CN105524048A - 作为fgfr激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种作为FGFR激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的FGFR激酶抑制活性，可以用于制备一系列治疗FGFR激酶活性相关的疾病的药物。

Description

作为FGFR激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种作为FGFR激酶抑制剂的吲唑类化合物，及其制备和应用。
背景技术
受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用。已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，成纤维生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptors,FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。其配体是成纤维细胞生长因子(FibroblastGrowthFactors,FGFs)。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、***癌、***、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。研究显示，FGFR1扩增占非小细胞肺癌鳞癌的20％，并通过对FGFR1扩增的肺癌细胞株体外增殖、信号通路等研究显示FGFR选择性抑制剂可以非常有效抑制FGFR1信号通路的活化和细胞的增殖。在乳腺癌当中，FGFR1所在的染色体(8p11–12)区域的扩增约占到ER阳性患者的10％，并且其与FGFR1mRNA的高表达以及病人的预后不良相关FGFR2基因扩增或者突变导致FGFR2信号通路的异常激活主要与胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌等相关。胃癌组织中FGFR2的扩增率为5％-10％。对313例胃癌组织分析显示，FGFR2的扩增与肿瘤大小、局部浸润程度、***转移情况以及远端转移的发生显著相关，而且具有FGFR2扩增的胃癌一般为进展性肿瘤，具有较差的预后，病人总体存活率相对较低。FGFR2扩增在难治性的三阴性乳腺癌中占到4％。子宫内膜癌是常见的妇科生殖道肿瘤，FGFR2的突变大约占到子宫内膜癌的12％。在非侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到50％-60％，侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到10％-15％。在多发性骨髓瘤中FGFR3t(4；14)(p16.3；q32)基因重排占到15–20％。此外，在肝癌中多种亚型的FGFR及其配体FGFs具有异常的表达及活化，如FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF19、FGF2、FGF5、FGF8、FGF9等。多项临床前及临床研究均表明FGF/FGFR轴线异常激活在肝癌中的重要性。不容忽视的是，FGF/FGFR轴线的异常活化与EGFR抑制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗等的耐药密切相关。因此，靶向FGFR抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型靶向FGFR抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
L选自下组：H、四氢吡喃基(THP)；
各个X各自独立地选自下组：Cl、F、H、CN；
W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；
环A为无、取代或未取代的5～8元亚芳基，或取代或未取代的5元～8元亚杂芳基，其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；取代或未取代的3元～12元饱和杂环或碳环，其中，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；
R为H，或取代或未取代的选自下组的基团：
其中，M选自下组：取代或未取代的C1-C6的亚烷基、取代或未取代的C6-C10的亚芳基、取代或未取代的C1-C10的亚杂芳基、或M为无；
所述的任一取代是指上述基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C2-C6烷基羰基、未取代或卤代的C1-C6亚烷基-羟基、未取代或C1-C6烷基取代的胺基。
在另一优选例中，所述的环A是选自下组的杂芳基或饱和杂环、或环A不存在：
其中，Q1、Q2、Q3、Q4各自独立地选自：N或CH；
B1、B2、B3、B4各自独立地选自：N或CH。
在另一优选例中，所述的环A是选自下组的杂芳基或饱和杂环，或环A不存在：
在另一优选例中，R为取代或未取代的选自下组的基团：
其中，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：H、卤素、C1-C6直链或支链烷基、卤代的C1-C6直链或支链烷基；
R5选自下组：H、C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链的烷基羰基，C1-C6直链或支链的亚烷基-羟基、C1-C6烷氧基烷基、未取代或烷基取代胺基、C1-C8环烷基。
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自下组：H、C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链的烷基羰基，C1-C6直链或支链的醇基(亚烷基-羟基)；
G1、G2、G3、G4各自独立地选自下组：H、卤素、C1-C6直链或支链烷基、卤代的C1-C6直链或支链烷基；
G5选自下组：H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链的烷基羰基、C1-C6直链或支链的烷基-羟基、C1-C6烷氧基烷基、未取代或烷基取代胺基、C1-C8环烷基；
E1、E2各自独立地选自下组：H、卤素、直链或支链烷基、卤代的C1-C6直链或支链烷基；
E3选自下组：H、C1-C6直链烷基或支链烷基、C1-C6直链或支链的烷基羰基、C1-C6直链或支链的亚烷基-羟基、C1-C6烷氧基烷基、未取代或烷基取代胺基、C1-C8环烷基；
R13、R14、R15、R16各自独立地选自下组：H、C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链的烷基羰基，C1-C6直链或支链的醇基(亚烷基-羟基)、或R13和R14、R15和R16与碳原子相连形成5元-7元环；
C0-C3alkyl为无、或具有1-3个碳原子的亚烷基；
C1-C6alkyl为具有1-6个碳原子的亚烷基。
在另一优选例中，
L选自下组：H、四氢吡喃基(THP)；
各个X各自独立地选自下组：H、Cl、F、CN；
W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；
环A为取代或未取代的6元芳基，或取代或未取代的5元～6元杂芳基，其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；
M选自下组：取代或未取代的C1-C4的亚烷基、或M不存在；所述的取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烷氧基烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C2-C4烷基羰基、未取代或卤代的C1-C4烷基-羟基、未取代或C1-C6烷基取代的胺基。在另一优选例中，
L为H；
各个X各自独立地选自下组：H、Cl、F；
W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；
环A为选自下组的基团：无、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶、吡嗪或哌啶基；
M选自下组：取代或未取代的C1-C3的亚烷基、或M不存在；
所述的任一取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C2-C6烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烷氧基烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C2-C6烷基羰基、未取代或卤代的C1-C4烷基-羟基、未取代或C1-C4烷基取代的胺基。
在另一优选例中，所述的式I化合物是下表A中所示的化合物：
表A
在另一优选例中，L、X、W、Y、Z、环A或R为实施例中所述具体化合物中所对应的基团。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方法，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，用式I-8化合物和式I-9化合物反应，得到式I化合物；
上述各式中，各基团的定义如权利要求1中所述。
在另一优选例中，所述的(a)步骤中，所述的反应在铜盐存在下进行；较佳地，所述的铜盐选自下组：CuI、Cu、CuCl、Cu2O、CuO、Cu(OAc)2、CuSO4·5H2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuSCN，或其组合。
在另一优选例中，所述的(a)步骤中，所述的反应在配体存在下进行；较佳地，所述的配体为二齿胺配体；更佳地，所述的配体选自下组：N1,N2-二甲基-乙二胺、(1R,2R)-(-)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺，或其组合。
在另一优选例中，所述的(a)步骤中，所述的反应在碱存在下进行；较佳地，所述的碱为无机碱，更佳地选自下组：K2CO3、K3PO4、Cs2CO3，或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯、二氧六环、THF、DMF，或其组合。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(b)在惰性溶剂中，用式I化合物进行脱保护，得到式I’化合物；
其中，L选自下组：四氢吡喃基(THP)；
其余各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述的反应在酸存在下进行；较佳地，所述的酸选自下组：盐酸，对甲苯磺酸，TFA，或其组合。
在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇，或其组合。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，用于：
(a)制备治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备FGFR激酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制FGFR激酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述与FGFR活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下组的肿瘤：子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌。
在另一优选例中，所述FGFR激酶选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3，或其组合。
在另一优选例中，所述的肿瘤细胞为白血病细胞株；较佳地为髓源白血病细胞株；更佳地为急性髓源白血病细胞株KG1细胞。
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量，较佳地为0.01～99.99％。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制FGFR激酶的活性。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病。
本发明的第五方面，提供了一种抑制FGFR激酶活性的方法，包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第四方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的抑制是体外非治疗性的抑制。
在另一优选例中，当对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐时，所述的抑制有效量为0.001-500nmol/L，较佳地为0.01-200nmol/L。
本发明的第六方面，提供了一种治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括：对治疗对象施用治疗有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或如本发明第四发明所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述与FGFR活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下组的肿瘤：子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌。
本发明的第七方面，提供了一种体外抑制肿瘤细胞的方法，所述方法包括：对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或如本发明第四方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现其具有FGFR激酶抑制活性。且所述的化合物在极低浓度(可低至≤100nmol/L)下，即对一系列FGFR激酶产生抑制作用，抑制活性相当优异，因而可以用于治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
术语“C1-C6亚烷基”指如上文所述的C1～C6烷基失去一个氢原子之后形成的基团，例如-CH2-、-CH2-CH2-，或类似基团。
术语“C6-C10亚芳基”指具有6-10个碳原子的芳基失去一个氢原子形成的基团，包括单环或二环亚芳基，例如亚苯基、亚萘基，或类似基团。
术语“6元芳基”指苯基。
术语“5～8元芳基”指5-8元环的碳非饱和系的取代基，如苯基，或类似基团。
术语“5元～8元杂芳基”指具有5-8元的环系上具有一个或多个选自O、S、N或P的杂原子的非饱和环系取代基，如吡啶基、噻吩基，或类似基团。
术语“饱和3～12元碳环”指具有3-12个碳原子的饱和碳环，例如环己基，或类似基团。
术语“3～12元杂环”指具有3-12元的环系上具有一个或多个选自O、S、N或P的杂原子的饱和环系取代基，如哌啶基，吡咯基，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和***反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基-羟基。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
式I化合物
其中，
L选自下组：H、四氢吡喃基(THP)；
各个X各自独立地选自下组：Cl、F、H、CN；
W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；
环A为无、取代或未取代的5～8元芳基，或取代或未取代的5元～8元杂芳基，其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；取代或未取代的3元～12元饱和杂环或碳环，其中，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；或为
R为H或取代或未取代的选自下组的基团：
其中，M选自下组：无、取代或未取代的C1-C6的亚烷基、取代或未取代的C6-C10的亚芳基、取代或未取代的C1-C10的亚杂芳基；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基-羟基。
在另一优选例中，所述的环A是选自下组的杂芳基：
其中，Q1、Q2、Q3、Q4为各自独立地选自：N或CH；
B1、B2、B3、B4为各自独立地选自：N或CH。
在另一优选例中，所述的环A是选自下组的杂芳基：
在另一优选例中，R为取代或未取代的选自下组的基团：
其中，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：H、卤素、C1-C6直链烷基或支链烷基、卤代的C1-C6直链烷基或支链烷基；
R5选自下组：H、C1-C6直链烷基或支链烷基，C1-C6直链或支链的酰基，C1-C6直链或支链的亚烷基-羟基。
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自下组：H、C1-C6直链烷基或支链烷基，C1-C6直链或支链的酰基，C1-C6直链或支链的醇基(亚烷基-羟基)；
G1、G2、G3、G4各自独立地选自下组：H、卤素、C1-C6直链烷基或支链烷基、卤代的C1-C6直链烷基或支链烷基或
G5选自下组：H、C1-C6直链烷基或支链烷基、C1-C6直链或支链的酰基、C1-C6直链或支链的烷基-羟基；
E1、E2各自独立地选自下组：H、卤素、直链烷基或支链烷基、卤代的C1-C6直链烷基或支链烷基；
E3选自下组：H、C1-C6直链烷基或支链烷基、C1-C6直链或支链的酰基、C1-C6直链或支链的亚烷基-羟基；
R13、R14、R15、R16各自独立地选自下组：H、C1-C6直链烷基或支链烷基，C1-C6直链或支链的酰基，C1-C6直链或支链的醇基(亚烷基-羟基)；
C0-C3alkyl为无、或具有1-3个碳原子的亚烷基；
C1-C6alkyl为具有1-6个碳原子的亚烷基。
在另一优选例中，L选自下组：H、四氢吡喃基(THP)；
各个X各自独立地选自下组：H、Cl、F、CN；
W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；
环A为取代或未取代的6元芳基，或取代或未取代的5元～6元杂芳基，其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；
M选自下组：取代或未取代的C1-C4的亚烷基、或M不存在；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C2-C4酰基、未取代或卤代的C1-C4烷基-羟基。
在另一优选例中，L为H；
各个X各自独立地选自下组：H、Cl、F；
W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；
环A为选自下组的基团：无、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、哌啶基；
M选自下组：取代或未取代的C1-C3的亚烷基、或M不存在；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C2-C4酰基、未取代或卤代的C1-C4烷基-羟基。
在另一优选例中，所述的式I化合物是选自下组的化合物：
式I化合物的制备
制备方法
下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明使用的式I-8化合物和式I-9化合物的制备方法是已知的。通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
一种优选的式I化合物的制备方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，用式I-8化合物和式I-9化合物反应，得到式I化合物；
上述各式中，各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的反应在铜盐存在下进行；较佳地，所述的铜盐选自(但并不限于)下组：CuI、Cu、CuCl、Cu2O、CuO、Cu(OAc)2、CuSO4·5H2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuSCN，或其组合。
在另一优选例中，所述的反应在配体存在下进行；较佳地，所述的配体为二齿胺配体；更佳地，所述的配体选自(但并不限于)下组：N1,N2-二甲基-乙二胺、(1R,2R)-(-)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺，或其组合。
在另一优选例中，所述的反应在碱存在下进行；较佳地，所述的碱为无机碱，更佳地选自(但并不限于)下组：K2CO3、K3PO4、Cs2CO3，或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自(但并不限于)下组：甲苯、二氧六环、THF、DMF，或其组合。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(b)在惰性溶剂中，用式I化合物进行脱保护，得到式I’化合物；其余各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的反应在酸存在下进行；较佳地，所述的酸选自(但并不限于)下组：盐酸，对甲苯磺酸，TFA，或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自(但并不限于)下组：二氯甲烷，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇，或其组合。
一种较为优选的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物A2可由化合物A1和DHP在酸(例如但不限于对甲基苯磺酸，三氟乙酸)的催化下于惰性溶剂(DCM，THF等)中反应。
(2)化合物A4可由相应的硼酸或者酯进行铃木耦合(Suzukicoupling)，在惰性溶剂(如二氧六环和水、甲苯和水、DMSO、THF、DMF等)中，在催化剂(如四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(二亚苄基丙酮)钯、二氯二(三苯基膦)钯、三苯基膦醋酸钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯等)和碱(如碳酸钾、氟化钾、氟化铯、氟化钠、磷酸钾、水合磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或其组合等)的存在下，进行Suzuki偶联反应一段时间(如1-4小时)，得到化合物A4；
(3)化合物A5可由化合物A4在惰性溶剂(二氯甲烷，THF，乙腈)，缓慢滴加SO2Cl2，室温下搅拌得到。
(4)化合物A6可由化合物A5脱保护得到，在惰性溶剂中(如二氯甲烷，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇等)加入酸(如盐酸，对甲苯磺酸，TFA)得到化合物A6。
(5)化合物A7可由加入化合物A6，碘和NaOH在惰性溶剂(1,4-二氧六环，DMF等)。室温下搅拌得到。
(6)化合物A8可由化合物A7和DHP在酸(例如但不限于对甲基苯磺酸，三氟乙酸)的催化下于惰性溶剂(DCM，THF等)中反应。
(7)化合物A10可由化合物A8和化合物A9芳酰胺化反应，较佳地，所述的反应在以下一种或多种试剂存在下进行：铜盐，所述铜盐可以是但不限于CuI、Cu、CuCl、Cu2O、CuO、Cu(OAc)2、CuSO4·5H2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuSCN，或其组合。配体，所述配体可以是二齿胺配体，包括但不限于N1,N2-二甲基-乙二胺、(1R,2R)-(-)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺，碱，所述的碱可以是但不限于K2CO3、K3PO4、Cs2CO3等无机碱，反应的溶剂可以是但不限于：甲苯、二氧六环、THF，DMF。
(8)化合物A11可由化合物A10脱保护得到，使用适当的酸(诸如但不限于盐酸、对甲苯磺酸、TFA)在惰性溶剂中(如二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇等)得到化合物11。
式I化合物的应用
所述的式I化合物可用于以下的一种或多种用途：
(a)制备治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备FGFR激酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制FGFR激酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；
(e)治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述与FGFR活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下组的肿瘤：子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌。
在另一优选例中，所述FGFR激酶选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3，或其组合。
在另一优选例中，所述的肿瘤细胞为白血病细胞株；较佳地为髓源白血病细胞株；更佳地为急性髓源白血病细胞株KG1细胞。
本发明的式I化合物可用于制备一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制FGFR激酶的活性。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病。
本发明的式I化合物还可以用于抑制FGFR激酶活性的方法，其特征在于，包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求7所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的抑制是体外非治疗性的抑制。
在另一优选例中，当对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐时，所述的抑制有效量为0.001-500nmol/L，较佳地为0.01-200nmol/L。
特别地，本发明还提供了一种治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的方法，所述方法包括：对治疗对象施用治疗有效量的式I化合物，或所述含有式I化合物作为有效成分的药物组合物。
在另一优选例中，所述与FGFR活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下组的肿瘤：子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对FGFR激酶(Kinase)例如FGFR1、FGFR2、FGFR3的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与FGFR活性或表达量相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌等等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的FGFR抑制剂及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可抑制各类FGFR激酶的活性。
3.提供了一类治疗与FGFR激酶活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
各实施例中：
LCMS仪器：PumpAgilent1100UV检测器：Agilent1100DAD
MassSpectrometerAPI3000
层析柱：WaterssunfireC18,4.6×50mm,5um
流动相：A—乙腈B-H2O(0.1％FA)
实施例1
合成路线1
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入1(10.00g，51.0mmol),p-TSA(1.75g，10.2mmol)和二氯甲烷(100.0mL)，缓慢滴加DHP(8.56g，102.0mmol)，室温下搅拌4.0h。反应完毕后，反应液用100.0mL水稀释，200mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物2(8.90g，62％)。LCMS:281(M+H)+,RT＝1.626mim。
在干燥的250mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物2(8.90g，31.7mmol)，3(5.77g，31.7mmol)，Pd(PPh3)4(3.66g，3.17mmol)，K2CO3(8.75g，63.4mmol)，1,4-二氧六环(60.0mL)和水(15.0mL)，搅拌至均匀分散于体系中。在氮气保护下，加热回流4.0h。反应液冷却至室温，旋干溶剂得粗产品，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得化合物4(8.10g，76％)。LCMS:339(M+H)+,RT＝1.626mim.
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物4(7.90g，23.4mmol)和二氯甲烷(50.0mL)，缓慢滴加SO2Cl2(7.15g，46.7mmol)，室温下搅拌4.0h。反应液加入50.0mL水稀释，200mL二氯甲烷萃取2次，饱和NaHCO3溶液洗剂，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物5(8.50g，89％)。LCMS:407(M+H)+,RT＝1.798mim.
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物5(8.50g，20.9mmol)和盐酸甲醇溶液(1M)(80.0mL)，加热回流16.0h。反应液旋干溶剂得7.50g的化合物6，无需纯化直接用于下一步。LCMS:323(M+H)+,RT＝1.592mim。
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物6(7.40g，23.0mmol)，碘(11.68g，46.0mmol)，NaOH(1.84g，46.0mmol)和1,4-二氧六环(60.0mL)。室温下搅拌2.0h。反应完毕后，加入200mL水，混合物用200mL二氯甲烷萃取2次，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物7(9.50g，92％)。LCMS:449(M+H)+,RT＝1.644mim.
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入7(9.30g，20.76mmol),p-TSA(0.71g，4.152mmol)和二氯甲烷(50.0mL),缓慢滴加DHP(3.48g，41.52mmol)，室温下搅拌4.0h。反应液用50.0mL水稀释，200mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物8(7.70g，70％)。LCMS:281(M+H)+，RT＝2.165mim.
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.56(d,1H,J＝8.0Hz),7.45(s,1H),7.09(d,1H,J＝8.0Hz),6.65(s,1H),5.70(t,1H,J＝4.0Hz),4.03(s,1H),3.98(s,6H),3.69(t,1H,J＝8.0Hz),2.53(t,1H,J＝10Hz),2.12(m,2H),1.68-1.74(m,2H),1.56-1.63(m,1H).
将化合物9(10g,82.6mmol)置于500mL单口瓶中，加入200mLDMSO。室温下加入(2R,6S)-2,6-dimethylpiperazine(14g,124mmol)和K2CO3(28.5g,206.5mmol)，搅拌均匀。然后加热到130℃，反应8h。反应完毕后，倒入1L水中。用乙酸乙酯(150mL*3)萃取三次。有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得微黄色固体15g,产率85％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.48(2H,d,J＝8.8Hz),6.85(2H,d,J＝8.0Hz),3.65(2H,dd,J1＝12.0Hz,J2＝2.0Hz),2.95-3.01(2H,m),2.42(2H,t,J＝11.4Hz),1.15(6H,d,J＝6.4Hz).
把化合物11(9.03g,42mmol)溶解于175mL乙醇中，然后室温下向溶液中依次加入NaOH(6.0N,105ml)和H2O2(16.1ml)。升温至50摄氏度，搅拌5个小时。反应完毕后，冷却至0摄氏度，用3N的硫酸调至PH值为7.旋蒸掉有机相，0度下搅拌30分钟。过滤得到白色固体6.5g，产率为66％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.76(2H,d,J＝8.8Hz),7.73(1H,br),7.04(1H,br),6.97(2H,d,J＝8.8Hz),3.85(2H,d,J＝11.2Hz),3.08(2H,br),2.45(2H,t,J＝11.6Hz),1.15(6H,d,J＝6.4Hz).
把化合物8(2.0g,3.75mmol)溶解于20mL无水DMF中，然后室温下向溶液中依次加入反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(107mg,0.75mmol)、CuI(36mg,0.19mmol)、K3PO4(1.6g,7.5mmol)和12(1.05g,4.5mmol)。氮气置换3次，升温至110摄氏度，搅拌16个小时。反应完毕后，旋蒸掉溶剂得粗产品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得白色固体0.98g，产率为41％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.46(s,1H),8.22(d,1H,J＝8.0Hz),7.86(d,2H,J＝8.0Hz),7.35(s,1H),7.01(d,1H,J＝8.0Hz),6.94(d,2H,J＝8.0Hz),6.62(s,1H),,5.61(m,1H),3.96(s,6H),3.71(m,3H),3.06(m,2H),2.48(m,3H),2.06(m,3H),1.70(m,3H),1.20(s,3H),1.18(s,3H).
把化合物13(0.86g,1.35mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，然后室温下向溶液中加入三氟乙酸(5ml)。室温下搅拌4个小时。反应完毕后，旋蒸掉溶剂得粗产品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体0.61g，产率为82％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.79(s,1H),8.15(d,1H,J＝8.0Hz),7.86(d,2H,J＝8.0Hz),7.26(s,1H),6.99(d,1H,J＝8.0Hz),6.89(d,2H,J＝8.0Hz),6.62(s,1H),3.96(s,6H),3.65(m,2H),3.06(m,2H),1.17(s,3H),1.15(s,3H).
使用类似方法可得到如下化合物：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.83(s,1H),8.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.89(d,2H,J＝8.0Hz),7.23(s,1H),6.99(d,1H,J＝8.0Hz),6.91(d,2H,J＝8.0Hz),6.61(s,1H),3.95(s,6H),3.33(m,4H),2.56(m,4H),2.35(s,3H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.03(d,2H,J＝8.0Hz),7.84(d,1H,J＝8.0Hz),7.53(d,2H,J＝8.0Hz),7.29(s，1H),6.93(d,1H,J＝8.0Hz),6.87(s,1H),3.97(s,6H),3.68(s,2H),2.98(br,4H),2.56(br,4H),2.54(s,3H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-***啉苯酰胺
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.02(d,2H,J＝8.0Hz),7.97(d,1H,J＝8.0Hz),7.32(s,1H),7.07(d,2H,J＝8.0Hz),7.99(d,1H,J＝8.0Hz),6.88(s,1H),3.98(s,6H),3.84(t,4H,J＝5.2Hz),3.33(t,4H,J＝5.2Hz).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.09(m,3H),7.36(s,1H),7.20(m,2H),7.99(m,1H),6.89(s,1H),3.97(s,6H),3.27(m,2H),1.4(t,3H,J＝6.4Hz).
4-((4-乙酰基-1-基)甲基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)12.88(s,1H),10.81(s,1H),8.06(d,2H,J＝8.0Hz),7.77(d,1H,J＝8.0Hz),7.78(d,2H,J＝8.0Hz),7.29(s,1H),7.00(s,1H),6.85(d,1H,J＝8.0Hz),3.97(s,6H),3.59(s,2H),2.40(t,2H,J＝4.8Hz),2.33(t,2H,J＝4.8Hz),1.98(s,3H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ(ppm)7.87(2H,s),7.71(1H,s),7.29(1H,s),7.10-6.60(4H,m),3.91(6H,s),3.70(2H,s),3.48(2H,s),2.80(6H,s).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-((3R，5S)-3,5-二甲基-1-基)吡啶酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)12.89(1H,br),10.48(1H,s),9.06(1H,br),8.51(2H,br),8.05(1H,d,J＝8.8Hz),7.94(1H,d,J＝8.4Hz),7.60-7.63(1H,m),7.29(1H,s),7.01(1H,s),4.22(2H,d,J＝14.4Hz),3.97(6H,s),2.84(2H,t,J＝12.6Hz),2.54-2.58(2H,m),1.30(6H,d,J＝6.4Hz).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(3,3-二甲基-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.85(s,1H),10.57(s,1H),8.01(2H,d,J＝8.8Hz),7.76(1H,d,J＝8.4Hz),7.29(s,1H),7.07(2H,d,J＝8.8Hz),7.01(1H,s),6.85(d,1H,J＝8.4Hz),3.98(s,6H),3.18-3.50(m,6H),1.31(s,6H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-甲基-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.92(1H,s),10.83(1H,s),9.60-9.20(1H,m),7.78(1H,d,J＝8.4Hz),7.68(1H,s),7.58(1H,d,J＝7.6Hz),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.30(1H,s),7.26(1H,dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz),7.00(1H,s),6.87(1H,d,J＝8.4Hz),3.97(6H,s),3.30-3.10(4H,m),3.10-2.80(4H,m),2.88(3H,s).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-异丙-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.08(br,2H),7.99(br,1H),7.33(br,1H),7.18(br,2H),7.02(br,1H),6.89(s,1H),4.11-4.17(m,2H),3.57-3.64(m,3H),3.19-3.37(m,4H),1.42(6H,d,J＝6.4Hz).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.00(2H,d,J＝9.2Hz),7.83(1H,d,J＝8.4Hz),7.28(s,1H),7.10(2H,d,J＝9.2Hz),6.90(1H,d,J＝8.4Hz),6.88(s,1H),3.97(s,6H),3.48-3.51(m,4H),3.18-3.25(m,4H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((3(二甲基氨基)丙基)氨基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.87(1H,br),10.39(s,1H),9.57(1H,br),7.80(2H,d,J＝8.8Hz),7.75(1H,d,J＝8.4Hz),7.27(s,1H),6.84(1H,d,J＝8.4Hz),6.66(2H,d,J-8.8Hz),3.98(6H,s),3.20(4H,t,J＝6.8Hz),2.80(s,6H),1.89-1.96(m,2H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.85(1H,br),10.62(1H,s),9.73(1H,br),8.05(2H,d,J＝8.8Hz),7.76(1H,d,J＝8.4Hz),7.29(1H,s),7.13(2H,d,J＝8.8Hz),6.87(1H,s),6.86(1H,d,J＝8.4Hz),4.06-4.08(m,2H),3.98(6H,s),3.80(2H,t,J＝4.8Hz),3.56-3.60(m,2H),3.14-3.28(m,6H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.92(1H,s),10.78(1H,s),10.08(1H,s),8.12(2H,d,J＝8.8Hz),7.89(2H,d,J＝8.8Hz),7.83(1H,d,J＝8.4Hz),7.34(1H,s),7.06(1H,s),6.91(1H,d,J＝8.4Hz),4.03(6H,s),3.18(s,2H),2.35(s,6H).
N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.78(s,1H),10.50(s,1H),7.97(d,2H,J＝9.2Hz),7.76(d,1H,J＝8.4Hz),7.66(s,1H),7.36(d,1H,J＝8.4Hz),7.01(d,2H,J＝8.8Hz),6.84(d,2H,J＝2.0Hz),6.53(s,1H),3.83(s,6H),3.76(d,2H,J＝6.8Hz),2.83(s,2H),2.24(t,3H,J＝6.8Hz),1.23(s,4H),1.04(d,6H,J＝6.4Hz).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-特戊酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δppm12.81(s,1H),10.6(s,1H),8.01(d,2H,J＝8.8Hz),7.75(d,1H,J＝4.4Hz),7.27(s,1H),7.03(d,2H,J＝8.8Hz),7.00(s,1H),6.84(d,1H,j＝8.8Hz),4.00(s,6H),3.70-3.72(m,4H),3.30-3.32(m,4H),1.23(s,9H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.84(brs,1H),10.53(s,1H),8.41(s,1H),8.11(s,1H),7.80(d,1H,J＝8.4Hz),7.26(s,1H),7.01(d,1H,J＝3.2Hz),6.84(d,1H,J＝8.4Hz),4.21(t,2H,J＝5.2Hz),3.94(s,6H),3.77(t,2H,J＝5.2Hz).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-2,3-二氢咪唑并[5,1-B]噁唑-7-甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.80(brs,1H),10.18(s,1H),8.07(s,1H),7.77(d,1H,J＝8.0Hz),7.25(s,1H),7.00(s,1H),6.83(dd,1H,J1＝0.8Hz,J2＝8.4Hz),5.23(t,2H,J＝7.6Hz),4.33(t,2H,J＝8.0Hz),3.97(s,6H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.90(s,1H),10.78(s,1H),8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.77(d,1H,J＝8.4Hz),7.42(d,2H,J＝8.0Hz),7.03(s,1H),7.01(d,1H),6.86(d,1H,J＝8.4Hz),3.98(s,6H),2.91(t,2H,J＝14.4Hz),2.84(s,3H),2.67(t,2H,J＝14.4Hz).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.95(s,1H),10.97(s,1H),9.85(d,1H,J＝2.8Hz),8.17(d,2H,J＝8.0Hz),7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.66(d,2H,J＝8.4Hz),7.31(s,1H),7.00(s,1H),6.87(d,1H,J＝8.4Hz),4.39(d,2H,J＝4.4Hz),3.97(s,6H),2.79(t,6H,J＝3.6Hz).
N-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.82(s,1H),10.47(s,1H),7.98(d,2H,J＝6.4Hz),7.76(d,1H,J＝8.0Hz),7.28(s,1H),7.03(s,1H),7.01(s,1H),6.84(d,1H,J＝8.4Hz),6.78(d,2H,J＝6.8Hz),3.98(s,6H),3.18(s,6H).
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δppm12.89(s,1H),10.62(s,1H),8.06(d,2H,J＝8.8Hz),7.82(d,1H,J＝8.4Hz),7.34(s,1H),7.10(d,2H,J＝8.8Hz),7.06(s,1H),6.84(d,1H,j＝8.4Hz),4.03(s,6H),3.65-3.66(m,4H),3.38-3.43(m,4H),2.10(s,3H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm8.48(s,1H),8.23(d,1H,J＝8Hz)，7.88(d,2H,J＝8.8Hz)，7.02(d,1H,J＝8.8Hz)，6.79(d,2H,J＝8.4Hz),6.63(s,1H),3.97(s,6H)，3.93(d,2H,J＝14Hz),2.84-2.87(m,2H),2.33(m,7H),1.95(d,4H,J＝12Hz)。LCMS:568(M+H)+，RT＝1.25min
合成路线2
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入化合物38(1.20g，3.55mmol)和乙腈(20.0mL)。N2保护0℃下分批加入SelectFlour(2.51g，7.1mmol),室温搅拌18.0h。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产品，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:8)得粗产物化合物39(629mg,47％)。LCMS:374.9(M+H)+，RT＝1.243min.
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入化合物39(629mg,1.68mmol)和二氯甲烷(10.0mL)，冰浴下缓慢滴加TFA(2mL)，室温下搅拌3.0h。旋干溶剂，剩余物用冰水稀释，饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗。无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产物化合物40(460mg,94％)。LCMS:291.0(M+H)+，RT＝1.233min.
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入化合物40(460mg，1.59mmol)，水溶液NaOH(5.3mL，3N)和1,4-二氧六环(6.0mL)。零度下滴加碘(484.0mg，1.90mmol)的1,4-二氧六环溶液。室温搅拌18.0h。饱和硫代硫酸钠溶液洗剂，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物41(633.0mg,95.6％)无需纯化直接用于下一步。LCMS:416.9(M+H)+，RT＝1.540min。
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入41(633.0mg，1.52mmol),p-TSA(58.0mg，0.30mmol)和二氯甲烷(6.0mL)，缓慢滴加DHP(256.0mg，3.04mmol)，室温下搅拌18.0h。反应液用20.0mL水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产品，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:12)得化合物42(260.0mg,34％)。
在干燥的25mL三口烧瓶中加入42(260mg，0.52mmol)，5a(145mg，0.62mmol)，5b(148.0mg，1.04mmol)，K3PO4(331.0mg，1.56mmol)，CuI(99mg，0.52mmol)，和干燥的DMF(3.0mL)，120℃下搅拌6.0h。反应液用20.0mL水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产物化合物43(290mg,92％)无需纯化直接用于下一步。LCMS:606.1(M+H)+，RT＝1.063min.
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入43(290.0mg，0.48mmol)和二氯甲烷(10.0mL)，冰水浴缓慢滴加TFA(2.0mL)，室温下搅拌4.0h。旋干溶剂得粗产物，酸性prep-HPLC制备得化合物44(50.2mg,21％,TFA盐)。LCMS:522.1(M+H)+，RT＝1.227min.
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.91(brs,1H),10.64(d,1H,J＝3.2Hz),9.01(m,1H),8.45(m,1H),8.04(d,2H,J＝8.8Hz),7.78(d,1H,J＝8.4Hz),7.52(s,1H),7.09(m,4H),4.12(d,2H,J＝13.8Hz),3.92(s,6H),2.77(m,3H),1.29(d,6H,J＝6.4Hz).
使用类似方法可得到如下化合物：
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.95(s,1H),10.62(s,1H),9.78(s,1H),8.04(d,2H,J＝8.8Hz),7.79(d,1H,J＝8.4Hz),7.52(s,1H),7.02-7.18(m,4H),4.08(d,2H,J＝12.0Hz),3.92(s,6H),3.47-3.63(m,2H),3.01-3.27(m,4H),2.88(s,3H).
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.91(s,1H),10.63(s,1H),8.91(s,2H),8.03(d,2H,J＝9.2Hz),7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.52(s,1H),7.02-7.16(m,4H),3.86(s,6H),3.51(m,2H),3.43(m,2H),3.30(s,2H),1.26(t,3H,J＝7.2Hz).
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.95(s,1H),10.62(s,1H),9.78(s,1H),8.04(d,2H,J＝8.8Hz),7.79(d,1H,J＝8.4Hz),7.52(s,1H),7.02-7.18(m,4H),4.08(d,2H,J＝12.0Hz),3.92(s,6H),3.47-3.63(m,2H),3.21-3.22(m,2H),3.01-3.27(m,4H),1.27(t,3H,J＝7.2Hz).
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-1H-吡唑[3,4-b]并吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d-MeOD,400MHz)δppm8.50(d,1H,J＝8.4Hz)),7.99(d,2H,J＝8.8Hz),7.30(d,1H,J＝8.4Hz),7.08(d,2H,J＝8.8Hz),7.01(s,1H)，3.93(s,6H),3.45(s,4H),2.80(s,4H),2.49(s,3H).LCMS:509(M+H)+，RT＝1.18min
合成路线3
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入化合物49(1.20g，3.55mmol)和乙腈(20.0mL)。N2保护0℃下分批加入SelectFlour(2.51g，7.1mmol),室温搅拌18.0h。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产品，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:8)得粗产物化合物50(629mg,47％)。LCMS:374.9(M+H)+，RT＝1.243min
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入化合物50(629mg，1.68mmol)和二氯甲烷(10.0mL)，冰浴下缓慢滴加TFA(2mL)，室温下搅拌3.0h。旋干溶剂，剩余物用冰水稀释，饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗。无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产物化合物51(460mg,95％)。LCMS:291.0(M+H)+，RT＝1.233min.
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入化合物51(460mg，1.59mmol)，水溶液NaOH(5.3mL，3N)和1,4-二氧六环(6.0mL)。零度下滴加碘(484.0mg，1.90mmol)的1,4-二氧六环溶液。室温搅拌18.0h。饱和硫代硫酸钠溶液洗剂，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物52(633.0mg,96％)无需纯化直接用于下一步。LCMS:416.9(M+H)+，RT＝1.540min。
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入52(633.0mg，1.52mmol),p-TSA(58.0mg，0.30mmol)和二氯甲烷(6.0mL)，缓慢滴加DHP(256.0mg，3.04mmol)，室温下搅拌18.0h。反应液用20.0mL水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产品，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:12)得化合物53(265.0mg,26％)。
在干燥的25mL三口烧瓶中加入53(193mg，0.40mmol)，5a(112mg，0.48mmol)，5b(114.0mg，0.81mmol)，K3PO4(256.0mg，1.21mmol)，CuI(76mg，0.40mmol)，和干燥的DMF(3.0mL)，120℃下搅拌6.0h。反应液用30.0mL水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产物化合物54(240mg，99％)，无需纯化直接用于下一步。LCMS:588.1(M+H)+，RT＝1.320min.
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入54(240.0mg，0.41mmol)和二氯甲烷(7.5mL)，冰水浴缓慢滴加TFA(1.5mL)，室温下搅拌4.0h。旋干溶剂得粗产物，酸性prep-HPLC制备得化合物55(70.8mg，34％，TFAsalt)。LCMS:522.1(M+H)+，RT＝1.227min.
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δppm12.95(brs,1H),10.61(s,1H),9.17(m,1H),8.57(m,1H),8.03(d,2H,J＝9.2Hz),7.76(m,1H),7.59(s,1H),7.22(d,1H,J＝8.8Hz),7.13(d,2H,J＝9.2Hz),6.76(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝6.8Hz),6.61(m,1H),4.01(d,2H,J＝12.4Hz),3.88(s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.30-3.50(m,2H),2.75(t,2H,J＝6.4Hz),1.29(d,6H,J＝6.4Hz).
合成路线4
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入56(10.00g，51.0mmol),p-TSA(1.75g，10.2mmol)和二氯甲烷(100.0mL)，缓慢滴加DHP(8.56g，102.0mmol)，室温下搅拌4.0h。反应完毕后，反应液用100.0mL水稀释，200mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物57(8.90g，62％)。LCMS:281(M+H)+,RT＝1.626min。
在干燥的250mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物57(8.90g，31.7mmol)，3(5.77g，31.7mmol)，Pd(PPh3)4(3.66g，3.17mmol)，K2CO3(8.75g，63.4mmol)，1,4-二氧六环(60.0mL)和水(15.0mL)，搅拌至均匀分散于体系中。在氮气保护下，加热回流4.0h。反应液冷却至室温，旋干溶剂得粗产品，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得化合物58(8.10g，76％)。LCMS:339(M+H)+,RT＝1.626min.
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物58(7.90g，23.4mmol)和二氯甲烷(50.0mL)，缓慢滴加SO2Cl2(7.15g，46.7mmol)，室温下搅拌4.0h。反应液加入50.0mL水稀释，200mL二氯甲烷萃取2次，饱和NaHCO3溶液洗剂，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物59(8.50g，89％)。LCMS:407(M+H)+,RT＝1.798min.
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物59(0.972g，3mmol)，NIS(1.6g，7mmol)，和DCM(10.0mL)。室温下搅拌2.0h。反应完毕后，加入200mL水，混合物用200mL二氯甲烷萃取2次，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物60(1.1g，82％)。LCMS:450(M+H)+,RT＝1.644min.
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入60(9.30g，20.76mmol),p-TSA(0.71g，4.152mmol)和二氯甲烷(50.0mL),缓慢滴加DHP(3.48g，41.52mmol)，室温下搅拌4.0h。反应液用50.0mL水稀释，200mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物61(7.70g，70％)。LCMS:281(M+H)+，RT＝2.165min.
把化合物61(2.0g,3.75mmol)溶解于20mL无水DMF中，然后室温下向溶液中依次加入反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(107mg,0.75mmol)、CuI(36mg,0.19mmol)、K3PO4(1.6g,7.5mmol)和A12(1.05g,4.5mmol)。氮气置换3次，升温至110摄氏度，搅拌16个小时。反应完毕后，旋蒸掉溶剂得粗产品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得62白色固体0.98g，产率为41％。
把化合物62(0.86g,1.35mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，然后室温下向溶液中加入三氟乙酸(5ml)。室温下搅拌4个小时。反应完毕后，旋蒸掉溶剂得粗产品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体63(0.61g，产率为82％)。
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.37(s,1H),10.81(s,1H),8.39(d,1H,J＝8.4Hz),8.01(d,2H,J＝8.8Hz),7.08-7.02(m,4H),3.98(s,6H),3.32(m,4H),2.45(m,4H),2.23(s,3H).
使用类似方法可得到如下化合物：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm10.76(brs,1H),8.97(s,1H),8.87(d,1H,J＝8.4Hz),7.90(d,2H,J＝8.8Hz),7.16(d,1H,J＝8.4Hz),6.95(d,2H,J＝8.8Hz),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.70(d,2H,J＝12.0Hz),3.02(m,2H),2.46(t,2H,J＝11.2Hz),1.16(d,6H,J＝6.4Hz).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm10.13(s,1H),8.86(d,1H,J＝8.4Hz),8.66(s,1H),7.90(d,2H,J＝8.8Hz),7.16(d,1H,J＝8.4Hz),6.95(d,2H,J＝8.8Hz),6.67(s,1H),3.97(s,6H),3.41-3.79(m,4H),2.64-2.60(m,4H),2.49(q,2H,J＝7.2Hz),1.15(t,3H,J＝7.2Hz).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1H-吡唑[3,4-b]并吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.36(s,1H),10.77(s,1H),8.34(d,1H,J＝8.4Hz),7.98(d,2H,J＝8Hz),7.30(d,1H,J＝8Hz),7.00(d,2H,J＝8.8Hz)，6.82(d,1H,J＝2.8Hz),6.73(d,1H,J＝2.8Hz),3.91(s,3H)，3.84(s,3H),3.75(d，2H,J＝10.4Hz),2.81(s,2H),2.26(s,1H),2.22(d,2H,J＝11.2Hz),1.04(s，3H),1.03(s，3H)。LCMS:521(M+H)+，RT＝1.233min
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1H-吡唑[3,4-b]并吡啶-3-基)-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm10.81(s,1H),8.381(d,1H,J＝8.4Hz),8.00(d,2H,J＝8.8Hz),7.01-7.07(m，4H),3.99(s，6H),3.49-3.51(m，3H),3.26(s，4H),3.17(s，3H),2.55-258(m，5H)。LCMS:585(M+H)+，RT＝1.225min.
N-(6-(3,5-二甲氧苯基)-1H-吡唑[3,4-b]并吡啶-3-基)-4-(((3R,5S)-3,5-二甲哌嗪-1-基))苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.34(s,1H),10.77(s,1H)8.36(d,1H,J＝8.8Hz),7.98(d,2H,J＝8.8Hz),7.74(s，1H),7.31(d，2H,J＝1.6Hz),7.00(d，2H,J＝8.8Hz),6.62(s，1H),3.84(s，6H),3.75(d，2H,J＝11.2Hz),2.81(s,2H),2.26(s.1H),2.22(d,2H,J＝10.8Hz),1.04(d,6H,J＝6Hz).LCMS:487(M+H)+，RT＝1.113min.
N-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-3-基)吡啶甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm8.74(s,2H),8.41(d,1H,J＝8.0Hz),8.02(d,2H,J＝5.6Hz),7.04(s,2H),3.98(s,6H).LCMS:445(M+H)+，RT＝1.409min.
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-吗啉苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.42(s,1H),10.86(s,1H),8.41(d,1H,J＝7.2Hz),8.05(s，3H),7.07(s,4H),4.00(s,6H),3.77(s,4H),3.30(s,4H).LCMS:528(M+H)+,RT＝1.643min.
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.47(brs,1H),11.03(s,1H),9.28(s,1H),8.89(s,1H),8.71(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.28-8.30(m,1H),7.05-7.12(m,3H),4.66(d,J＝9.2Hz,2H),3.98(s,6H),3.46(brs,2H),2.83-2.92(m,2H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H).
1HNMR(d-MeOD,400MHz)δppm8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.15-7.13(m,3H),6.94(s,1H),3.99(s,6H),3.58-3.57(m,2H),3.44-3.40(m,4H),1.50(s,6H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺
1HNMR(d-MeOD,400MHz)δppm8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(S，1H)，6.55(d，2H，J＝8.4Hz)，4.08(S，4H)，3.98(S，6H)，3.83(S，4H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.84(s,1H),8.37(d,1H,J＝8.4Hz),8.20(d,1H,J＝7.6Hz),7.03(s,2H),6.92(d,1H,J＝8.8Hz),3.98(s,6H),3.63(s,4H),2.41(t,4H,J＝4.0Hz),2.22(s,3H).LCMS:542.2[M+H]+，RT＝1.18min。
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)烟酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.40(s,1H),10.91(s,1H),8.84(d,1H,J＝2.4Hz),8.41(d,1H,J＝8.4Hz),8.19(dd,1H,J1＝J2＝2.4Hz),7.09(t,2H,J＝12.4Hz),6.93(d,1H,J＝9.2Hz),3.98(s,6H),3.65(t,4H,J＝3.6Hz),2.45(t,4H,J＝4.8Hz),2.39(q,2H,J＝7.2Hz),1.05(t,3H,J＝6.8Hz).LCMS:556.2[M+H]+，RT＝1.19min。
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.39(s,1H),10.86(s,1H),8.81(d,1H,J＝2.0Hz),8.40(d,1H,J＝8.0Hz),8.16(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝2.4Hz),7.08(t,2H,J＝8.4Hz),6.90(d,1H,J＝9.2Hz),3.99(s,6H),3.60(t,2H,J＝4.0Hz),3.43(s,2H),2.82(t,2H,J＝4.4Hz),1.04(s,6H).LCMS:556.2[M+H]+，RT＝1.21min。
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)烟酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.40(s,1H),10.92(s,1H),8.85(d,1H,J＝1.6Hz),8.41(d,1H,J＝8.4Hz),8.20(dd,1H,J1＝2.0Hz,J2＝1.6Hz),7.08(t,2H,J＝8.0Hz),6.94(d,1H,J＝9.2Hz),3.98(s,6H),3.62(s,4H),2.62(s,4H),1.66(d,1H,J＝3.6Hz),0.46(d,2H,J＝4.4Hz),0.38(d,2H,J＝2.4Hz).LCMS:568.2[M+H]+，RT＝1.21min。
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1H-吡唑[3,4-b]并吡啶-3-基)-4-(4-环丙基哌啶-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm8.34(d,1H,J＝8Hz),8.00(d,2H,J＝8.8Hz),7.02(t,4H,J＝7.8Hz),3.98(s,6H)，3.26(s,4H)，2.67(s,4H)，1.66(s,1H),0.45(d,2H,J＝4.8Hz),0.363(s,2H)。LCMS:567(M+H)+，RT＝1.22min.
合成路线5
氮气保护下在干燥的250mL三口瓶中加入74(10.00g，43.9mmol)和四氢呋喃(100.0mL)，-78℃缓慢滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(2M)(24.2mL，48.3mmol)，-78℃—-35℃下搅拌半小时，然后在-78℃下缓慢滴加DMF(9.6g，131.6mmol)，在-35℃下搅拌4个小时。反应用饱和氯化铵溶液在-78℃下淬灭，反应液用100.0mL水稀释，200mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物75(2.1g，31％)为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm10.19(s,1H),9.12(s,1H).
化合物75(2.0g，11.3mmol)溶入THF(10mL)中，在0℃加入水合肼(1.33g，22.6mmol)的THF(20mL)溶液，反应液在室温下搅拌半小时过硅胶柱纯化得到化合物76为黄色固体(1.0g，57％)。LCMS:155(M+H)+,RT＝0.929min.
把化合物76(1.0g，6.5mmol)，DHP(1.1g，13mmol)和PTSA(224mg，1.3mmol)溶入30ml二氯甲烷中室温过夜，混合物拌硅胶过柱纯化得到黄色固体化合物77(1.0g，65％)。LCMS:239(M+H)+,RT＝1.32min。
化合物77(900mg，3.8mmol)，3,5-二甲氧基苯硼酸(826mg，4.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(415mg，0.57mmol)和磷酸钾(960mg，4.5mmol)溶入1,4-二氧六环(12mL)中110℃微波反应90分钟，过硅胶柱纯化得到黄色固体化合物78(950mg，74％)。LCMS:341(M+H)+,RT＝1.803min。
化合物78(500mg，1.5mmol)溶入10mL二氯甲烷中，0℃下加入磺酰氯(446mg，3.3mmol)，室温搅拌4小时，LCMS检测无原料剩余，反应液加少量水淬灭过硅胶柱纯化得到白色固体化合物79(460mg，84％)。LCMS:325(M+H)+,RT＝1.24min.
化合物79(400mg，1.23mmol)和NIS(554mg，2.46mmol)溶入5mLDMF中80℃过夜。反应液油泵旋干过硅胶柱纯化得化合物80(370mg，67％)。LCMS:450(M+H)+，RT＝1.577min.
将化合物80(370mg,0.82mmol)，DHP(138mg，1.64mmol)和PTSA(28mg，0.16mmol)溶入10mL二氯甲烷中室温搅拌4小时，混合物过柱纯化得黄色固体化合物81(450mg，100％)。LCMS:534(M+H)+，RT＝1.964min。
把化合物81(100mg,0.19mmol)，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(82mg，0.37mmol)，CuI(7mg，0.037mmol)，K3PO4(119mg，0.56mmol)和N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(5mg，0.037mmol)溶解于3mLDMF中，110℃搅拌过夜，旋干过柱纯化，得到褐色油状化合物82为55mg，产率为47％。LCMS:626(M+H)+，RT＝1.37min。
把化合物82(55mg,0.088mmol)和2mL三氟乙酸溶于2mL二氯甲烷中，室温过夜，反应完毕后，旋蒸掉溶剂得粗产品，pre-TLC纯化后pre-HPLC纯化得4mg黄色固体产物83，产率为8％。LCMS:542(M+H)+，RT＝1.27min。
1HNMR(d-MeOD,400MHz)δppm9.76(s，1H)，8.06(d，2H，J＝8.8Hz),7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(s，1H)，4.13(d，2H，J＝10Hz)，3.99(s，6H)，3.63(d，2H，J＝2.8Hz)，3.21-3.17(m，4H)，2.99(s，3H)。
使用类似方法可得到如下化合物：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1H-吡唑[3,4-d]并嘧啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d-MeOD,400MHz)δppm9.76(s,1H),8.05(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(s，1H)，3.99(s，6H)，3.53-3.49(m,2H),3.42-3.38(m，2H),2.86-2.80(m，2H),1.48(d，6H，J＝5.2Hz)。LCMS:556(M+H)+，RT＝1.33min。
使用合成化合物63的方法可得到以下化合物：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.84(s,1H),8.37(d,1H,J＝8.4Hz),8.20(d,1H,J＝7.6Hz),7.03(s,2H),6.92(d,1H,J＝8.8Hz),3.98(s,6H),3.63(s,4H),2.41(t,4H,J＝4.0Hz),2.22(s,3H).LCMS:542.2[M+H]+，RT＝1.18min。
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)烟酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.40(s,1H),10.91(s,1H),8.84(d,1H,J＝2.4Hz),8.41(d,1H,J＝8.4Hz),8.19(dd,1H,J1＝J2＝2.4Hz),7.09(t,2H,J＝12.4Hz),6.93(d,1H,J＝9.2Hz),3.98(s,6H),3.65(t,4H,J＝3.6Hz),2.45(t,4H,J＝4.8Hz),2.39(q,2H,J＝7.2Hz),1.05(t,3H,J＝6.8Hz).LCMS:556.2[M+H]+，RT＝1.19min。
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.39(s,1H),10.86(s,1H),8.81(d,1H,J＝2.0Hz),8.40(d,1H,J＝8.0Hz),8.16(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝2.4Hz),7.08(t,2H,J＝8.4Hz),6.90(d,1H,J＝9.2Hz),3.99(s,6H),3.60(t,2H,J＝4.0Hz),3.43(s,2H),2.82(t,2H,J＝4.4Hz),1.04(s,6H).LCMS:556.2[M+H]+，RT＝1.21min。
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)烟酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.40(s,1H),10.92(s,1H),8.85(d,1H,J＝1.6Hz),8.41(d,1H,J＝8.4Hz),8.20(dd,1H,J1＝2.0Hz,J2＝1.6Hz),7.08(t,2H,J＝8.0Hz),6.94(d,1H,J＝9.2Hz),3.98(s,6H),3.62(s,4H),2.62(s,4H),1.66(d,1H,J＝3.6Hz),0.46(d,2H,J＝4.4Hz),0.38(d,2H,J＝2.4Hz).LCMS:568.2[M+H]+，RT＝1.21min。
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1H-吡唑[3,4-b]并吡啶-3-基)-4-(4-环丙基哌啶-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm8.34(d,1H,J＝8Hz),8.00(d,2H,J＝8.8Hz),7.02(t,4H,J＝7.8Hz),3.98(s,6H)，3.26(s,4H)，2.67(s,4H)，1.66(s,1H),0.45(d,2H,J＝4.8Hz),0.363(s,2H)。LCMS:567(M+H)+，RT＝1.22min.
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4--((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.41(s,1H),10.90(s,1H),9.38(s,1H),8.39(d,1H,J＝8.0Hz),8.06(d,2H,J＝8.8Hz),7.16(d,2H,J＝9.2Hz),7.09(d,1H,J＝12.4Hz),7.05(s,1H),4.19(d,2H,J＝13.6Hz),3.99(s,6H),3.35-3.44(m,2H),2.90-2.95(m,2H),2.88(d,3H,J＝4.4Hz),1.39(d,6H,J＝6.4Hz).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.48(s,1H),11.10(s,1H),8.86(brs,1H),8.39(d,1H,J＝8.0Hz),7.96～7.92(m,2H),7.25(t,1H,J＝8.8Hz),7.10(d,1H,J＝2.8Hz),7.05(s,1H),3.99(s,6H),3.35(s,4H),3.18(s,2H),1.41(s,6H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.46(s,1H),11.08(s,1H),9.00(s,2H),8.42(d,1H,J＝8.4Hz),8.33(s,1H),7.09(d,1H,J＝8.4Hz),7.05(s,1H),3.99(s,6H),3.85-3.88(m,4H),2.38-2.40(m,4H),2.23(s,3H).
使用类似合成44的方法可得到如下化合物：
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.85(s,1H),10.38(s,1H),7.87(d,2H,J＝8.8Hz),7.77(d,1H,J＝8.4Hz),7.50(s,1H),7.08(t,2H,J＝8.4Hz),6.62(d,2H,J＝8.8Hz),6.34(d,1H,J＝6.4Hz),3.92(s,6H),3.77-3.82(m,1H),1.91-2.00(m,2H),1.65-1.73(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.45-1.51(m,2H).
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.01(s,1H),10.91(s,1H),8.10(s,2H),7.79(s,1H),7.54(s,3H),7.08(s,2H),3.91(s,6H),3.83(s,2H),3.36-3.48(m,2H),2.95-3.14(m,4H),2.79(s,3H),2.50-2.58(m,2H).
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.91(s,1H),10.56(s,1H),9.81(s,1H),8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.78(d,1H,J＝8.4Hz),7.52(s,1H),7.06-7.09(m,2H),6.89(d,2H,J＝8.8Hz),3.92(s,6H),3.85-3.96(m,2H),3.67-3.74(m,1H),3.45-3.58(m,3H),3.12-3.26(m,1H),2.86(d,3H,J＝3.6Hz),2.15-2.25(m,2H).
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.99(s,1H),10.95(s,1H),9.08(s,2H),7.84(d,1H,J＝8.4Hz),7.54(s,1H),7.06-7.11(m,2H),4.75-4.95(m,2H),3.92(s,6H),3.35-3.55(m,2H),3.05-3.35(m,4H),2.84(s,3H).
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,MeOD):7.86(d,1H,J＝8.4Hz),7.69-7.72(m,2H),7.54(s,1H),7.18(d,1H,J＝8.4Hz),7.09(d,1H,J＝8.0Hz),6.94(t,1H,J＝8.0Hz),3.98(s,3H),3.93(s,6H),3.42-3.45(m,2H),3.35-3.39(m,2H),3.19(s,2H),1.54(s,6H).
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.88(s,1H),10.51(s,1H),8.00-8.01(m,2H),7.78-7.80(m,1H),7.51(s,1H),7.08(s,2H),6.65-6.67(m,2H),3.92(s,6H),3.62-3.71(m,1H),3.51-3.60(m,1H),2.50(s,6H),2.26-2.35(m,2H),1.97-2.15(m,1H).
使用合成化合物63的方法可得到以下化合物：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(3,3,5,5-四甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,MeOD):8.51(d,1H,J＝8.4Hz),8.03(d,1H,J＝7.6Hz),7.12-7.22(m,3H),6.95(s,1H),3.99(s,6H),3.47(s,4H),1.52(s,12H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)基)-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,MeOD):8.27(d,1H,J＝8.4Hz),8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.12(d,1H,J＝8.4Hz),6.94(s,1H),6.79(d,2H,J＝8.4Hz),4.06-4.13(m,1H),3.99(s,6H),3.85-3.93(m,1H),3.70-3.75(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.01(s,6H),2.60-2.67(m,1H),2.26-2.36(m,1H).
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.46(s,1H),11.07(s,1H),8.41(d,1H,J＝8.4Hz),7.23-7.50(m,2H),7.06-7.11(m,3H),3.99(s,6H),3.92(s,3H),3.29(s,2H),3.25(s,2H),3.07(s,2H),2.58(s,1H),1.41(s,6H).
实施例2化合物在分子水平对FGFR1、FGFR2、FGFR3、KDR激酶酶活的影响
1.试验方法
将酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl,pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
每孔加入用反应缓冲液(50mMHEPESpH7.4,50mMMgCl2,0.5mMMnCl2,0.2mMNa3VO4,1mMDTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。化合物用DMSO稀释成合适的浓度，1μL/孔或者或含相应浓度的DMSO(阴性对照孔)，再加入用49μL反应缓冲液稀释的各激酶激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。T-PBS洗板三次。加入一抗PY99稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入2mg/mL的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。加入2MH2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRAMAX190读数，波长为490nm。
样品的抑制率通过下列公式求得：
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2.结果
下表中提供部分IC50资料。符号+代表IC50小于100nm，符号++代表IC50为100nm至500nm，N/A代表暂无数据。
结果显示，本发明化合物在极低浓度(≤100nm)下，即可有效抑制各类FGFR激酶的活性。
实施例3化合物对FGFR1介导的肿瘤细胞增殖能力的影响试验
1、试验方法
化合物对急性髓源白血病细胞株KG1细胞(细胞中FGFR1融合蛋白表达在胞浆中，为FGFR1依赖性肿瘤细胞株，购自ATCC细胞库)的生长抑制检测CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测。具体步骤如下：处于对数生长期的KG1细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μLCCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax190读数，测定波长为450nm。采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2.结果
下表中提供部分化合物的IC50值。符号+代表IC50小于200nm，且符号++代表IC50为200nm至1000nm。
结果显示，本发明化合物在极低浓度(≤1000nm，较佳地≤200nm)下，即可有效抑制肿瘤细胞增殖。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
L选自下组：H、四氢吡喃基(THP)；
各个X各自独立地选自下组：Cl、F、H、CN；
W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；
环A为无、取代或未取代的5～8元亚芳基，或取代或未取代的5元～8元亚杂芳基，其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；取代或未取代的3元～12元饱和杂环或碳环，其中，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；或为
R为H，或取代或未取代的选自下组的基团：
其中，M选自下组：取代或未取代的C1-C6的亚烷基、取代或未取代的C6-C10的亚芳基、取代或未取代的C1-C10的亚杂芳基、或M为无；
所述的任一取代是指上述基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烷氧基烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C2-C6烷基羰基、未取代或卤代的C1-C6亚烷基-羟基、未取代或C1-C6烷基取代的胺基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
L选自下组：H、四氢吡喃基(THP)；
各个X各自独立地选自下组：H、Cl、F、CN；
W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；
环A为取代或未取代的6元芳基，或取代或未取代的5元～6元杂芳基，其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫，或取代或未取代的5元～6元饱和杂环或碳环，其中所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；
M选自下组：取代或未取代的C1-C4的亚烷基、或M不存在；
所述的取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C1-C4烷氧基、未取代或卤代的C1-C4烷氧基烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C2-C6烷基羰基、未取代或卤代的C1-C4烷基-羟基、未取代或C1-C6烷基取代的胺基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
L为H；
各个X各自独立地选自下组：H、Cl、F；
W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；
环A为选自下组的基团：无、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶、吡嗪或哌啶基；
M选自下组：取代或未取代的C1-C3的亚烷基、或M不存在；
所述的任一取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C1-C4烷氧基、未取代或卤代的C2-C4烷氧基烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C2-C6烷基羰基、未取代或卤代的C1-C4烷基-羟基、未取代或C1-C6烷基取代的胺基。
4.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物为选自下组的化合物：14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、44、45、46、47、48、54、55、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101，或表A所示的化合物。
5.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性溶剂中，用式I-8化合物和式I-9化合物反应，得到式I化合物；
上述各式中，各基团的定义如权利要求1中所述。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
在惰性溶剂中，用式I化合物进行脱保护，得到式I’化合物；
其中，L选自下组：四氢吡喃基(THP)；
其余各基团的定义如权利要求1中所述。
7.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，用于：
(a)制备治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备FGFR激酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制FGFR激酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述FGFR激酶选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3，或其组合；和/或
所述的肿瘤细胞为白血病细胞株；较佳地为髓源白血病细胞株；更佳地为急性髓源白血病细胞株KG1细胞。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
10.一种抑制FGFR激酶活性的方法，其特征在于，包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求9所述的药物组合物。
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Assignee: (Beijing) Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

Assignor: Shanghai Haihe Medicine Research Development Co., Ltd.|Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

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Denomination of invention: Indazole compound as FGFR kinase inhibitor and its preparation method and use

License type: Exclusive License

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