CN104829534A - 一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
本发明公开了一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物，相关制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用，其制备方法征是有如下通式：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，是一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用。
背景技术
萘环骨架在各类国际期刊上的报道非常之多，可以说是化合物结构修饰领域的一大热点。除了具有优秀的抗菌活性，而且也具有优秀的抗肿瘤活性。随着肿瘤发生发展的机制逐渐被深入研究，萘环化合物逐渐更广泛地被应用于抗肿瘤先导化合物的开发中。
吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉被发现具有镇痛消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换的性质而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。
二氢吡唑是极为重要的含氮的五元杂环化合物，它具有很多优异的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的活性化合物先导。除此之外，由于二氢吡唑多是手性的，可以导致环上的取代及分子的构象具有更大的多变性，因而，具有更好的生物活性潜质！二氢吡唑类化合物在有机合成和其他领域中的应用越来越广泛，且手性二氢吡唑类化合物具有诸多生物及药理性能，促进了药物的巨大发展，为以后的药物开发研究提供了很大的研究空间，发展前景非常广阔，因此构建具有二氢吡唑结构的杂环体系具有重要的意义，是近几年被关注的热点。
吗啉作为常见的药效团重要组成基团之一，往往能有效改进药物分子的水溶性，生物活性。因此，相关化合物常被应用于抗肿瘤先导化合物的开发中。
基于此，本发明将萘环和二氢吡唑构筑于同一分子中，同时，引入吗啉基团，设计合成了一系列一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性。
发明内容
发明目的：
1.提供一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物，以解决现有技术存在的问题。
2.提供上述衍生物的制备方法。
3.提供一种上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术方案：一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物，其具有如式X所示的结构，
其中，所述R1选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br；R2选自H、CH3、Cl、Br；R3选自H、Cl。
一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的合成过程，它有如下通式：
在式I～式V中，所述R1选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br；R2选自H、CH3、Cl、Br；R3选自H、Cl。
上述的含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的合成包括下列步骤：
步骤1：在0±5℃搅拌作用下，将结构如式I所示的化合物溶于无水甲醇中，并滴加SOCl2，转移至20±10℃搅拌作用下反应，制得结构如式II所示的化合物；各物质的摩尔比为I∶SOCl3＝1∶2～5，反应时间为6±3h；进一步优选的摩尔比为1∶4，优选的温度分别为0℃、20℃，优选的反应时间6h；
步骤2：在20±10℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式III所示的化合物、如式IV所示的化合物和无水乙醇，逐滴滴加NaOH水溶液，制得结构如式V所示的化合物；各物质的摩尔比为III∶IV∶NaOH＝1∶1∶3～10，NaOH水溶液质量分数为20～50％，反应时间4±2h；进一步优选的摩尔比为1∶1∶8，优选的NaOH水溶液质量分数为40％。优选的温度为20℃优选的反应时间为4h；
步骤3：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式II所示的化合物、如式V所示的化合物和无水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流反应后提取得到结构如式VI示的目标化合物；各物质的摩尔比为II∶V∶AcOH＝1∶1～1.5∶5～20，反应时间为6±2h；进一步优选的摩尔比为1∶1.2∶8，优选的反应时间为6h；
步骤4：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式VI所示的化合物和1∶1的甲醇、KOH水混合液，逐滴滴加四氢呋喃至溶解，回流反应后提取得到结构如式VII示的目标化合物；各物质的摩尔比为VI∶KOH＝1∶5～10，KOH水溶液质量分数为20～60％，反应时间4±2h；进一步优选的摩尔比为1∶1∶8，优选的KOH水溶液质量分数为45％，优选的反应时间为4h；
步骤5：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式VII所示的化合物、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并***(HOBT)、无水二氯甲烷和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，转移至25±10℃继续搅拌反应，提取得到结构如式VIII示的目标化合物；各物质的摩尔比为VII：DMAP∶HOBT∶EDC.HCl＝1∶2～2.5∶1～1.2∶1～1.5，反应时间8±3h；进一步优选的摩尔比为1∶2.25∶1～1.1∶1～1.3，优选的温度分别为0℃、25℃，优选的反应时间为8h；
本制备方法有效整合了萘环骨架，二氢吡唑骨架和吗啉骨架这些药效基团，实验可重复性强，稳定性好，实验反应所需条件较简单，且实验环境温和，产率较好，可在较小投入情况下进行大量生产。
有益效果：本发明对人乳腺癌细胞(MCF-7)、***细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(HepG2)有明显的抑制作用，其作用效果与阳性对照药Celecoxib大致相当，部分该含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物表现优于阳性对照药，同时这些衍生物对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物Celecoxib的细胞毒性。因此，本发明公开的这类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物具有更好的生物活性、更高的选择性和更低的毒性。
具体实施方式
本发明的一个详细实施方式如下：
步骤1：在0±5℃搅拌作用下，将结构如式I所示的化合物溶于圆底烧瓶内的无水甲醇中，并逐滴滴加SOCl2，10±5min后，转移至20±10℃继续搅拌6±3h，过滤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式II所示的化合物。
步骤2：在20±10℃搅拌作用下，依次向圆底烧瓶中加入结构如式III所示的化合物、如式IV所示的化合物和无水乙醇，逐滴滴加5～50％NaOH水溶液，反应4±2h后，过滤，得到的固体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式V所示的化合物。
步骤3：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式II所示的化合物、如式V所示的化合物和无水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流，TLC跟踪反应，反应6±2h后，冷却，过滤，得到的固体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式VI所示的目标化合物。
步骤4：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式VI所示的化合物和1∶1的甲醇、20～60％KOH水溶液混合液，逐滴滴加四氢呋喃至化合物完全溶解，回流，TLC跟踪反应，反应4±2h后，酸化，萃取，旋蒸，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式VII所示的化合物。
步骤5：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式VII所示的化合物、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并***和无水二氯甲烷，10±5min后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，转移至25±10℃继续搅拌，TLC跟踪反应，8±3h后，反应液依次用饱和KHSO4水溶液、饱和Na2CO3、饱和食盐水洗涤，之后旋蒸，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式VIII所示的化合物。
实施例一：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-苯基-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物80)的制备
在0℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入步骤4得到的中间物55、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并***和无水二氯甲烷，10±5min后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，转移至25℃继续搅拌，TLC跟踪反应(展开剂VAcOEt∶V正己烷＝2∶1)，8±3h后，反应液依次用饱和KHSO4水溶液、饱和Na2CO3、饱和食盐水洗涤，之后旋蒸，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到目标化合物80。
得晶体，产率86.9％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.33(s，1H，ArH)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.78(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.70～7.58(m，2H，ArH)，7.46～7.35(m，4H，ArH)，7.29～7.20(m，3H，ArH)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.26(s，1H，CH)，4.22(dd，J1＝12.6，J2＝12.3Hz，1H，CH2)，3.55(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.13(d，J＝14.6Hz，1H，CH2).ESI-MS：462.6[M+H]+，C30H27N3O2.
实施例二：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(4-甲基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物81)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率88.3％。1H NMR(DMSO-d5，400MHz)δ：8.31(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.68～7.59(m，4H，ArH)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.27～7.20(m，5H，ArH)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，6.22(s，1H，CH)，4.19(dd，J1＝12.6，J2＝12.4Hz，1H，CH)，3.54(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.36(s，3H，CH3)，3.08(d，J＝13.9Hz，1H，CH2).ESI-MS：476.6[M+H]+，C31H29N3O2.
实施例三：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物82)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率64.8％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.30(s，1H，ArH)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.69～7.59(m，3H，ArH)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.41(t，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.27～7.16(m，4H，ArH)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，6.23(s，1H，CH)，4.18(dd，J1＝12.6，J2＝12.4Hz，1H，CH2)，3.54(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.11(d，J＝11.9Hz，1H，CH2)，2.24(s，6H，CH3).ESI-MS：490.6[M+H]+，C32H31N3O2.
实施例四：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(4-乙基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物83)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率77.8％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.32(s，1H，ArH)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.70～7.60(m，4H，ArH)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.27～7.24(m，4H，ArH)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.24(s，1H，CH)，4.19(dd，J1＝12.6，J2＝12.3Hz，1H，CH2)，3.54(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.09(d，J＝15.9Hz，1H)，2.62(dd，J1＝7.5，J2＝7.6Hz，2H，CH2)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H，CH3).ESI-MS：490.6[M+H]+，C32H31N3O2.
实施例五：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物84)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率84.3％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.30(s，1H，ArH)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.67～7.59(m，4H，ArH)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.24(d，J＝7.0Hz，3H，ArH)，6.98～6.92(m，4H，ArH)，6.18(s，1H，CH)，4.18(dd，J1＝10.4，J2＝13.5Hz，1H，CH2)，3.78(s，3H，CH3)，3.54(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.08(d，J＝10.2Hz，1H，CH2).ESI-MS：492.6[M+H]+，C31H29N3O3.
实施例六：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物85)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率90.7％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.03(s，1H，ArH)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.70-7.60(m，4H，ArH)，7.40(t，J＝4.9Hz，1H，ArH)，7.24(d，J＝8.6Hz，3H，ArH)，6.94(t，J＝9.1Hz，4H，ArH)，6.19(s，1H，CH)，4.17(t，J＝14.8Hz，1H，CH2)，4.05(t，J＝9.4Hz，2H，CH2)，3.54(s，4H，CH2)，3.40(s，4H，CH2)，3.07(d，J＝＝15.6Hz，1H，CH2)，1.32(t，J＝13.8Hz，3H，CH3).ESI-MS：506.6[M+H]+，C32H31N3O3.
实施例七：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(4-氟-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物86)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率80.2％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.03(s，1H，ArH)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.88-7.80(m，3H，ArH)，7.69-7.60(m，2H，ArH)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.27-7.18(m，5H，ArH)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，6.26(s，1H，CH)，4.20(dd，J1＝13.0，J2＝12.5Hz，1H，CH2)，3.54(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.12(d，J＝14.2Hz，1H，CH2).ES0-MS：480.6[M+H]+，C32H26FN3O2.
实施例八：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物87)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率76.7％。1H NMR(DMSO-d5，400MHz)δ：8.03(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.72～7.59(m，6H，ArH)，7.41(t，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.27～7.17(m，3H，ArH)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，6.28(s，1H，CH)，4.18(dd，J1＝12.5，J2＝12.6Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.11(d，J＝13.3Hz，1H，CH2).ESI-MS：541.5[M+H]+，C30H26BrN3O2.
实施例九：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(3-甲基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物88)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率79.1％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.32(s，1H，ArH)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.72～7.49(m，6H，ArH)，7.44～7.14(m，6H，ArH)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.25(s，1H，CH)，4.20(dd，J1＝12.9，J2＝12.7Hz，1H，CH2)，3.55(s，3H，CH2)，3.45(s，3H，CH2)，3.10(d，J＝13.8Hz，1H，CH2)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：476.6[M+H]+，C31H29N3O2.
实施例十：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(3-氯-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物89)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率93.2％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.30(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.73～7.59(m，6H，ArH)，7.40(t，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.27～7.17(m，3H，ArH)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，6.31(s，1H，CH)，4.18(dd，J1＝12.5，J2＝12.6Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.11(d，J＝13.3Hz，1H，CH2).ESI-MS：497.0[M+H]+，C30H26ClN3O2.
实施例十一：
吗啉代(4-(5-(α-萘基)-3-(3-溴-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物90)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率84.7％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.87(s，1H，ArH)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.63(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.43-7.35(m，2H，ArH)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.15(s，1H，ArH)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，6.31(s，1H，CH)，4.19(dd，J1＝13.0，J2＝12.5Hz，1H，CH2)，3.55(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.15(d，J＝14.9Hz，1H，CH2).ESI-MS：541.5[M+H]+，C30H26BrN3O2.
实施例十二：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-苯基-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物91)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率85.8％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.88(d，J＝5.0Hz，4H，ArH)，7.79(d，J＝7.0Hz，2H，ArH)，7.52-738(m，6H，ArH)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，5.70(dd，J1＝6.1，J2＝6.2Hz，1H，CH)，4.07-4.00(m，1H，CH2)，3.52(d，J＝3.8Hz，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.26(d，J＝6.2Hz，1H，CH2).ESI-MS：462.6[M+H]+，C30H27N3O2.
实施例十三：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(4-甲基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物92)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率91.7％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.93-7.87(m，4H，ArH)，7.69(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.52-7.49(m，2H，ArH)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.27(t，J＝7.7Hz，4H，ArH)，7.06(d，8.1Hz，2H，ArH)，5.58(dd，J1＝6.1，J2＝6.2Hz，1H，CH)，4.06-3.98(m，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.24(d，J＝6.2Hz，1H，CH2)，2.34(s，3H，CH3).ESI-MS：476.6[M+H]+，C31H29N3O2.
实施例十四：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物93)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率84.8％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.90-7.86(m，4H，ArH)，7.61(s，1H，ArH)，7.52-7.49(m，3H，ArH)，7.49(s，1H，ArH)，7.26-7.20(m，3H，ArH)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，5.67(dd，J1＝5.9，J2＝6.1Hz，1H，CH)，4.00(dd，J1＝12.3，J2＝11.4Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.20(dd，J1＝6.0，J2＝5.9Hz，1H，CH2)，2.56(d，J＝6.1Hz，6H，CH3).ESI-MS：490.6[M+H]+，C32H31N3O2.
实施例十五：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(4-乙基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物94)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率74.9％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.94-7.86(m，4H，ArH)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.53-7.48(m，2H，ArH)，7.42-7.39(m，1H，ArH)，7.27(dd，J1＝8.2，J2＝8.3Hz，4H，ArH)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，5.68(dd，J1＝6.0，J2＝6.2Hz，1H，CH)，4.02(dd，J1＝12.4，J2＝12.2Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.44(s，4H，CH2)，3.22(dd，J1＝6.2，J2＝6.1Hz，1H，CH2)，2.64(dd，J1＝7.5，J2＝7.6Hz，2H，CH2)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H，CH3).ESI-MS：490.6[M+H]+，C32H31N3O2.
实施例十六：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物95)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率90.2％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：δ：7.87(s，4H，ArH)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.50(t，3.8Hz，2H，ArH)，7.42-7.39(m，1H，ArH)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.03(dd，J1＝8.8，J2＝8.9Hz，4H，ArH)，5.65(dd，J1＝6.1，J2＝6.2Hz，1H，CH)，4.01(dd，J1＝12.3，J2＝12.1Hz，1H，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，3.53(s，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.23(d，J＝6.2Hz，1H，CH2).ESI-MS：492.6[M+H]+，C31H29N3O3.
实施例十七：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物96)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率79.8％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.93～7.85(m，4H，ArH)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.49(t，J＝3.8Hz，2H，ArH)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.05～6.97(m，4H，ArH)，5.65(s，1H，CH)，4.10-3.95(m，3H，CH2)，3.54(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.11(dd，J1＝7.5，J2＝7.6Hz，1H，CH2)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H，CH3).ESI-MS：506.6[M+H]+，C32H31N3O3.
实施例十八：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(4-氟-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物97)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率70.8％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.84～7.82(m，6H，ArH)，7.50(d，J＝6.0Hz，2H，ArH)，7.40(d，J＝6.2Hz，1H，ArH)，7.31～7.24(m，4H，ArH)，7.07(d，J＝6.1Hz，2H，ArH)，5.70(dd，J1＝11.5，J2＝13.6Hz，1H，CH)，4.03(dd，J1＝10.5，J2＝12.1Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.22(d，J＝11.5Hz，1H，CH2).ESI-MS：480.6[M+H]+，C30H26FN3O2.
实施例十九：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物98)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率70.1％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.03(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.72～7.59(m，6H，ArH)，7.41(t，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.27～7.17(m，3H，ArH)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，6.28(s，1H，CH)，4.18(dd，J1＝12.5，J2＝12.6Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.11(d，J＝13.3Hz，1H，CH2).ESI-MS：497.0[M+H]+，C30H26ClN3O2.
实施例二十：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物99)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率93.2％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.77(s，1H，ArH)，7.75(d，J＝8.5Hz，4H，ArH)，7.70(d，J＝6.5Hz，1H，ArH)，7.69(d，J＝5.9Hz，1H，ArH)，7.48(t，J＝6.9Hz，2H，ArH)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H，ArH)，7.25(d，J＝7.0Hz，2H，ArH)，7.10(d，J＝5.8Hz，2H，ArH)，5.75(dd，J1＝11.5，J2＝13.6Hz，1H，CH)，4.03(dd，J1＝10.5，J2＝12.1Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.29(d，J＝10.3Hz，1H，CH2).ESI-MS：531.5[M+H]+，C30H25Cl2N3O2.
实施例二十一：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物100)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率80.2％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.72-7.68(m，4H，ArH)，7.66(s，2H，ArH)，7.63(s，2H，ArH)，7.53-7.41(m，2H，ArH)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，5.73(dd，J1＝6.6Hz，J2＝6.3Hz，1H，CH)，4.03(dd，J1＝12.5，J2＝12.4Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.26(d，J＝6.4Hz，1H，CH2).ESI-MS：541.5[M+H]+，C30H26BrN3O2.
实施例二十二：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(3-甲基-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物101)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率85.8％。m.p.270-272℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.93-7.85(m，4H，ArH)，7.65(s，1H，ArH)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.26-7.20(m，3H，ArH)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，5.70(dd，J1＝6.0，J2＝6.1Hz，1H，CH)，4.02(dd，J1＝12.4，J2＝12.2Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.23(dd，J1＝6.1，J2＝6.0Hz，1H，CH2)，2.35(s，3H，CH3).ESI-MS：476.6[M+H]+，C31H29N3O2.
实施例二十三：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(3-氯-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物102)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率88.7％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.98(s，1H，ArH)，7.94～7.86(m，4H，ArH)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.53～7.23(m，6H，ArH)，7.11～7.01(m，2H，ArH)，5.74(dd，J1＝6.1，J2＝6.2Hz，1H，CH)，4.02(dd，J1＝12.5，J2＝12.4Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.27(dd，J1＝6.2，J2＝6.0Hz，1H，CH2).ESI-MS：497.0[M+H]+，C30H26ClN3O2.
实施例二十四：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(3-溴-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物103)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率84.8％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.03(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝6.4Hz，1H，ArH)，7.84～7.82(m，3H，ArH)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.42(t，J＝6.4Hz，1H，ArH)，7.30(t，J＝7.0Hz，5H，ArH)，6.96(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，6.26(s，1H，CH)，4.20(dd，J1＝10.5，J2＝11.6Hz，1H，CH2)，3.54(s，4H，CH2)，3.45(s，4H，CH2)，3.12(d，J＝11.3Hz，1H，CH2).ESI-MS：541.5[M+H]+，C30H26BrN3O2.
实施例二十五：
吗啉代(4-(5-(β-萘基)-3-(2-氯-苯基)-4，5-二氢吡唑)苯基)甲酮(化合物104)的制备
制备方法参考实施例一。得晶体，产率84.3％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.78(s，1H，ArH)，7.74(d，J＝8.5Hz，4H，ArH)，7.69(d，J＝6.2Hz，1H，ArH)，7.67(d，J＝5.4Hz，1H，ArH)，7.49(t，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.41(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.25(d，J＝7.0Hz，2H，ArH)，7.10(d，J＝5.8Hz，2H，ArH)，5.75(dd，J1＝11.5，J2＝13.6Hz，1H，CH)，4.03(dd，J1＝10.5，J2＝12.1Hz，1H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，3.43(s，4H，CH2)，3.29(d，J＝11.2Hz，1H，CH2).ESI-MS：497.0[M+H]+，C30H26ClN3O2.
实施例二十六：
含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物体外抗肿瘤活性关于抗肿瘤细胞增殖的研究
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、***细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)及肝癌细胞(HepG2)的半数抑制浓度(IC50)。
(1)培养液(/L)的配制：①悬浮细胞：DMEM培养粉一袋(10.4g)，新生牛血清100mL，青霉素溶液(2×10-5U/mL)0.5mL，链霉素溶液(2×10-5U/mL)0.5mL，加三蒸水溶解后，用5.6％的NaHCO3溶液调pH值至7.2-7.4，最后定容至1000mL。过滤灭菌。②贴壁细胞：同上，再加入NaHCO3 2.00g，HEPES 2.38g。
(2)D-Hanks缓冲液(每升)的配制：NaCl 8.00g，KCl 0.40g，Na2HPO4·12H2O0.06g，KH2PO4 0.06g，NaHCO3 0.35g。高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5％胰蛋白酶液。过滤除菌。
(4)实验药液的配制：将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液，即按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(5)人乳腺癌细胞(MCF-7)、***细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)以及肝癌细胞(HepG2)的培养：为贴壁生长细胞，常规培养于DMEM培养液内(含10％小牛血清、100U/mL链霉素)，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4d传代一次。传代时将原瓶中培养液转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃去原培养液，加入等量新鲜培养液，吹打均匀，移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)细胞孵育：取对数生长期的肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1-1.5×105个/mL。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(7)加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。阳性对照药物的活性按照测试样品的方法测定。
(8)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT40μL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μLDMSO，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在490nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的IC50见表1所示。
表1本发明所列含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物对肿瘤细胞的抑制IC50值(μM)
a6次平行试验，实验结果取平均值，误差在5-10％之间
从上述实验可知：本发明的含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、***细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(HepG2)有明显的抑制作用，尤其是对肝癌细胞(HepG2)最好，对比阳性对照药Celecoxib表现出了相当或者优于阳性对照药物的抑制活性。因此，本发明的含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。
实施例二十七：
本发明测试了新合成化合物80-104对人肾上皮细胞(293T)的细胞毒性，细胞毒性结果如表2，以Celecoxib作为阳性对照。每个化合物的毒性用抑制T细胞存活率到50％时的浓度(CC50)来表示。
实验方法：
(1)培养人肾上皮细胞(293T)直至达到其对数生长期末细胞趋于融合，用细胞消化液消化分散细胞，用细胞培养液配制成1×104个/mL的细胞悬液。取96孔培养板，每孔中加入100μL的细胞悬液。轻轻水平转动培养板使细胞均匀地分散在皿孔的表面。
(2)置于含5％CO2细胞培养箱中，在37±2℃温度下培养24h。弃去原培养液，每孔加入100μL的空白对照液，阴性对照液，阳性对照液，100％和50％浓度的试验样品浸提液。每组至少设8孔。注：浸提原液或以培养基作稀释剂的系列浸提稀释液。采用0.9％氯化钠注射液浸提时，在稀释浸提时使用浓缩的2倍培养基。
(3)置于含5％CO2培养箱中，在37±2℃温度下进行培养。培养48h。
(4)每个培养间期后，每孔加入MTT溶液20μL，置于含5％CO2培养箱中，在37±2℃温度下培养5h。
(5)弃去孔内液体，每孔分别加入200μLDMSO，将培养板放置10min，水平摇晃使孔内溶液颜色均匀。
(6)用酶标仪测定吸光度，波长采用490nm。
测得的CC50见表2所示。
表2本发明所列含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物对293T细胞的抑制CC50值(μM)
a6次平行试验，实验结果取平均值，误差在5-10％之间
从上述实验可知：本发明的含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物的细胞毒性，可以应用于制备抗肿瘤药物。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (8)
1.一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物，其具有如式X所示的结构，
其中，所述R1选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br；R2选自H、CH3、Cl、Br；R3选自H、Cl。
2.一种制备含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的方法，其特征在于，所述含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物具有如式X所示的结构，
其中，所述R1选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br；R2选自H、CH3、Cl、Br；R3选自H、Cl。
其合成过程，有如下通式：
所述方法包括如下步骤：
(其中，所述R1选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br；R2选自H、CH3、Cl、Br；R3选自H、Cl。)
步骤1：在0±5℃搅拌作用下，将结构如式I所示的化合物溶于无水甲醇中，并滴加SOCl2，转移至20±10℃搅拌作用下反应，制得结构如式II所示的化合物；
步骤2：在20±10℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式III所示的化合物、如式IV所示的化合物和无水乙醇，逐滴滴加NaOH水溶液，制得结构如式V所示的化合物；
步骤3：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式II所示的化合物、如式V所示的化合物和无水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流反应后提取得到结构如式VI示的目标化合物；
步骤4：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式VI所示的化合物和1∶1的甲醇、KOH水混合液，逐滴滴加四氢呋喃至溶解，回流反应后提取得到结构如式VII示的目标化合物；
步骤5：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式VII所示的化合物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并***和无水二氯甲烷，转移至25±10℃搅拌作用下反应，提取得到结构如式VIII示的目标化合物。
3.如权利要求2所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的方法，其特征在于，所述步骤1进一步为：
在0±5℃搅拌作用下，将结构如式I所示的化合物溶于圆底烧瓶内的无水甲醇中，并逐滴滴加SOCl2，10±5min后，转移至20±10℃继续搅拌6±3h，过滤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式II所示的化合物。
4.如权利要求2所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的方法，其特征在于，所述步骤2进一步为：
在20±10℃搅拌作用下，依次向圆底烧瓶中加入结构如式III所示的化合物、如式IV所示的化合物和无水乙醇，逐滴滴加5～50％NaOH水溶液，反应4±2h后，过滤，得到的固体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式V所示的化合物。
5.如权利要求2所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的方法，其特征在于，所述步骤3进一步为：
在搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式II所示的化合物、如式V所示的化合物和无水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流，TLC跟踪反应，反应6±2h后，冷却，过滤，得到的固体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式VI所示的目标化合物。
6.如权利要求2所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的方法，其特征在于，所述步骤4进一步为：
在搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式VI所示的化合物和1∶1的甲醇、20～60％KOH水溶液混合液，逐滴滴加四氢呋喃至化合物完全溶解，回流，TLC跟踪反应，反应4±2h后，酸化，萃取，旋蒸，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式VII所示的化合物。
7.如权利要求2所述的制备含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的方法，其特征在于，所述步骤5进一步为：
在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入结构如式VII所示的化合物、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并***和无水二氯甲烷，10±5min后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，转移至25±10℃继续搅拌，TLC跟踪反应，8±3h后，反应液依次用饱和KHSO4水溶液、饱和Na2CO3、饱和食盐水洗涤，之后旋蒸，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式VIII所示的化合物。
8.一种具有如式X所示的结构的含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，
其中，所述R1选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br；R2选自H、CH3Cl、Br；R3选自H、Cl。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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