CN103183673B - (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物1(S，S)‑2，8‑二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备方法。现有的方法中，均采用最后进行手性拆分，在前期合成主环过程中均未能控制手性，造成最后总收率明显偏低，严重影响了(S，S)‑2，8‑二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成成本。本发明在有机溶剂中，有机胺存在下，苯磺酰胺在0‑30℃条件下，与丙烯醛反应制备化合物5；化合物5在有机胺和手性催化剂存在下，与化合物4进行D‑A加成反应，制备化合物6；化合物6通过催化加氢、羰基还原，最后在酸性条件下脱保护基、手性拆分提纯。本发明从根本上解决现有技术最终产品由于手性拆分造成总收率低的问题，进而提高了产品的收率。
Description
技术领域
本发明涉及氮杂二环化合物及其衍生物的制备，具体地说是一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成方法。
背景技术
(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷为无色至淡黄色粘稠液体，是合成抗菌药物盐酸莫西沙星的重要中间体。盐酸莫西沙星是***氟喹诺酮类抗菌药物，它具有广谱抗菌作用，已作为人类和动物的抗菌药物，能有效地治疗多种细菌引起的感染。(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(以下称化合物1)的结构式如下：
专利文献WO125425公开了以2，3-吡啶二甲酸在醋酐中脱水，用苄胺氨解后再用醋酐进行环合；钯炭催化剂催化加氢还原后再用氢化铝锂对羰基进行还原；最后用D-(-)-酒石酸作手性拆分试剂拆分得到具有光学活性的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷。
专利文献US5570597公开了用2，3-吡啶二甲酸为起始原料，在氯化氢催化下进行甲酯化，经氢化铝锂还原得到2，3-二羟甲基吡啶；再与氯化亚砜反应得2，3-二氯甲基吡啶；再在NaH的DMF溶液中与苯磺酰胺反应；经氢溴酸、苯酚、丙酸脱保护基；最后在催化剂作用下加氢，手性拆分得到化合物(S，S)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，收率为32.1％。
专利文献CN101514201和专利文献CN101657448分别对专利文献US5570597作了改进。专利文献CN101514201以硼氢化钠和氯化钙替代了专利US550597中使用的还原剂氢化铝锂，还原2，3-吡啶二甲酸甲酯得到2，3-二羟甲基吡啶；2，3-二氯甲基吡啶在碳酸钾和碘化钾作用下与苄胺环合，加氢还原得到未拆分的(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，收率为42％。专利文献CN101657448则是以广泛是使用的化合物乙醇钠代替NaH，用乙醇代替DMF作溶剂，使2，3-二 氯甲基吡啶与适当取代的磺酰胺缩合形成6-经取代磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
专利文献CN1097759公开了用N-二甲氨基丙烯基亚胺和N-苯甲基顺丁基烯亚胺为起始原料，经过烯烃环加成反应，再脱去一个二甲胺分子；依次用钌炭和钯炭作催化剂，分两次加氢还原；用氢化铝锂对羰基还原；最后用D-(-)-酒石酸作拆分试剂手性拆分得到具有光学活性的化合物1，收率约30％。
专利文献US5770597公开了以3-氨基丙酸乙酯等为原料：将两种原料溶解在吡啶中搅拌回流，浓缩提纯后依次用甲基硫酰氯、***取代；经环合，在ZnHgCl2催化下还原羰基，最后再手性拆分、脱苄基得到目标化合物，收率约18％。
上述的方法中，均采用最后进行手性拆分，在前期合成主环过程中均未能控制手性，造成最后总收率明显偏低，严重影响了(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种环境友好、经济、高选择性的且适合工业化生产的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷合成方法。
为此，本发明采用如下的技术方案：(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成方法，其步骤如下：
a)丙烯醛(化合物2)与化合物3在有机溶剂中，用有机胺催化剂催化，在0-30℃条件下进行胺醛缩合反应得到化合物5；
使用的有机胺为烷基胺或芳基胺，如三乙胺、甲基二乙基胺、三苄基胺等。反应中使用的有机溶剂为卤代烷烃、醚、酮等，如二氯甲烷、***、丙酮等，化合物3中的R1＝甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基等。
b)化合物5与化合物4在惰性气体保护下，以甲苯、THF或前二者的混合物 作溶剂，用有机胺和手性催化剂催化，在室温条件下进行D-A加成得到手性化合物6；
手性催化剂为KCN、NaCN等氰酸盐，以及手性氮杂环卡宾，手性氮杂环卡宾优选下述的化合物8，9，
手性催化剂用量为反应底物的5％-20％，优选8％-12％，化合物4中的R2＝氢、甲基、烯丙基、苄基等，R1与R2可以相同也可以不同。
c)手性化合物6经催化加氢、羰基还原得到化合物7；
羰基还原所用的还原剂为金属硼氢化物/三氟化硼体系，其中金属硼氢化物可以是硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙等；三氟化硼可以以气体的形式加入，也可以是络合物的形式加入；羰基还原使用到的溶剂可以是***、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等，优选为四氢呋喃、甲苯；
催化加氢使用的催化剂选自钯/碳、雷尼镍等，催化剂使用量为底物的2％-20％，优选5％-10％，其中催化加氢使用到的溶剂为乙酸等加氢惰性溶剂，优选乙酸。
d)化合物7在酸性条件下脱保护基，然后通过常规的分离处理后，再手性拆 分提纯得目标产物1，即(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷。
本发明的反应路线如下：
本发明中所说的常规分离处理可以为结晶、过滤、萃取等各种常用的分离手段。
与现有的技术相比，本发明具有以下优点：原料价廉易得，通过特定的氮杂环卡宾催化剂催化D-A加成制备出高选择性的手性中间体，从而从根本上解决现有技术最终产品由于手性拆分造成总收率低的问题，进而提高产品的收率。在适当的催化剂条件下，D-A加成的(S，S)构型选择性达95％以上。
具体实施方式
实施例1
称取31.4g苯磺酰胺溶于300ml四氢呋喃中，冷却至0℃，加入10g三乙胺，搅拌混合均与后开始滴加11.2g丙烯醛，0.5h滴加完毕，加料完毕后，将反应温度升至30℃，保温反应9h。用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体。
实施例2
向实施例1得到的滤液中通入氮气，依次加入7g氮杂环卡宾化合物9、2gN，N-二异丙基乙胺、17.5g顺丁烯二酰亚胺，室温下搅拌反应24h。减压浓缩烘干得固体47.7g，两步总收率为81.7％，(S，S)异构体选择性为93％。
实施例3
氮气保护下将2.4g 5％钯/碳、47.7g实施例2烘干得到的固体、300ml乙酸加入氢化反应器中，通入氢气至压力达到9MPa，80℃下氢化反应10h，冷却至室温后，用氮气置换氢气。过滤除去固体催化剂，滤液回收乙酸后用20％的氢氧化钠 水溶液调pH＝11-12，用150ml×3氯仿萃取。减压蒸馏回收氯仿，真空干燥得到45.6g固体，收率为95.0％。
实施例4
向四口烧瓶中加入45.6g实施例3得到的固体、150ml四氢呋喃，搅拌溶解，冷却到0℃，加入硼氢化钠14.8g，保持0℃以下搅拌1h，然后慢慢滴加三氟化硼***溶液51.8g并保持温度在5℃以下，滴毕后继续保温反应3h，然后升温到45℃保温6h，冷却到室温，加入100ml 2mol/L HCl溶液，搅拌1h。过滤，滤液中加入200ml甲苯和100ml 2mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌30min后，静置分去水层，甲苯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收甲苯，得固体38.4g，收率为93.1％。
实施例5
将38.4g实施例4得到的固体溶解于150ml 48％的氢溴酸中，再向溶液中加入72ml丙酸和14.4g苯酚，加热回流8h。反应完毕后冷却至室温并浓缩至干。将残余物溶解于150ml水中，依次用150ml甲基叔丁基醚萃取和150ml乙酸乙酯萃取。分离出水溶液，由30％氢氧化钠调pH＝11-12，水溶液加氯化钠至饱和，用100ml×4氯仿萃取水相。二氯甲烷相合并后减压回收二氯甲烷后得16.8g油状液体，收率为92.3％。
实施例6
80℃下将20g D-(-)-酒石酸溶于120ml N，N二甲基甲酰胺中，实施例5所得的固体溶于50ml N，N二甲基甲酰胺，溶解完毕后加入上述配置好的酒石酸/DMF溶液中，搅匀，降温到0℃结晶8h后，过滤析出固体，滤饼用20ml乙二醇单甲醚淋洗后抽干。所得滤饼转入四口烧瓶中，加入40ml去离子水和100ml二氯甲烷，冷却到10℃以下，滴加30％氢氧化钠水溶液调pH＝9，搅拌0.5h后静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.3g，收率为911％。
反应总收率为60.7％。
实施例7
同实施例1、2，将顺丁烯二酰亚胺换成35.8g N-苄基顺丁烯二酰亚胺，加6g氮杂环卡宾化合物9，2g N，N-二异丙基乙胺。反应得到65.4g固体化合物，收 率为83.0％，(S，S)异构体选择性为95％。
实施例8
同实施例1、2，将顺丁烯二酰亚胺换成20.0g N-甲基顺丁烯二酰亚胺，加5g氮杂环卡宾化合物8，2gN，N-二异丙基乙胺。反应得到46.5g固体化合物，收率为76.0％，(S，S)异构体选择性为87％。
Claims (5)
1.(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的合成方法，其步骤如下：
a)丙烯醛与化合物3在有机溶剂中，用有机胺催化剂催化，在0-30℃条件下进行胺醛缩合反应得到化合物5；
b)化合物5与化合物4在惰性气体保护下，以甲苯、THF或前二者的混合物作溶剂，用有机胺和手性催化剂催化，在室温条件下进行D-A加成得到手性化合物6；
c)手性化合物6经催化加氢、羰基还原得到化合物7；
d)化合物7在酸性条件下脱保护基，然后通过常规的分离处理后，再手性拆分提纯得目标产物1，即(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷；
上述的各结构式中，R1＝甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；R2＝氢、甲基、烯丙基或苄基；
步骤b)所用的手性催化剂为化合物9，
步骤b)中，手性催化剂用量为底物的8-12％。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤c)中，羰基还原所用的还原剂为金属硼氢化物/三氟化硼体系，其中金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙，三氟化硼以气体的形式加入或以络合物的形式加入；羰基还原使用到的溶剂为***、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯中的任一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤c)中，催化加氢使用的催化剂选自钯/碳或雷尼镍，催化剂使用量为底物的2％-20％，催化加氢使用到的溶剂为乙酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤d)中，脱保护基所使用的酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、丙酸中的任一种或二种以上的混合酸，拆分所用试剂为酒石酸或樟脑。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤d)中，脱保护基所使用的酸为氢溴酸和丙酸的混合酸，拆分所用试剂为D-(-)-酒石酸。
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