JP6185660B2 - インドール及びインダゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式:
Figure 0006185660

[式中、
Aは、
Figure 0006185660
であり;
Rは、1〜3個のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで場合により置換されている、低級アルキル、−(CH−C3−7−シクロアルキル又は−(CH−C4−6−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは(エンド)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルであり;
Xは、CH又はNであり;
は、CR又はNであり;
は、CRであるか;あるいは
及びYは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 0006185660

を形成してもよく;
は、Nであり;
は、Nであり;
は、NRであり;
は、水素又はハロゲンであり;
は、水素、ハロゲン、シクロアルキル、低級アルキル又は低級アルコキシであり;
は、水素、ハロゲン、
Figure 0006185660

、CN、−C(O)NH、−C(O)NHCH又は−C(O)N(CHであり;
は、水素であるか、以下:
Figure 0006185660

からなる群より選択される、5又は6員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基であるか、あるいはフェニル、−C(O)NH、−CHC(O)NH、−C(O)NHCH、−C(O)NH−シクロアルキル、−C(O)N(CH、−NHC(O)O−低級アルキル、CN、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲン又はS(O)CHであり;
は、フェニルであり;
は、フェニル又はチアゾール−2−イルであり;
は、ピリジン−2−イル又はピリミジン−4−イルであり;
pは、0又は1であり;
mは、1、2又は3であり;
zは、0又は1である]で示される化合物に、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体に関する。
国際公開公報第2013/106795号は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害に関連する神経及び精神障害を処置するための、非常に広範囲の部分的に類似した化合物を記載している。活性(EC50、nMで)は、2400から>10000の間で非常に低く、したがってこれらの化合物は、対応する薬物の開発に適したものではない。
本発明の化合物は、ムスカリンM1レセプターポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)であり、したがってムスカリンM1レセプターによって介在される疾患、例えば、アルツハイマー病、認知機能障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置に有用である。
アセチルコリン(ACh)は、CNSにおいて及び末梢において、ニコチンレセプター(リガンド開口型イオンチャネル)及びムスカリン(代謝型)レセプターの両方を活性化する、神経伝達物質である。
ムスカリンレセプター(mAChR)は、クラスAのGタンパク質共役レセプターのメンバーである。現在までのところ、5つの別個のサブタイプのmAChR(M1〜M5)が、クローン化され、そして配列決定されている。ムスカリンM1レセプターは、皮質、視床、線条体及び海馬において最も高い発現で、圧倒的に脳内に分布されている。臨床研究において、キサノメリン、M1/M4選択性アゴニストは、統合失調症患者における陽性、陰性及び認知症状に対して確固たる有効性を示し、認知スコアを改善し、そしてアルツハイマー病(AD)を患う患者における精神病様行動を減少させた。M1レセプターは、記憶及び学習プロセス、ドーパミンの調節、及びNMDAレセプター活性に関連付けられており、したがってAD及び統合失調症の処置のための潜在的な標的として提案されている。
ADは、晩年の認知症の最も一般的な原因である。病理学的に、ADは、細胞外斑におけるアミロイドの脳内沈着及び細胞内神経原線維変化によって特徴付けられる。アミロイド斑は主に、一連のタンパク質切断段階によってβ−アミロイド前駆体タンパク質(APP)から生じるアミロイドペプチド(アミロイドβペプチド)で構成されている。APPの幾つかの型が同定されており、そのうち最も大量にあるのは、695、751及び770アミノ酸長のタンパク質である。それらは全て、ディファレンシャルスプライシングを介して単一遺伝子から生じる。アミロイドβペプチドは、APPの同じドメインに由来するが、それらのN及びC末端で異なり、主な種は、βアミロイドタンパク質切断酵素によるβアミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングによる40及び42アミノ酸長のものである。そのプロセシングは、脳内のアミロイドβの蓄積をもたらす。
M1レセプターは、認知に関与する重要な脳領域である皮質、海馬及び線条体においてシナプス後性に大量に発現される。コリン作動性仮説、すなわち海馬及び皮質領におけるシナプス前性コリン作動性神経終末の変性に基づけば、M1活性化は、ADにおいて生じる認知障害を救うはずであり、こうしてこの神経変性障害の対症療法が提供される。AD皮質組織における死後研究は、M1レセプター発現が減少されないことを示しており、こうして重要な脳領域における標的利用可能性の証拠が提供される。さらに、前臨床研究が、M1活性化は、APPプロセシングを非アミロイド形成的αセクレターゼ経路の方に移すことによって、及びタウ過剰リン酸化を減らすことによって、ADのための疾患修飾療法として可能性を有することを示している。したがって、M1 PAMは、ADの対症療法及び疾患修飾治療の両方を標的とするためのアプローチを提供する。
統合失調症は、人口の1%を冒す、重篤で身体障害性の一生の障害であり、そして陽性症状(幻覚、妄想及びパラノイアなど)、陰性症状(引きこもり及び感情鈍麻など)及び認知機能障害(例えば、ワーキングメモリー、実行機能及び注意における欠陥)によって特徴付けられる。統合失調症は、遺伝的危険因子及び神経病理学的変化を有する神経発達障害である。異常活性は、統合失調症患者の脳内の前頭前野−海馬−視床ネットワーク内部で起こる。統合失調症の陽性症状は、ドーパミン作動系の機能障害、特に、皮質下脳領域、例えば、線条体の内部の増加されたドーパミン活性によって、引き起こされることが示唆されている。陰性症状は、腹側被蓋野及び腹側線条体の神経回路網(neurocircuitry)内部の障害されたシグナル伝達に起因して生じると考えられている。背外側前頭前皮質などの重大な領域における最適以下のドーパミン放出と結び付けられる、錐体ニューロンにおける減少されたNMDAレセプター機能は、認知障害の幾つかの原因となりうる。
M1レセプターは、統合失調症で冒されている領域、例えば、海馬、皮質及び線条体内に、特に中型有棘ニューロン内に位置する。幾つかの報告は、統合失調性患者のサブセットにおける、M1が密に発現される領域である前頭前皮質及び海馬中のムスカリンレセプターの減少を示している。さらに、前臨床研究は、M1ノックアウトマウスが、アンフェタミン誘導活性を高め、そして線条体ドーパミンレベルを増加させたことを示している。電気生理学的研究は、M1レセプターの活性化が、NMDA介在性海馬活性を増強し、中型有棘ニューロンの活性を調節し、そして内側前頭前皮質ニューロンの活性を増加させることを明らかにしている。全体的に見て、M1レセプターの活性化は、原因をなす神経回路網内部の機能障害のドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性シグナル伝達を調節して、統合失調症の症状における改善をもたらすはずである。
しかしながら、キサノメリン及び他のムスカリンM1アゴニスト剤の臨床効果は、常に、それらの不十分なM1ムスカリンレセプターサブタイプ選択性に起因する有害作用を伴った。発汗、唾液過多、胃腸の苦痛及び徐脈を含む、観察される典型的な副作用は、末梢M2及びM3 mAChRの非特異的な活性化に起因している。多くの企業の途方もない努力にもかかわらず、高度にM1選択的なアゴニストの探索は、ムスカリンレセプターサブタイプ間のそれらのオルソステリックアセチルコリンリガンド結合部位での高程度の保存のために、失敗している。
高度に保存されたオルソステリックACh部位を標的とすることに関連する選択性及び安全性の問題を回避するために、代替アプローチは、それほど高度に保存されていないアロステリック結合部位で働くM1 PAMを開発することからなる。
最近になって、メルク社及びヴァンダービルト大学が、合理的に説明すれば、優れたレベルのM1サブタイプ選択性を示す、異なる化学クラスからのM1 PAMを報告した。重大なことには、キサノメリン及び他の非選択的なM1アゴニストの前臨床プロファイルと類似して、これらのM1アロステリック剤は、認知促進効果を示した(マウスにおけるスコポラミン誘導記憶欠損、スコポラミン障害された非ヒト霊長類、及び遺伝子導入ADマウスにおいて)。PQCA及びML169は、非アミロイド形成的APPプロセシングを促進することが示されている。電気生理学研究が、M1 PAMは内側前頭前皮質及び中型有棘ニューロンにおいてカルバコール誘導活性を増強するということを示している。さらに、非選択的アゴニストと異なり、M1 PAMは、治療有効用量での唾液過多などの副作用を引き起こすようには見えない。加えて、それらは、オルソステリックレセプターアゴニストについて以前報告された慢性投与に続くレセプター脱感作/インターナリゼーションなどの傾向がないと期待される。要約すると、PAMアプローチは、真に選択的な方法でM1レセプターを活性化することによって、統合失調症(陽性、陰性及び認知症状)及びADの処置(対症療法及び疾患修飾治療)のための効果的及び安全の両方の治療薬剤を送達するための非常に期待できる新規な戦略である。
このように、ムスカリンM1レセプターポジティブアロステリックモジュレーターである本発明の化合物は、副作用なく、アルツハイマー病及びムスカリンM1レセプターによって仲介される他の疾患の処置において有用であると考えられる。
したがって、本発明の目的は、ムスカリンM1レセプターポジティブアロステリックモジュレーターである化合物を同定することである。式Iの化合物は、この領域において活性があり、したがってそれらは、アルツハイマー病、認知機能障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置のために使用されうることが見出された。
本発明は、式Iの化合物に、及びそれらの薬学的に許容しうる塩に、薬学的活性物質としてのこれらの化合物に、それらの生成のためのプロセスに、及びムスカリンM1レセプターポジティブアロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防における使用に、及び式Iの化合物を含有する医薬組成物に、関する。
本記載において使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか組合せで出現するかに関わりなく適用される。
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を含む、飽和、すなわち、脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、2−ブチル、t−ブチル等である。
本明細書において使用されるように、用語「C3−7−シクロアルキル」は、3〜7個の炭素環原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す。
用語「アルコキシ」は、R’が、先に定義されたとおりの低級アルキルである、基−O−R’を示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を示す。
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも1個の水素原子が、ハロゲンによって置き換えられている、先に定義されたとおりのアルキル基、例えば、OCF、OCHF、OCHCF、OCHCHCF、OCHCFCF等を示す。
用語「C4−6−ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1個のO原子を含有する、4〜6個の環原子を有する非芳香族複素環、例えば、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン、チアン1,1−ジオキシド、テトラヒドロピラン−3−イル、オキソラン−3−イル、オキセタン−3−イル、オキセタン−2−イル又はテトラヒドロフラン−2−イルを示す。
用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の一実施態様は、Rが、1〜3個のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで場合により置換されている−(CH−C4−6−シクロアルキル又は(エンド)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルであり;そしてpが、0又は1であり、そしてその他の置換基が、先に記載されたとおりである、式Iの化合物、例えば、以下の化合物である:
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−シクロブチル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2SR)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−シクロヘキシル−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2RS)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−クロロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−クロロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メチル−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−((4−フルオロ−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニルカルバミン酸エチル
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
2−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−((4−フルオロ−3−(2−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド
N−((1R,2S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−((1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−((1R,2S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−((1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−シクロプロピル−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−シクロプロピル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−シクロブチル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−シクロペンチル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−シクロヘキシル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−シクロヘキシル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(シクロプロピルメチル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−(2−フルオロシクロヘキシル)−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(2−フルオロシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(2−フルオロシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−フェニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(オキサゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(イソオキサゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((2−フェニルピリミジン−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミ
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((5−(チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−((6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(シクロプロピルカルバモイル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メトキシ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又は
N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド。
本発明のさらなる一実施態様は、Rが、1〜3個のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで場合により置換されている−(CH−C4−6−ヘテロシクロアルキル、又は(エンド)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルであり;pが、0又は1であり;そしてその他の置換基は、先に記載されたとおりである、式Iの化合物、例えば、以下の化合物である:
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−[(3S,4R)−4−メトキシオキソラン−3−イル]−1−[[4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
(R)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(オキセタン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3S,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((3S,4R)又は(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3S,4R)又は(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
1−((6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(チアゾール−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
2−[4−フルオロ−1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]インドール−3−イル]−N−[(3R,4S)−3−ヒドロキシオキサン−4−イル]アセトアミド
4,7−ジフルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−((4−フルオロ−3−(2−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド
7−シクロプロピル−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−エチル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−エチル−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジメチルオキサン−4−イル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(オキサン−3−イル)インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(4−メチルオキサン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(チアン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(3−メチルオキサン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(2−メチルオキサン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
7−エチル−4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−7−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メチル−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−((6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−メトキシ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メトキシ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−7−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メトキシ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又は
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド。
本発明の一実施態様は、XがNである式Iの化合物、例えば、以下の化合物である:
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド又は
4,7−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド。
本発明の一実施態様は、YがNである式Iの化合物、例えば、以下の化合物である:
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)リジン−3−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)リジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)リジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
1−((6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)リジン−3−イル)メチル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(メチルカルバモイル)イリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド。
本発明の一実施態様は、Y及びYが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下:
Figure 0006185660

を形成してもよい、式Iの化合物、例えば、以下の化合物である:
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−エチル−4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1Hインドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メチル−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メトキシ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド。
本発明の一実施態様は、Rのための5員ヘテロアリール基が、メチルで置換されているピラゾール基ではない、式Iの化合物、例えば、以下の化合物である:
1−(4−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−クロロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−クロロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(4−メチル−1H−イリジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−((6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)リジン−3−イル)メチル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−((4−フルオロ−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニルカルバミン酸エチル
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(メチルカルバモイル)イリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリジン−2−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(オキサゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(イソオキサゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又は
1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド。
本発明のさらなる一実施態様は、式IA:
Figure 0006185660

で示される化合物であり、この化合物は、
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,6−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−[(3S,4R)−4−メトキシオキソラン−3−イル]−1−[[4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
(R)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−シクロブチル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(オキセタン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2SR)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−シクロヘキシル−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3S,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2RS)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−クロロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−クロロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メチル−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((3S,4R)又は(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)リジン−3−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3S,4R)又は(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)リジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)リジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−((6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)リジン−3−イル)メチル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(チアゾール−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−((4−フルオロ−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニルカルバミン酸エチル
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリジン−2−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
2−[4−フルオロ−1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]インドール−3−イル]−N−[(3R,4S)−3−ヒドロキシオキサン−4−イル]アセトアミド
2−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド
4,7−ジフルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−((4−フルオロ−3−(2−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド
4−((4−フルオロ−3−(2−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド
N−((1R,2S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−((1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−((1R,2S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−((1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−((エンド)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−シクロプロピル−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−シクロプロピル−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−エチル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
7−エチル−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−メチル−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−シクロプロピル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−シクロブチル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−シクロペンチル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−シクロヘキシル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−シクロヘプチル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(シクロプロピルメチル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジメチルオキサン−4−イル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−(2−フルオロシクロヘキシル)−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(オキサン−3−イル)インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(4−メチルオキサン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(チアン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(3−メチルオキサン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(2−メチルオキサン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
7−エチル−4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(2−フルオロシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−フェニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−7−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メチル−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(オキサゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(イソオキサゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−((6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(シクロプロピルカルバモイル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−((6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メトキシ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−メトキシ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メトキシ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−7−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−7−メトキシ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又は
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミドである。
本発明のさらなる一実施態様は、式IB:
Figure 0006185660

で示される化合物であり、
この化合物は、
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((2−フェニルピリミジン−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミドである。
本発明のさらなる一実施態様は、式IC:
Figure 0006185660

で示される化合物であり、
この化合物は、
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((−フェニルピリジン−−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又は
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((5−(チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミドである。
本発明のさらなる一実施態様は、式ID:
Figure 0006185660

で示される化合物であり、
この化合物は、
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又は
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミドである。
式Iの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載される方法によって調製され得、その方法は、
a)活性化剤、例えば、BOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート又は塩化チオニルの存在下で、式:
Figure 0006185660

で示される化合物と式RNHで示される化合物とを反応させて、式:
Figure 0006185660

で示される化合物にすること
[式中、置換基は、先に定義されたとおりである]、又は
b)炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、式:
Figure 0006185660

で示される化合物と式:
Figure 0006185660

で示される化合物とを反応させて、式:
Figure 0006185660

で示される化合物にすること
[式中、Halは、ハロゲンであり、そしてその他の置換基は、先に定義されたとおりである]、及び所望ならば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む。
式Iの化合物は、方法変形a)又はb)及び以下のスキーム1〜2に従って、調製されてもよい。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製されてもよい。
Figure 0006185660

置換基は、先に記載されたとおりである。
一般式Iの化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で式IVのエステル誘導体をアルキル化剤と反応させてVを与え、続いて、塩基、例えば、水酸化リチウムの存在下でのVのけん化、及び得られた酸IIのアミンRNHとのカップリングによって、調製され得る。
Figure 0006185660

置換基は、先に記載されたとおりである。
一般式Iの化合物は、式VIの酸誘導体をアミンRNHとカップリングさせてアミドIIIを与え、続いて、塩基、例えば、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムの存在下でのIIIのアルキル化剤との反応によって、調製され得る。
全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中、かつアルゴン又は窒素の雰囲気下で、実施される。
いくつかの置換基Rは、反応シーケンスの最後に、別の前駆体置換基から誘導されてもよい。例えば、式Iの化合物は、Rとしてエステル基を有して合成されてもよく、それは標準的手順によってカルボキサミド置換基に変換される。
それらの調製が、実施例に記載されない限りにおいて、式(I)の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似方法に従うか、又は先に記載された方法に従って、調製され得る。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれに類似して、調製されうる。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、任意の適切な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせにより、実施され得る。適切な分離及び単離手順の具体的な例示は、本明細書において以下の調製例及び実施例を参照することによって得られ得る。しかしながら、当然ながら、他の同等の分離又は単離手順も使用され得る。
式Iの化合物の塩
式Iの化合物は塩基性であり、そして対応する酸付加塩に変換されてもよい。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基は、不活性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解され、そして同様の溶媒に酸を加える。温度は、0℃〜50℃の間に維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒を用いて溶液から取り出されてもよい。
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等での処理によって、対応する遊離塩基に変換されてもよい。
式Iの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が神経新生薬(neurogenic agent)として活性を有することが見出された。
本化合物は、本明細書において以下で与えられる試験に従って調査された。
M1 PAMアッセイ
本アッセイは、Fluorometric Imaging Plate Reader System(FLIPR, Molecular Devices)を用いて細胞内カルシウムを測定することによって、CHO細胞において発現されるアセチルコリンムスカリンレセプターでモジュレーター活性を有する化合物を選択するように設計されている。本アッセイは、FLIPRを使用して、基礎又はアセチルコリン刺激性Ca2+レベルに対する、試験化合物の数種の濃度の効果を研究するものである。
CHOヒトM1を、実験の前日、PDL BioCoat 96ウェル黒色/透明プレート(Becton 354640)中に2×10個の細胞/mLで蒔く。細胞を、以下の培地中、37℃及び5% COで成長させる:F12 Nut Mix(Gibco 21765)、熱失活した10% FCS(GIBCO 16000-044)、1% Pen Strep(Gibco,15140)及び200μg/mL ジェネティシン(Gibco 11811)。実験の当日、培地を除去し、そして20mM HEPES(Gibco 15630-056)、2mM Probenicid(Sigma P8761)、2mM Fluo-4AMエステル(Molecular Probes F-14202)、10% Pluronic acid Molecular Probes P-3000)を含むハンクス平衡塩類溶液(HBSS、14065-049、Gibco)を含有する色素添加緩衝液pH=7.4 100mLと置き換え、そして37℃でインキュベートした。60分後、細胞外色素を除去し、そして37℃で予熱した20mM HEPES(Gibco、15630-056)、2mM Probenicid(Sigma P8761)を含むHBSS(Gibco 14065-049)を含有するFLIPR緩衝液で、Ebml cell washerを使用して細胞を5回洗浄し、各ウェル内にFLIPR緩衝液 100mLを残した。細胞プレート及び希釈された化合物(1%DMSO最終濃度)を、FLIPRのプラットフォーム上に置き、そしてドアを閉めた。バックグラウンド蛍光及び基礎蛍光シグナルをチェックするためのシグナル試験を実施する。必要に応じてレーザー強度を調整する。希釈した試験化合物と一緒の2分間プレインキュベーションが与えられて、30nMアセチルコリン対照との比較によってM1レセプターに対する任意のアゴニスト活性を決定する。任意のモジュレーター活性を決定するために、希釈した化合物を細胞に加え、そして2分間プレインキュベーション後、EC20のアセチルコリンを加え、FLIPR(Molecular Devices)での細胞内Ca2+の測定の前にさらなる2分間プレインキュベーションを続ける。
Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660
168個の式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で、使用され得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば、坐剤の形態で直腸内に、又は例えば、注射液剤の形態で非経口的に実施され得る。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等であり;活性物質の性質に依存するが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造のために適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール類、ポリオール類、グリセリン、植物油等などの佐剤は、式(I)の化合物の水溶性塩の水性注射液剤に使用され得るが、通常、必要ではない。坐剤のために適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
加えて、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。
上述のように、式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な賦形剤を含有している医薬はまた、1種以上の式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、所望により1種以上の他の治療上有益な物質とを、1種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造のための方法と同様に、本発明の目的である。
さらに上述のように、先に述べた疾患の予防及び/又は治療において有用な医薬の調製のための式(I)の化合物の使用も、本発明の目的である。
投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら、各々の特定の症例において個々の要求に合わされるだろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効投与量は、0.01〜20mg/kg/日の間であり、記載された適応症の全てに対して0.1〜10mg/kg/日の投与量が好ましい。したがって、体重70kgの成人のための1日投与量は、1日当たり0.7〜1400mgの間、好ましくは1日当たり7〜700mgの間である。
本発明の化合物を含む医薬組成物:
錠剤処方(湿式顆粒化)
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta−Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶質セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
製造手順
1. 品目1、2、3及び4を混合し、そして精製水と共に造粒する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4. 品目5を加え、そして3分間混合し;適切な成形機で圧縮する。
カプセル剤処方
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 −−−
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
製造手順
1. 品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 品目4及び5を加え、そして3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
実験の部
中間体の調製
実施例A.1
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660
工程1:4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチル
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル(150mg、777μmol)の懸濁液を、氷浴内で冷却した。油中60%水素化ナトリウム分散液(37.3mg、932μmol)を一度に加えた。混合物を、0℃で15分間攪拌した。4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.2)(174mg、777μmol)を一度に加えた。混合物を、0℃で1時間撹拌し、20%塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗油状物を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)から形成された勾配で溶離するシリカ(10g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 208mg(70%)を明褐色の固体として与えた。MS (m/e): 382.5 (M+H)+.
工程2:4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
THF(1.6mL)、MeOH(0.8mL)及び水(0.8mL)中の4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチル(195.9mg、514μmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(64.7mg、1.54mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌し、次に50℃に5時間加熱し、そして最終的には室温で2日間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水に溶かし、そしてHCl 2Nを滴下して、pHを2〜3に調整した。固体を濾過し、そして乾燥させて、標記化合物(170mg、90%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 366.2 (M-H)-.
実施例A.2
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチル(CAS 1427504-03-7)及び4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.2)から調製した。白色の固体。MS (m/e): 369.4 (M+H)+.
実施例A.3
4,6−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸エチル及び4−(4−(クロロ−メチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.2)から調製した。白色の固体。MS (m/e): 386.4 (M+H)+.
実施例A.4
4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
Figure 0006185660

10mL容量のナシ型フラスコ内で、4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸(200mg、815μmol)、(1S,2S)−(+)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(136mg、897μmol)及び(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート(V)(469mg、1.1mmol)を、CHCl(4.9mL)及びトリエチルアミン(330mg、452μL、3.26mmol)と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。反応混合物を、室温で2日間撹拌した。反応混合物を、HOで希釈し、そしてCHClで抽出した。水層をEtOAcで抽出した。この有機層を、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、標記化合物(390mg、70%純粋)をオフホワイトの固体として与えた。MS (m/e): 331.4 (M+H)+.
実施例A.5
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボニルクロリド
Figure 0006185660

窒素下室温のジクロロエタン(2mL)中の4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸(実施例A.1)(200mg、544μmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド 1滴、続いて塩化オキサリル(212mg、143μL、1.63mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3.5時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、標記化合物(222mg、106%)をオフホワイトの固体として与えた。
実施例A.6
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(60mL)中の室温の4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸(1g、5.58mmol;CAS23077-42-1)の撹拌した懸濁液に、(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(931mg、6.14mmol)、BOP(2.96g、6.7mmol)及びトリエチルアミン(2.26g、3.1mL、22.3mmol)を加えた。得られた明褐色の溶液を、室温で17時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を、溶離剤としてCHCl/MeOH 9:1勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー(50g)クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、そして濃縮して、粘性油状物を残した。それをCHCl/n−ヘプタン 3:2(25mL)中でトリチュレートした。得られた懸濁液を、室温で1時間撹拌した。生成物を、濾過により回収し、CHCl及びn−ヘプタンの1:1混合物で洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物(1.2g、75%)をオフホワイトの固体として与えた。MS (m/e): 275.3 (M-H)-
実施例A.7
4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
Figure 0006185660

実施例A.6の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸及び(1S,2S)−(+)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩から調製した。白色の固体。
実施例A.8
4−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例A.6の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸(CAS 23077-42-1)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンから調製した。白色の固体。MS (m/e): 263.2 (M+H)+.
実施例A.9
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.5)から調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 350.6 (M+H)+.
実施例A.10
4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アミド
Figure 0006185660

実施例A.6の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸及びテトラヒドロ−ピラン−3−イルアミンから調製した。
明黄色の固体。
実施例A.11
4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
Figure 0006185660

実施例A.6の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸及びテトラヒドロ−ピラン−4−イルアミンから調製した。
白色の泡状物。MS (m/e): 277.2 (M+H)+.
実施例A.12
4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660
工程1:4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
実施例A.6の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び(3RS,4SR)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(CAS 215940-92-4)から調製した。明黄色の固体。MS (m/e): 279.4 (M+H)+.
工程2:4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(310mg、1.1mmol)を、Reprosil Chiral NRカラム上で分離して、標記化合物 136mg(44%)をオフホワイトの固体として与えた(+エナンチオマー)。MS (m/e): 279.4 (M+H)+.
実施例A.13
4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸((3RS,4SR)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
Figure 0006185660

実施例A.6の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸及び(3RS,4SR)−4−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(CAS 215940-92-4)から調製した。白色の固体。
実施例A.14
4,5−ジフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
Figure 0006185660

実施例A.6の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4,5−ジフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸及び(1S,2S)−(+)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩から調製した。明褐色の固体。
実施例A.15
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸
Figure 0006185660
工程1:4,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸
1N NaOH(11.8mL)中の4,7−ジフルオロインドリン−2,3−ジオン(2.0g、10.9mmol)の溶液を、50℃で30分間撹拌した。溶液を、室温に冷えるにまかせ、1時間維持した。反応混合物を、0℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウム(HO 2.8mL中、754mg)の予冷した(0℃)溶液で処理した。この溶液を、0℃でHSO(HO 22mL中、1.2mL)の撹拌した溶液に加え、そして反応混合物を、その温度で30分間維持した。濃HCl(4.2mL)中のSnCl(5.9g、26.2mmol)の冷(0℃)溶液を、10分間、反応混合物にゆっくり加えた;そして反応混合物を、60分間維持した。反応混合物を、15% MeOH/CHClで抽出した。溶媒の蒸発が、標記化合物を褐色の粘着性固体(600mg、55%)として与え、それを精製せずに次の工程で使用した。
工程2:4,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチル
MeOH(45mL)中の4,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(4.5g、22.7mmol)の溶液を、HSO(0.41mL)で処理し、そして50℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中15% EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として(500mg、10%)与えた。
工程3:4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、DMF(3.00mL)中の0℃の4,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチル(250mg、1.2mmol)の撹拌した溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム分散液(47.1mg、1.2mmol)を一度に加えた。0℃で15分間撹拌した後、4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.2;265mg、1.2mmol)を一度に加えた。氷浴を取り外し、そして室温での撹拌を17時間続けた。反応混合物を、HO(10mL)及び飽和NaCl水溶液(10mL)に溶かし、そしてEtOAcで抽出した。水相をEtOAc(10mL)で逆抽出した。合わせた有機物を、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてEtOAc/ヘプタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(251mg、53mg)を黄色の固体として、その位置異性体(103mg、22mg)の4,7−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−2H−インダゾール−3−カルボン酸メチルと共に与えた。MS (m/e): 401.1 (M+H)+.
工程4:4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、THF(2mL)及びメタノール(1mL)中の室温の4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチル(246mg、614μmol)の撹拌した溶液に、水(1.7mL)及び1N NaOH(1.23mL、1.23mmol)を加えた。室温での撹拌を17時間続けた。混合物(清澄な橙色の溶液)を、1N HCl(1.2mL)で処理した。明黄色の懸濁液を、室温で1時間撹拌した。固体を濾過により回収し、HOで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物(221mg、93%)を明黄色の固体として与えた。
MS (m/e): 385.1 (M-H)-.
実施例A.16
4,7−ジフルオロ−1−[[6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル]インダゾール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

標記化合物を、実施例A.15において記載された手順と同様にして、第3工程において5−(クロロメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(実施例B.1)をアルキル化剤として使用して、調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 368.2
実施例A.17
4,7−ジフルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660
工程1:4,7−ジフルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチル
標記化合物を、実施例26において記載された手順と同様にして、4,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルと5−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−インダゾール臭化水素酸塩を反応させて、得た。白色の固体。MS (m/e): 356.5 (M+H)+.
工程2:4,7−ジフルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボン酸
標記化合物を、実施例A.1、工程2において記載された手順と同様にして得た。白色の固体。MS (m/e): 342.5 (M+H)+.
実施例A.18
4,7−ジフルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.17の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.5)から調製した。白色の固体。MS (m/e): 368.5 (M+H)+.
実施例A.19
4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.17の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.2)から調製した。白色の固体。MS (m/e): 386.5 (M+H)+.
実施例A.20
2−(4−フルオロ−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−イル)酢酸
Figure 0006185660

実施例A.17の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル(CAS 919295-78-6)及び4−(クロロメチル)−N−メチルベンズアミド(実施例B.6)から調製した。褐色の固体。MS (m/e): 341.2 (M+H)+.
実施例A.21
7−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660
工程1:1−(7−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
窒素下室温で、DMF(220mL)中の7−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール(23g、107.4mmol)の溶液に、トリフルオロ無水酢酸(29.8mL、214.95mmol)を加えた。反応混合物を、40℃で8時間撹拌し、室温に冷やし、水(250mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(250mL)、炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中15% 酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 20g(60%)をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ESI): 310 (M).
工程2:7−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸
窒素下室温で、メタノール(60mL)及び水(60mL)中の1−(7−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(5g、16.12mmol)の溶液に、NaOH(9.6g、241.93mmol)を加えた。混合物を、140℃で16時間撹拌し、室温に冷やし、そして濃縮した。残留物を、水(150mL)で希釈し、そして酢酸エチル(100mL)で洗浄した。水層を、pH約4まで50% HCl水溶液で処理し、そして酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を、ブライン(100mL)及び炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体(2.3g、55%)として与えた。LC-MS (ESI): 256 (M-H)-.
工程3:7−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル
HClガスを、室温で30分間、メタノール(200mL)中の7−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸(11.2g、43.4mmol)の溶液の中にバブリングさせた。次に、反応混合物を、60℃で16時間撹拌し、そして濃縮した。残留物を、水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機物を、ブライン(250mL)及び炭酸ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中20% 酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を褐色の固体として(7.1g、60%)与えた。LC-MS (ESI): 271 (M-H)-.
工程4:7−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル
トルエン(200mL)中の7−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(4.5g、16.5mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(2.8g、33.08mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.232g、0.827mmol)、及びKPO(7.01g、33.08mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴンで20分間パージした。Pd(OAc)(0.371g、1.65mmol)を加え、そして混合物を、アルゴンでさらに10分間パージした。次に、反応混合物を、100℃に加熱し、そして密閉管内でこの温度で16時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、そしてセライトパッドを通して濾過して、それをEtOAc(100mL)で洗浄した。水(200mL)を濾液に加えた。水層を、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物を、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中20% 酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を灰色の固体として(2.3g、60%)与えた。LC-MS (ESI): 234 (M+H)+.
工程5:7−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
実施例A.17の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、7−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.5)から調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 388.3 (M-H)-.
実施例A.22
7−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.21の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、7−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.2)から調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 406.2 (M-H)-.
実施例A.23
7−エチル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660
工程1:4−フルオロ−7−ビニル−1H−インドール−3−カルボン酸メチル
1,4−ジオキサン(30mL)及び水(3mL)中の室温の7−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル(実施例A.21、工程3)(1.0g、3.68mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−[1,3,2]ジオキサボロラン(1.13g、7.35mmol)の溶液に、CsCO(2.39g、7.35mmol)を加え、そして混合物を、アルゴンで10分間パージした。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.08g、0.37mmol)を加え、そして反応混合物を、アルゴンでさらに10分間パージした。次に、反応混合物を、80℃に加熱し、そしてアルゴン下、この温度で16時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷やし、セライトパッドを通して濾過し、それをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を、水(100mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中20% 酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色の固体(500mg、62%)として与えた。LC-MS (ESI): 220 (M+H)+.
工程2:7−エチル−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル
メタノール(10mL)中の4−フルオロ−7−ビニル−1H−インドール−3−カルボン酸メチル(500mg、2.28mmol)及び10%パラジウム担持活性炭(4mg、0.039mmol)の混合物を、水素雰囲気下(バルーン圧)、室温で4時間撹拌した。パラジウム触媒を濾別し、そして濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサン中20% 酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(450mg、89%)として与えた。LC-MS (ESI):220 (M-H)-.
工程3:7−エチル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
実施例A.17の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、7−エチル−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.5)から調製した。白色の固体。MS (m/e): 378.2 (M+H)+.
実施例A.24
4−フルオロ−1−{[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.17の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−(クロロメチル)−N−メチルベンズアミド(実施例B.6)から調製した。オフホワイトの固体。LC-MS (ESI): 327.0 (M+H)+.
実施例A.25
7−エチル−4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.17の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、7−エチル−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び5−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−インダゾール臭化水素酸塩から調製した。白色の固体。MS (m/e): 355.2 (M+H)+.
実施例A.26
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.17の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−(クロロメチル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(実施例B.7)から調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 345.1 (M+H)+.
実施例A.27
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(5mL)中の室温の(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(CAS 13374-30-6)(111mg、734μmol)の撹拌した溶液に、4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、667μmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート(BOP)(354mg、800μmol)及びトリエチルアミン(270mg、370μL、2.67mmol)を加えた。室温での撹拌を、17時間続けた。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜10%)から形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として(162mg、79%)与えた。MS (m/e): 305.2 (M-H)-.
実施例A.28
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例A.27の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸及び(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロピラン−3−オール塩酸塩(実施例C.1)から調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 307.1 (M-H)-.
実施例A.29
4−フルオロ−7−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例A.27の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸及び4−アミノテトラヒドロピランから調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 291.2 (M-H)-.
実施例A.30
1−(4−ブロモベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例A.17、工程1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.6)及び1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼンから調製した。白色の固体。MS (m/e): 445.3 (M+H)+.
実施例A.31
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660
工程1:4−((4−フルオロ−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例A.17、工程1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.6)及び4−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 161975-39-9)から調製した。白色の固体。MS (m/e): 474.4 (M+H)+.
工程2:4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、ジオキサン(5mL)中の0℃の4−((4−フルオロ−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、422μmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4M溶液(528μL、2.11mmol)を加えた。混合物を、室温で5時間撹拌した。反応混合物を、再び0℃まで冷却し、そしてジオキサン中のHCl 4M溶液(528μL、2.11mmol)を加え、そして混合物を、室温でさらに17時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、CHCl/MeOH(95:5)に溶解し、そして飽和NaCO水溶液で洗浄した。有機層を、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、標記化合物を明黄色の固体(149mg、89%)として与えた。MS (m/e): 374.3 (M+H)+.
実施例A.32
1−((6−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例A.17、工程1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.6)及び2−ブロモ−5−ピリジルメチルクロリドから調製した。白色の固体。MS(m/e): 448.2 (M+H)+.
実施例A.33
2−フルオロ−4−((4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸メチル
Figure 0006185660

実施例A.17、工程1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.8)及び4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルから調製した。白色の固体。MS (m/e): 429.3 (M+H)+.
実施例A.34
4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例A.27の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−インドール−3−カルボン酸(CAS 23077-42-1)及び(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロピラン−3−オール塩酸塩(実施例C.1)から調製した。明黄色の固体。MS (m/e): 279.1 (M+H)+.
実施例A.35
1−(4−カルバモイル−ベンジル)−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660

実施例A.1(工程:1及び2)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−クロロメチル−ベンゾニトリルから調製した。MS (m/e): 313.4 (M+H)+.
実施例A.36
1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸
Figure 0006185660
工程1:1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル
実施例A.1(工程1)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル及び4−クロロメチル−ベンゾニトリルから調製した。
工程2:1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸
密閉管内で、1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチル(187mg、607μmol)及びヨウ化リチウム(812mg、6.1mmol)を、ピリジン(8.7mL)と合わせた。反応混合物を、135℃で19時間撹拌し、次に水及びHCl 2Nで処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物 85mg(48%)をオフホワイトの固体として与えた。MS (m/e): 295.4 (M+H)+.
実施例A.37
4−フルオロ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例A.6の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸及びテトラヒドロ−ピラン−4−イルアミンから調製した。MS (m/e): 264.4 (M+H)+.
実施例B.1
5−(クロロメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン
Figure 0006185660
工程1:(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メタノール
窒素下室温で、ジオキサン(20mL)中の(6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(1g、6.8mmol)の溶液に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.16g、10.2mmol)、続いて[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(276mg、341μmol)を加えた。水(16mL)中の炭酸ナトリウム(2.17g、20.5mmol)の溶液を、混合物に加えた。反応混合物を、80℃で1時間撹拌し、そして室温に冷やした。酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)を加えた。水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。褐色の粗固体を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 1g(77%)を灰色の固体として与えた。MS (m/e): 190.2 (M+H)+.
工程2:5−(クロロメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン
ジクロロメタン(30mL)中の(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メタノール(1g、5.3mmol)の0℃溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の塩化チオニル(1.27g、775μL、10.6mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30mL)でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜20%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 930mg(85%)を明灰色の固体として与えた。MS (m/e): 208.2 (M+H)+.
実施例B.2
4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
Figure 0006185660

実施例B.1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−メタノールから調製した。MS (m/e): 225.4 (M+H)+.
実施例B.3
4−(3−(クロロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
Figure 0006185660

実施例B.1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、3−ブロモフェニル−メタノールから調製した。MS (m/e): 207.4 (M+H)+.
実施例B.4
1−(4−クロロメチル−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール
Figure 0006185660

実施例B.1(工程2)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)メタノールから調製した。MS (m/e): 207.3 (M+H)+.
実施例B.5
4−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
Figure 0006185660

実施例B.1の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−ブロモフェニル−メタノールから調製した。MS (m/e): 207.4 (M+H)+.
実施例B.6
4−(クロロメチル)−N−メチルベンズアミド
Figure 0006185660

アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(15mL)中の0℃の4−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(1.6g、8.49mmol)の撹拌した***液に、メチルアミン塩酸塩(521mg、7.72mmol)を加えた。ジクロロメタン(15mL)中のトリエチルアミン(3.12g、4.28mL、30.9mmol)の溶液を滴下した。0℃での撹拌を44時間続けた。混合物を濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜10%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 10mg(収率:0.6%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 184.2 (M+H)+.
実施例B.7
4−(クロロメチル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド
Figure 0006185660
工程1:2−フルオロ−4−ホルミル−N−メチルベンズアミド
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(3mL)中の室温の2−フルオロ−4−ホルミル安息香酸(1g、5.95mmol)の撹拌した懸濁液に、塩化チオニル(849mg、521μL、7.14mmol)を滴下した。次に、DMF(0.25mL)を滴下した。次に、混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷やし、そしてそれを、撹拌し冷却した(0℃)水中のメチルアミン40%溶液(1.66g、1.85mL、21.4mmol)に15分間滴下した。添加が完了したら、0℃での撹拌を1時間続けた。混合物を濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜10%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として(330mg、36%)与えた。MS (m/e): 182.1 (M+H)+.
工程2:2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−N−メチルベンズアミド
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(8mL)及びメタノール(2mL)中の2−フルオロ−4−ホルミル−N−メチルベンズアミド(320mg、1.77mmol)の撹拌した冷(0℃)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(134mg、3.53mmol)を少量ずつ加えた。冷却浴を取り外し、そして室温での撹拌を6時間続けた。混合物を濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜10%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として(288mg、89%)与えた。MS (m/e): 184.1 (M+H)+.
工程3:4−(クロロメチル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(10mL)中の2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−N−メチルベンズアミド(275mg、1.5mmol)の撹拌した冷(0℃)懸濁液に、ジクロロメタン(2mL)中の塩化チオニル(357mg、219μL、3.00mmol)の溶液を滴下した。冷却浴を取り外し、そして室温での撹拌を6時間続けた。
混合物を濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜10%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色の固体(255mg、84%)として与えた。MS (m/e): (M+H)+.
実施例B.8
5−(4−ブロモメチル−フェニル)−オキサゾール
Figure 0006185660

テトラクロロメタン(60mL)中の室温の5−(4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール(2g)の撹拌した溶液に、NBS(2.9g)及び過酸化ジベンゾイル(150mg)を加えた。混合物を、150ワットのランプ下、77℃で6時間撹拌し、そして次に室温に冷やした。不溶性物質を濾別した。濾液を、水及びNaHCO水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ジイソプロピルエーテル中50%ヘプタンで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(1.35g、45%)を与えた。MS (m/e): 237 (M).
実施例B.9
2−(4−(クロロメチル)フェニル)チアゾール
Figure 0006185660

ジクロロメタン(5mL)中の(5−(チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)メタノール(65mg、338μmol)の0°の溶液に、アルゴン雰囲気下、スルフィニルジクロリド(sulfurous dichloride)(80.5mg、49.1μL、676μmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜5%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(40mg、56%)を明黄色の固体として与えた。MS (m/e): 211.1 (M+H)+.
実施例B.10
メタンスルホン酸(1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル
Figure 0006185660
工程1:1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン(5mL)中の4−ブロモピリミジン塩酸塩(200mg、1.02mmol)、炭酸セシウム(333mg、1.02mmol)及びピペリジン−4−カルボン酸エチル(161mg、158μL、1.02mmol)の混合物を、100°で17時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、そして濃縮した。残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜5%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を明黄色の粘性油状物(153mg、63%)として与えた。MS (m/e): 236.3 (M+H)+.
工程2:(1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール
アルゴン下、0℃のメタノール(5mL)及びジクロロメタン(5mL)中の1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(150mg、638μmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(145mg、3.83mmol)を一度に加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を、再び0℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(145mg、3.83mmol)を一度に加えた。混合物を、室温で17時間撹拌し、そして濃縮した。残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜5%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色の固体(80mg、65%)として与えた。MS (m/e): 194.2 (M+H)+.
工程3:メタンスルホン酸(1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル
アルゴン下、0℃のジクロロメタン(2mL)中の(1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール(80mg、414μmol)及びトリエチルアミン(83.8mg、115μL、828μmol)の撹拌した溶液に、ジクロロメタン(2mL)中のメタンスルホニルクロリド(94.8mg、64.3μL、828μmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム(34.8mg、414μmol)を加え、そして混合物を5分間撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜5%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を黄色の粘性油状物(34.5mg、31%)として与えた。MS (m/e): 272.2 (M+H)+.
実施例B.11
5−(クロロメチル)−N−メチルピコリンアミド
Figure 0006185660

実施例B.10、工程2及び実施例B.9の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(メチルカルバモイル)ニコチン酸メチル(CAS 173371-36-3)から調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 185.1 (M+H)+.
実施例B.12
5−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール
Figure 0006185660
工程1:5−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール
アルゴン下、0℃のジメチルアセトアミド(3mL)中の5−ヨード−1H−ピラゾール(0.2g、1.03mmol)の溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム分散液(41.2mg、1.03mmol)を一度に加えた。0℃で15分間撹拌した後、1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(207mg、1.03mmol)を一度に加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物を、室温で17時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。水相を、酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチル(0〜50%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を無色の粘性油状物(270mg、83%)として与えた。MS (m/e): 315.1 (M+H)+.
工程2:(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)メタノール
1,2−ジメトキシエタン(6mL)及び2M NaCO水溶液(1.43mL、2.86mmol)中の室温の5−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール(0.27g、860μmol)及び4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(170mg、1.12mmol)の混合物を、超音波浴内で5分間アルゴンでパージした。次に、トリフェニルホスフィン(45.1mg、172μmol)及び酢酸パラジウム(II)(19.3mg、86.0μmol)を加え、そして混合物を、アルゴン下、85℃で17時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチル(0〜50%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を無色の粘性油状物(160mg、63%)として与えた。MS (m/e): 295.2 (M+H)+.
工程3:5−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール
実施例B.9の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)メタノールから調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 313.2 (M+H)+.
実施例B.13
3−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
Figure 0006185660

実施例B.13の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾールから調製した。白色の固体。MS (m/e): 314.2 (M+H)+.
実施例C.1
(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロピラン−3−オール塩酸塩
Figure 0006185660
工程1:メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
0℃でCHCl(500mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(25g、245mmol)及びトリエチルアミン(40.1mL、294mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(20.7mL、269mmol)を、温度を0°〜4℃の間に保持しながら、40分間かけて滴下した。次に、反応混合物を、0℃で1時間攪拌した。冷却浴を取り外し、そして混合物を、25℃でさらに90分間撹拌した。混合物を水(2×125mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル(38g、86%;粗)を液体として得て、それをいなかるさらなる精製もせずに次の工程で使用した。
工程2:3,6−ジヒドロ−2H−ピラン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホン酸塩(20g、111mmol)及びDBU(18.8mL、125.6mmol)の混合物を、標準大気圧下で蒸留した。90°〜96℃での画分は、無色の液体としての6−ジヒドロ−2H−ピラン(6g、64%)であった。
工程3:(1SR、6RS)−3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン
CHCl(300mL)中の3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(6g、71.4mmol,)の溶液に、3−クロロ過安息香酸(25g、107.1mmol)を25℃で少量ずつ加え、そしてその温度で21時間撹拌した。得られた白色の懸濁液を、水(250mL)で、そして次にNaSOの水溶液で希釈した。混合物を、25℃で10分間撹拌し、次にNaHCOの飽和水溶液の添加によって塩基性化した。有機層を分離し、そして水層をCHClで再抽出した。合わせた有機層を、NaHCOの飽和水溶液(100mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物(5g、70%;粗)を黄色の液体として与えた。
工程4:(3SR,4RS)−4−アジドテトラヒドロピラン−3−オール
MeOH(50mL)中の(1SR,6RS)−3,7−ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(5g、49.9mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(24.3g、374.6mmol)、塩化アンモニウム(20g、374.6mmol)及び水(5mL)を加え、そして得られた混合物を、25℃で19時間、そして次に70℃で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして沈殿した固体を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチルに取り、そして濾過した。減圧下での濾液の除去が、標記化合物(5g、70%;粗)を黄色の液体として生成した。
工程5:(3SR,4RS)−4−アミノテトラヒドロピラン−3−オール
酢酸エチル(50mL)中の(3SR,4RS)−4−アジドテトラヒドロピラン−3−オール(5g、35mmol)の溶液に、Pd(OH)担持炭(1.25g、1.4mmol)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、そして次に水素のバルーン圧下、25℃で21時間攪拌した。濾過による触媒の除去、続く減圧下での濾液の蒸発が、標記化合物(4g、粗)を与えた。
工程6:(3S、4R)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル及び((3R、4S)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
CHCl(100mL)中の(3SR,4RS)−4−アミノテトラヒドロピラン−3−オール(10g、85.4mmol)及びEtN(23.6mL、170.9mmol)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(9.8mL、59.9mmol)を0℃で滴下した。添加の完了後、混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を水(60mL)で洗浄した。水層を、CHClで再抽出した。合わせた有機層は、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、エナンチオマーの2対の位置異性体の混合物(16g)を得た。この粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中45% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の位置異性(regioisomery)を有するエナンチオマーの対を白色の固体(4.5g、21%)として得た。このエナンチオマー混合物を、SFCによるキラル分離に付して、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.7g、8%)及び((3R,4S)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.7g、8%)を双方とも白色の固体として与えた。
工程7:(3R,4S)−4−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−3−オール塩酸塩
MeOH(50mL)中の((3R,4S)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.1g、4.4mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭(140mg、0.13mmol)を加え、そして水素雰囲気下で1時間、反応混合物を撹拌した。触媒を濾別した。濾液を、MeOH中1.25M HClで酸性化し、そして減圧下で濃縮して、(3R,4S)−4−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−3−オール塩酸塩をオフホワイトの固体(500mg、97%)として得た。
実施例の説明
実施例1
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボン酸(実施例A.1)(30mg、81.7μmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(41.3mg、56.8μL、408μmol)を加えた。混合物を、室温で15分間撹拌した。(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート(BOP)(47.0mg、106μmol)を加えた。懸濁液を、室温で1時間撹拌した。(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(12.4mg、81.7μmol)を加えた。混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に取った。水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 10mg(25%)を明黄色の固体として与えた。MS (m/e): 465.5 (M+H)+.
実施例1と同様にして、以下の表の実施例2〜16を、酸誘導体をアミンとカップリングさせることによって調製した。
Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660
実施例17
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

ジクロロメタン(1.2mL)中の4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボニルクロリド(実施例A.5)(30mg、77.8μmol)及びトリエチルアミン(31.5mg、43.3μL、311μmol)の溶液に、(1S,2S)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩(12.3mg、85.5μmol)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物 26mg(74%)をオフホワイトの固体として与えた。MS (m/e): 451.4 (M+H)+.
実施例17と同様にして、以下の表の化合物18〜25を、4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボニルクロリド(実施例A.5)及びアミン誘導体から調製した:
Figure 0006185660

Figure 0006185660
実施例26
4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

マイクロ波管内で、4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(50mg、104μmol;実施例A.4)、4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(34mg、151μmol;実施例B.2)及び炭酸セシウム(98.7mg、303μmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(N,N-dimethylaceamide)(633μL)と合わせて、無色の懸濁液を与えた。反応混合物を、室温で2日間撹拌し、次にHOに溶かし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をHOで、そして次に飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離剤としてCHCl/MeOH勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(39mg、72%)を無色の固体として与えた。MS (m/e): 519.4 (M+H)+
実施例26と同様にして、以下の表の化合物27〜61を、指示されたアミドとアルキル化剤との反応によって調製した。
Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660
実施例62
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((3S,4R)又は(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
及び
実施例63
4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例26の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸((3RS,4SR)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(実施例A.13)及び4−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.5)から調製し、Reprosil chiral NRカラム上でのキラル分離が続いた。実施例62:(−)エナンチオマー、MS (m/e): 503.4 (M+H)+、及び実施例63:(+)エナンチオマー、MS (m/e): 503.4 (M+H)+
実施例64
4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例26の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、キラル型の4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸((3RS,4SR)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(実施例A.13)及び4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.2)から調製し、塩化メチレン及びメタノール(0〜5%)から形成された勾配を用いた分離クロマトグラフィーでの精製が続いて、標記化合物 53mg(44%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 519.5 (M+H)+.
実施例65
4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

窒素下、0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(500μL)中の4−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.8)(50mg、191μmol)の懸濁液に、油中60%水素化ナトリウム分散液(9.15mg、229μmol)を加えた。混合物を、0℃で15分間撹拌した。この時間の後、4−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(実施例B.5)(39.4mg、191μmol)を一度に加えた。混合物を、氷浴冷却下で5時間撹拌して、20%塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして水で希釈した。粗物質を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜80%)から形成される勾配で溶離するアミンのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 60mg(73%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 433.5 (M+H)+.
実施例65と同様にして、以下の表の化合物66〜69を、指示されたアミドとアルキル化剤との反応によって調製した。
Figure 0006185660
実施例70
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3S,4R)又は(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
及び
実施例71
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例6)(220mg)を、Reprosil Chiral NRカラム上で分離して、標記化合物(実施例81、(−)エナンチオマー) 94mg(43%)をオフホワイトの固体として(MS (m/e): 467.3 (M+H)+)、そして化合物(実施例82、(+)エナンチオマー) 91mg(41%)をオフホワイトの固体として(MS (m/e): 467.4 (M+H)+)与えた。
実施例1と同様にして、以下の表の実施例72〜75を、酸誘導体をアミンとカップリングさせることによって調製した。
Figure 0006185660
実施例26と同様にして、以下の表の化合物76〜85を、指示されたアミドとアルキル化剤との反応によって調製した。
Figure 0006185660

Figure 0006185660
実施例86
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミドの調製
Figure 0006185660
工程1:3−フルオロ−4−((4−フルオロ−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸メチル
標記化合物を、実施例26において記載された手順と同様にして、4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.6)と4−ブロモメチル−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル(CAS 128577-47-9)とを反応させて、得た。オフホワイトの固体。MS (m/e): 443.5 (M+H)+.
工程2:4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、ジオキサン(3mL)中の室温のメチルアミン塩酸塩(22.9mg、339μmol)の撹拌した懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウム2M溶液(170μL、339μmol)を一度に加えた。室温で2時間撹拌した後、3−フルオロ−4−((4−フルオロ−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸メチル(50mg、113μmol)を一度に加えた。反応混合物を100℃に加熱し、そしてその温度での撹拌を一晩続けた。橙色のスラリーを室温に冷やし、そして水 0.5mLで処理した。次に、MgSOを加えた。室温で15分間撹拌した後、混合物を濾過し、そしてケークをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCHCl/MeOH勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(18mg、36%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 442.2 (M+H)+.
実施例86と同様にして、以下の表の化合物87〜90を、指示されたアミドとアルキル化剤との反応によって調製し、トリメチルアルミニウムの存在下、メチル又はジメチルアミン塩酸塩を用いたエステルの変換が続いた。
Figure 0006185660
実施例91
4−フルオロ−1−(4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリジン−2−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミドの調製
Figure 0006185660
工程1:1−(4−ブロモベンジル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例26において記載された手順と同様にして、4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.12)と1−ブロモ−4−(クロロメチル)ベンゼンとを反応させて、得た。白色の固体。MS (m/e): 447.1 (M+H)+.
工程2:4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(6−メトキシピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、1,2−ジメトキシエタン(2mL)中の1−(4−ブロモベンジル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(128mg、286μmol)及び6−メトキシピリジン−2−イルボロン酸(65.7mg、429μmol)の溶液に、炭酸セシウム(186mg、572μmol)、水(0.2mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.9mg、8.6μmol)を加えた。反応混合物を、90°で一晩撹拌し、室温に冷やし、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCHCl/MeOH勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(92mg、68%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 476.3 (M+H)+.
工程3:4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、室温のアセトニトリル(0.6mL)中の4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(50mg、105μmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(23mg、155μmol)及びトリメチルクロロシラン(17mg、20.2μL、158μmol)を加えた。この混合物に、アセトニトリル(0.1mL)/水(52μL)の溶液を滴下した。混合物を、60°で7時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を10% NaS2O水溶液に注ぎ、そしてCHClで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCHCl/MeOH勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(15mg、28%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 462.3 (M+H)+.
実施例92
2−[4−フルオロ−1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]インドール−3−イル]−N−[(3R,4S)−3−ヒドロキシオキサン−4−イル]アセトアミド
Figure 0006185660
工程1:2−(4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル
ジクロロメタン(50mL)中の4−フルオロ−1H−インドール(1g、7.4mmol)及び2−ジアゾ酢酸エチル(1.06g、973μL、9.25mmol)の撹拌した混合物に、室温でかつアルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(134mg、370μmol)(発熱性)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次にCHClで希釈し、水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/EtOAc勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を異性体の2−(4−フルオロインドール−1−イル)酢酸エチル(815mg)との混合物として得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS (m/e): 222.2 (M+H)+.
工程2:2−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル
N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)中の2−(4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル(0.8g、2.17mmol)の撹拌した溶液に、室温でかつアルゴン雰囲気下、4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(487mg、2.17mmol)及び炭酸セシウム(707mg、2.2mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次にEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/EtOAc勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(548mg、62%)を無色の粘性油状物として得た。MS (m/e): 410.3 (M+H)+.
工程3:2−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−イル)酢酸
MeOH(1.5mL)及びTHF(1.5mL)中の2−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル(0.54g、1.32mmol)の懸濁液に、室温でかつアルゴン雰囲気下、水中の水酸化カリウム溶液 1M(2.64mL、2.64mmol)を加えた。混合物を、75°で4時間撹拌し、次に室温に冷やした。水中2M HCl(2.64mL、5.3mmol)を、撹拌下、0°で加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、回収し、そして乾燥させて、標記化合物(475mg、94%)をオフホワイトの固体として与えた。MS (m/e): 382.3 (M+H)+.
工程4:2−[4−フルオロ−1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]インドール−3−イル]−N−[(3R,4S)−3−ヒドロキシオキサン−4−イル]アセトアミド
DMF(1mL)中の2−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−イル)酢酸(50mg、131μmol)の溶液に、室温でかつアルゴン雰囲気下、(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩(20.1mg、131μmol)、DIEA(50.8mg、68.7μL、393μmol)及びHATU(59.8mg、157μmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCHCl/MeOH勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(30mg、48%)を白色の固体として得た。MS (m/e): 481.3 (M+H)+.
実施例93
2−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミドの調製
Figure 0006185660

標記化合物を、実施例92において記載された手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (m/e): 479.3 (M+H)+.
実施例94〜131
実施例1と同様にして、以下の表の実施例94〜131を、酸誘導体をアミンとカップリングさせることによって調製した。
Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660
実施例131〜154
実施例26と同様にして、以下の表の実施例131〜154を、指示されたアミドとアルキル化剤との反応によって調製した。
Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660

Figure 0006185660
実施例155
1−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660
工程1:4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
実施例26の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.6)及び5−(4−(クロロメチル)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール(実施例B.12)から調製した。白色の固体。MS (m/e): 553.5 (M+H)+.
工程2:1−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
EtOH(3mL)及び酢酸(3.00mL)中の室温の4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(95mg、172μmol)及び10%パラジウム担持活性炭(91.5mg、86.0μmol)の混合物を、水素雰囲気下(バルーン圧)、17時間撹拌した。触媒を濾過し、そしてEtOHでリンスした。濾液を濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜5%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色の固体(11.9mg、16%)として与えた。MS (m/e): 433.3 (M+H)+.
実施例156及び157
実施例155の合成に関して記載された手順と同様にして、以下の表の実施例156及び157を、指示されたアミドとアルキル化剤との反応、続く水素化によって調製した。
Figure 0006185660
実施例158
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

アルゴン下、1,2−ジメトキシエタン(2mL)中の1−(4−ブロモベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.30)(0.1g、225μmol)及びピリミジン−5−イルボロン酸(41.7mg、337μmol)の溶液に、炭酸セシウム(146mg、449μmol)、水(0.2mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.78mg、6.74μmol)を加えた。混合物を、90℃で17時間撹拌し、室温に冷やし、そして濾過した。ケークを、ジクロロメタン(dchloromethane)でリンスした。濾液を濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜5%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色の固体(48.3mg、43%)として与えた。MS (m/e): 445.3 (M+H)+.
実施例159
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

実施例158の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、1−(4−ブロモベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.30)とピリジン−3−イルボロン酸との反応によって調製した。オフホワイトの固体。MS (m/e): 444.3 (M+H)+.
実施例160
4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

アルゴン下、室温のキシレン(9mL)中の4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.31)(150mg、402μmol)、2−ブロモピリジン(63.5mg、38.5μL、402μmol)、炭酸カリウム(99.9mg、723μmo)及び水(15.2mg、15.2μL、843μmol)の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム(II)(3.61mg、16.1μmol)及び9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(11.6mg、20.1μmol)を加えた。反応混合物を脱気し、そしてアルゴンで逆充填した(3回)。次に、混合物を、140℃に17時間加熱し、室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈し、室温で5分間撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜5%)から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として(27mg、15%)与えた。MS (m/e): 451.3 (M+H)+.
実施例161及び162
実施例160の合成に関して記載された手順と同様にして、以下の表の実施例161及び162を調製した。
Figure 0006185660
実施例163
4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660

標記化合物を、実施例86において記載された手順と同様にして、2−フルオロ−4−((4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸メチル(実施例A.33)とメチルアミン塩酸塩とを反応させて、得た。白色の固体。MS (m/e): 423.3 (M+H)+.
実施例164
4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Figure 0006185660
工程1:3−フルオロ−4−((4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸メチル
標記化合物を、実施例26において記載された手順と同様にして、4−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド(実施例A.8)と4−(ブロモメチル)−3−フルオロ安息香酸メチル(CAS 128577-47-9)とを反応させて、得た。オフホワイトの固体。MS (m/e): 429.3 (M+H)+.
工程2:4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例86において記載された手順と同様にして、3−フルオロ−4−((4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸メチルとメチルアミン塩酸塩とを反応させて、得た。白色の固体。MS (m/e): 428.3 (M+H)+.
実施例165〜168
実施例1と同様にして、以下の表の実施例165〜168を、酸誘導体をアミンとカップリングさせることによって調製した。
Figure 0006185660

Claims (14)

  1. 下:
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
    4,6−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−[(3S,4R)−4−メトキシオキソラン−3−イル]−1−[[4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    (R)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−シクロブチル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(オキセタン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2SR)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−シクロヘキシル−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3S,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2RS)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−クロロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(3−クロロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(3−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メチル−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−ベンジル−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−7−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−7−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−シアノベンジル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((3S,4R)又は(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5,6,7−テトラフルオロ−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)リジン−3−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3S,4R)又は(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
    4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
    4,7−ジフルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)リジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
    4,7−ジフルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)リジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−((6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)リジン−3−イル)メチル)−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(チアゾール−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(3−カルバモイルベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−((4−フルオロ−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニルカルバミン酸エチル
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリジン−2−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    2−[4−フルオロ−1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]インドール−3−イル]−N−[(3R,4S)−3−ヒドロキシオキサン−4−イル]アセトアミド
    2−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド
    4,7−ジフルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,7−ジフルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−((4−フルオロ−3−(2−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド
    4−((4−フルオロ−3−(2−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド
    N−((1R,2S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−((1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−((1R,2S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−((1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−((エンド)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    7−シクロプロピル−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    7−シクロプロピル−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    7−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    7−エチル−4−フルオロ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    7−エチル−4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−メチル−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−シクロプロピル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−シクロブチル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−シクロペンチル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−シクロヘキシル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−シクロヘプチル−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−(シクロプロピルメチル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−(2,2−ジメチルオキサン−4−イル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−(2−フルオロシクロヘキシル)−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(オキサン−3−イル)インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(4−メチルオキサン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(チアン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
    N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(3−メチルオキサン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−[[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル]−N−(2−メチルオキサン−4−イル)インドール−3−カルボキサミド
    7−エチル−4−フルオロ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(2−フルオロシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−フェニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−7−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−7−メチル−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(オキサゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(イソオキサゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−((6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−(シクロプロピルカルバモイル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−((6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メトキシ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−メトキシ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−7−メトキシ−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−7−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−7−メトキシ−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−4−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    N−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又は
    4−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−N−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    である化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体
  2. 式IB:
    Figure 0006185660

    [式中、
    Rは、1〜3個のヒドロキシ、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ又はハロゲンで場合により置換されている、C1−7−アルキル、−(CH−C3−7−シクロアルキル又は−(CH−C4−6−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは(エンド)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルであり;
    Xは、CH又はNであり
    は、Nであり
    は、水素、ハロゲン、C3−7−シクロアルキル、C1−7−アルキル又はC1−7−アルコキシであり
    は、フェニルであり
    は、0又は1であり;
    mは、1、2又は3であり;
    zは、0又は1である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体。
  3. 化合物が、
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((2−フェニルピリミジン−5−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミドである、請求項記載の式IBの化合物。
  4. 式IC:
    Figure 0006185660

    [式中、
    Rは、1〜3個のヒドロキシ、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ又はハロゲンで場合により置換されている、C1−7−アルキル、−(CH−C3−7−シクロアルキル又は−(CH−C4−6−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは(エンド)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルであり;
    Xは、CH又はNであり
    は、Nであり
    は、水素、ハロゲン、C3−7−シクロアルキル、C1−7−アルキル又はC1−7−アルコキシであり
    は、フェニル又はチアゾール−2−イルであり
    は、0又は1であり;
    mは、1、2又は3であり;
    zは、0又は1である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体。
  5. 化合物が、
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((−フェニルピリジン−−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又は
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((5−(チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミドである、請求項記載の式ICの化合物。
  6. 式ID:
    Figure 0006185660

    [式中、
    Rは、1〜3個のヒドロキシ、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ又はハロゲンで場合により置換されている、C1−7−アルキル、−(CH−C3−7−シクロアルキル又は−(CH−C4−6−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは(エンド)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルであり;
    Xは、CH又はNであり
    は、NRであり
    は、水素、ハロゲン、C3−7−シクロアルキル、C1−7−アルキル又はC1−7−アルコキシであり
    は、ピリジン−2−イル又はピリミジン−4−イルであり;
    pは、0又は1であり;
    mは、1、2又は3であり;
    zは、0又は1である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体。
  7. 化合物が、
    4−フルオロ−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又は
    4−フルオロ−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−カルボキサミドである、請求項記載の式IDの化合物。
  8. 請求項1〜のいずれか一項に定義されたとおりの式IA〜IDのいずれかで示される化合物の製造のための方法であって、
    a)BOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート又は塩化チオニルの存在下、式:
    Figure 0006185660

    で示される化合物と式RNHで示される化合物とを反応させて、式:
    Figure 0006185660

    で示される化合物にすること
    [式中、Rは、1〜3個のヒドロキシ、C 1−7 −アルキル、C 1−7 −アルコキシ又はハロゲンで場合により置換されている、C 1−7 −アルキル、−(CH −C 3−7 −シクロアルキル又は−(CH −C 4−6 −ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは(エンド)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルであり;
    Xは、CH又はNであり;
    は、CR 又はNであり;
    は、CR であるか;あるいは
    及びY は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、
    Figure 0006185660

    を形成してもよく;
    は、Nであり;
    は、Nであり;
    は、NR であり;
    は、水素又はハロゲンであり;
    は、水素、ハロゲン、C 3−7 −シクロアルキル、C 1−7 −アルキル又はC 1−7 −アルコキシであり;
    は、水素、ハロゲン、
    Figure 0006185660

    、CN、−C(O)NH 、−C(O)NHCH 又は−C(O)N(CH であり;
    は、水素であるか、以下:
    Figure 0006185660

    からなる群より選択される、5又は6員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基であるか、あるいはフェニル、−C(O)NH 、−CH C(O)NH 、−C(O)NHCH 、−C(O)NH−C 3−7 −シクロアルキル、−C(O)N(CH 、−NHC(O)O−C 1−7 −アルキル、CN、C 1−7 −アルコキシ、ハロゲンにより置換されているC 1−7 −アルコキシ、ハロゲン又はS(O) CH であり;
    は、フェニルであり;
    は、フェニル又はチアゾール−2−イルであり;
    は、ピリジン−2−イル又はピリミジン−4−イルであり;
    pは、0又は1であり;
    mは、1、2又は3であり;
    zは、0又は1である]、及び所望ならば、
    得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
  9. 請求項1〜7のいずれか一項に定義されたとおりの式IA〜IDのいずれかで示される化合物の製造のための方法であって、
    b)炭酸セシウム又は水素化ナトリウムから選択される塩基の存在下、式:
    Figure 0006185660

    で示される化合物と式:
    Figure 0006185660

    で示される化合物とを反応させて、式:
    Figure 0006185660

    で示される化合物にすること
    [式中、Halは、ハロゲンであり、そして置換基R、X、Y 、Y 、Y 、Y 、Y 、R 、R 、R 、R 、p及びmは、請求項8で定義されたとおりである]、及び所望ならば、
    得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
  10. 請求項1〜のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
  11. アルツハイマー病、認知機能障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置における使用のための、請求項1〜のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
  12. 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜のいずれか一項記載の化合物。
  13. アルツハイマー病、認知機能障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置における治療活性物質としての使用のための、請求項1〜のいずれか一項記載の化合物。
  14. アルツハイマー病、認知機能障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の調製のための、請求項1〜のいずれか一項記載の化合物の使用。
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