결합도 가능하고;
    R5는 C1-C6 알킬기, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, 할로겐, CONH2, CONR1BR1B, COR1B, SO2R1B, -OCH2CH2NR1BR1B 또는 C1-C6 할로알킬기이며, p가 복수인 경우, R5는 동일하거나 상이할 수 있고, R5 및 다른 R5 사이의 결합도 가능하고;
    R1A, R1B는 각각 독립하여 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 할로알킬기이고;
    a는 0, 1, 또는 2;
    n은 1, 또는 2;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 하기 일반식 Ar1, Ar2, Ar3, 또는 Ar4로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    R4 는 제1항에서와 동일한 의미이며;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    Y는 NH, NR6, O, 또는 S;
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립하여 N, C, CH, 또는 CR4(Z1 내지 Z6 중에서 1, 2 또는 3개는 질소 원자를 나타낼 수 있다);
    R6은 수소, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, 할로 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬기, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬기, 아미노 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로 C1-C6 알킬기(상기 C3-C8 시클로 C1-C6 알킬기는 히드록시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6 아실옥시로부터 각각 독립하여 선택되는 1 또는 2의 기로 치환될 수 있고, S(황), O(산소) 또는 NR1을 포함할 수 있다), 아미노카보닐 C1-C6 알킬기, 모노 C1-C6 알킬아미노카보닐 C1-C6알킬기, 디 C1-C6 알킬아미노카보닐 C1-C6 알킬기, 히드록시카보닐 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알킬술포닐기이다.
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    R4 는 제1항에서와 동일한 의미이며;
    q는 0,1,2, 또는 3이고;
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립하여 N, C, CH, 또는 CR4(Z1 내지 Z8 중에서 1, 2 또는 3개는 질소 원자를 나타낼 수 있다)이다.
  3. 제2항에 있어서,
    Ar1, Ar2, Ar3, 또는 Ar4가 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00037

    상기 식에서,
    R4 는 제1항에서와 동일한 의미이며;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R6은 수소 또는 C1-C6 알킬기이고, (R4)q는 2개의 환 중 어느 일방 또는 양방으로 치환될 수 있다.
  4. 제2항에 있어서,
    A환은 N으로 결합된 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 아제티딘이며;
    n은 1;
    p는 0, 1, 또는 2;
    q는 0, 1, 또는 2;
    인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    일반식(I)로 표시되는 화합물이,
    1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    1-메틸-5-{5-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1H-피라졸-3-카복사미드;
    1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일}-1H-피라졸-3-카복사미드;
    1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    1-메틸-5-{5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-{5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-{5-시아노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-{6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]5-{5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일}-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-{5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-{5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]-5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-5-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드;
    1-메틸-5-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-(4-아세트아미드-1H-인돌-2-일)-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-{6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    5-{6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]-1-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]-1-메틸-5-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1H-피라졸-3-카복사미드; 및
    5-{7-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-1-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-카복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 일반식(IA)로 표시되는 제1항에 기재된 화합물의 중간체.
    Figure pct00038

    상기 식에서, 각 기호는 제1항에서와 동일한 의미이다.
  7. 일반식(IB)로 표시되는 제1항에 기재된 화합물의 중간체.
    Figure pct00039

    상기 식에서, R1, R2, R3은 일반식(I)에서 정의된 것과 동일하고, 카복시산의 OH는 이탈 가능한 치환기로 치환될 수 있다.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 5-HT2B 수용체에 관계되는 질환의 치료 또는 예방제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 포유류 대상에 있어서 5-HT2B 수용체에 의해 매개되는 질환 상태의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물로서, 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 다른 약리학적 활성제의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-HT2B 수용체에 의해 매개되는 질환 상태의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 5-HT2B 수용체에 의해 매개되는 질환 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 인간 또는 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 편두통, 염증성 통증, 침해성 통증, 섬유근육통, 만성 요통, 내장통증, 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장 장애, 과민성 대장증후군(IBS), 천식, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 사구체신염, 신장염, 피부염, 간염, 혈관염, 신허혈, 뇌졸중, 심근경색, 대뇌경색, 알츠하이머증, 가역적 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐동맥 고혈압(PH), 특발성 간질성 폐렴, 기관지염, 간섬유증, 잠재성 섬유화 폐포염, 다발성 경화증, 우울증, 불안 신경증, 또는 비만의 예방 또는 치료 방법.
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