CN109549931A - 一种抗肿瘤药物的冻干粉剂及其制备方法 - Google Patents
一种抗肿瘤药物的冻干粉剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109549931A CN109549931A CN201811560877.0A CN201811560877A CN109549931A CN 109549931 A CN109549931 A CN 109549931A CN 201811560877 A CN201811560877 A CN 201811560877A CN 109549931 A CN109549931 A CN 109549931A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dried powder
- freeze dried
- excipient
- activity component
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域,公开了一种抗肿瘤药物的冻干粉剂及其制备方法。所述抗肿瘤药物的冻干粉剂含有药物活性组分和赋形剂,所述药物活性组分与所述赋形剂的质量比为1:0.5‑8,其中,所述药物活性组分为式(I)所示的1,4‑二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物。所述抗肿瘤药物的冻干粉剂可抑制VEGF,可用于治疗和/或预防哺乳动物中于表皮生长因子受体酪氨酸激酶相关疾病,还可用于***疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种抗肿瘤药物的冻干粉剂及其制备方法。
背景技术
近年来的临床和基础医学研究结果证实,肿瘤的发生发展和转移依赖于新生血管的形成。肿瘤血管生成是肿瘤细胞、血管内皮细胞、血管细胞外基质等相互作用的结果。其中血管内皮生长因子VEFG(vascular endothelial growth factor)的生物功能在血管生成中处于关键地位。
大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列,许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过表达或激活。根据肽链序列的相似性及其结构上的特点,这些受体又被分成若干家族:1、表皮生长因子受体家族,包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4等,此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤;2、胰岛素受体家族,包括胰岛素受体、***受体(IGF-R)和胰岛素相关受体(IRR)等,在血癌中常见于此类受体的高表达;3、血小板衍生生长因子受体家族(PDGFR),包括PDGFR-α、PDEFR-β、CSF-1R、c-Kit等,此类受体在脑肿瘤、血癌中常见高表达;4、成纤维细胞生长因子受体(FGFR),包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等,此类受体在血管生成方面其重要作用;5、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR),包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3,是血管生成的重要正性调节因子。
VEFG是主要作用于血管内皮细胞的生长因子,具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能。肿瘤的形成及发展大体可分为两个阶段,即肿瘤细胞的克隆性增殖阶段及继而的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段。VEGF作用于自身已有的血管网内皮细胞,使其分化而形成新的血管。新血管不仅为肿瘤细胞的物质交换提供基础,亦可旁分泌一些细胞因子促进肿瘤细胞的增殖;同时由于新生血管的管壁结构缺乏完整性,内皮细胞之间连接松散,基底膜厚薄不一、断裂或缺损,肿瘤细胞易于进入血管腔而发生血行侵袭和转移。因而VEGF与肿瘤的生长和转移关系密切。VEGF可在健康人体的多数组织中检出,但表达量甚微,在许多肿瘤(尤其实体瘤)中则出现高表达,例如:肝癌、脑肿瘤、乳腺癌及肾癌组织中。由于实体瘤的生长和转移对新生血管的依赖性,因此VEGF是阻断实体瘤血管形成比较理想的靶部位。VEGFR是一种可扩散的血管内皮特异性有丝***素和血管生长因子受体,在生理性和病理性血管形成过程中起关键作用,能抑制内皮细胞凋亡。该家族包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。目前普遍认为VEGF与VEGFR-2结合后引起VEGFR-2形成二聚体诱使酪氨酸激酶介导的磷酸化,并进一步激活相关下游信号转到通路。
近几年,多种靶向于VEGFR的药物如Sunitinib、Sorafenib、Pazopanib等被批准用于各种肿瘤的治疗。尽管这些肿瘤血管生成抑制剂有着很大的优势,但是实际应用仍存在部分肿瘤对血管的新生依赖性不强、突变及肿瘤信号转导的代偿性导致的耐药、不良反应和毒性等问题。因此进一步开发选择性更强、活性更高且毒性更小的小分子蛋白激酶抑制剂任然非常必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤药物的冻干粉剂及其制备方法。
本发明提供了一种抗肿瘤药物的冻干粉剂,其含有药物活性组分和赋形剂,所述药物活性组分与所述赋形剂的质量比为1:0.5-8,其中,所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物,
其中,L1和L2各自选自O、S和NH;
n为0、1、2、3、4或5;
R1选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基;
R2选自氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基;
R3选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基;
R4选自C3-C7杂环烷基、被取代的C3-C7杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。
优选地,在式(I)中,R1为氢,R2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。
优选地,在式(I)中,L为O,n为3,R3选自氢、甲基和乙基,R4选自吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪。
优选地,所述1,4-二胺萘衍生物的结构式为:
优选地,所述药物活性组分与所述赋形剂的质量比为1:0.8-2。
优选地,所述赋形剂为甘露醇、葡萄糖和乳糖中的至少一种。
本发明还提供了一种制备上述冻干粉剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)将所述药物活性组分、赋形剂和注射用水搅拌至完全溶解后,得到冻干原液;
(2)将所述冻干原液在-10℃~-30℃下预冻处理1h~3h,冻结后,抽真空至5-30Pa,以每小时1℃~3℃的速度升温至-2℃~-8℃,升华干燥处理5h~20h,再次以每小时5℃~10℃的速度升温至5℃~40℃,解析干燥处理5h~10h。
优选地,所述药物活性组分和所述赋形剂的总量与所述注射用水的体积比为5-20:100,更优选为8-15:100。
本发明所述的冻干粉剂中包含1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物,其可用于***疾病,还可用于治疗和/或预防哺乳动物中于表皮生长因子受体酪氨酸激酶相关疾病。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明所述的抗肿瘤药物的冻干粉剂含有药物活性组分和赋形剂。
在所述抗肿瘤药物的冻干粉剂中,所述药物活性组分与所述赋形剂的质量比可以为1:0.5-8,优选为1:0.8-2。
在本发明中,所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物,
其中,L1和L2各自选自O、S和NH,优选为O;
n为0、1、2、3、4或5;
R1选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基;
R2选自氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基(如卤代烷基)、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基(如卤代环烷基)、芳基、被取代的芳基(如卤代芳基)、杂芳基和被取代的杂芳基(如卤代杂芳基);
R3选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基;
R4选自C3-C7杂环烷基、被取代的C3-C7杂环烷基(如卤代杂环烷基)、芳基、被取代的芳基(如卤代芳基)、杂芳基和被取代的杂芳基(如卤代杂芳基)。
在一种优选的实施方式中,在式(I)中,R1为氢,R2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。
在另一种优选的实施方式中,在式(I)中,L为O,n为3,R3选自氢、甲基和乙基,R4选自吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪。
在具体的实施方式中,所述1,4-二胺萘衍生物的结构式为:
式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物的制备方法可以包括以下步骤:
(a)使式(1)所示的化合物进行脱烷基反应,得到式(2)所示的化合物;
(b)使式(2)所示的化合物进行亲核取代反应,得到式(3)所示的化合物;
(c)在过氧化氢叔丁醇和氢氧化钾的存在下,在式(3)所示的化合物中引入羟基,得到式(4)所示的化合物;
(d)使式(4)所示的化合物发生取代反应,得到式(5)所示的化合物;
(e)使式(5)所示的化合物与氨基取代物发生亲和取代反应,得到式(6)所示的化合物;
(f)使式(6)所示的化合物进行氢化还原反应,得到目标化合物;
其中,X为卤素,L1、L2、n、R1、R2、R3和R4的定义与前文的定义相同。
在步骤(a)中,优选地,所述脱烷基反应在L-蛋氨酸的存在下进行,所用的溶剂为甲磺酸,反应温度为85-95℃。
在步骤(b)中,优选地,所述亲核取代反应在碱性条件下进行,反应温度为75-85℃。
优选地,步骤(c)的反应在过氧化氢叔丁醇和氢氧化钾的存在下进行,反应温度为0±5℃。
在一种具体实施方式中,式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物的制备方法的工艺路线如下:
具体的制备过程包括:以6,7-二甲氧基-1-硝基萘为起始原料,在L-蛋氨酸存在下、于甲磺酸溶剂中脱甲基,再与3-氯丙基吗啉在碱性条件下发生威廉姆逊反应,得到的中间体在过氧化氢叔丁醇和氢氧化钾存在下引入一个羟基,再与五氯化磷发生取代反应,接着再与各种氨基取代物发生亲和取代,然后再经过氢化还原得到目标化合物。
术语说明
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基,优选为C1-C6烷基,进一步优先为C1-C3烷基,合适的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴或碘,优选为氟或氯,最优选为氯。
本发明的“卤代烷基”、“卤代环烷基”、“卤代芳基”、“卤代杂芳基”和“卤代杂环烷基”分别是指至少被一个卤素取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基。所述卤代烷基例如可以为卤代C1-C6烷基。
本发明的“溶剂合物”是指与溶剂缔合,通常是通过溶剂分解反应缔合的化合物的形式。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、***等。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物并且还包括化学计量溶剂合物和非化学剂量溶剂合物这两者。如果是水,则溶剂合物被称作水合物,例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的“药学上可接受的盐”是指那些在合理的医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的盐。
本发明的“肿瘤疾病”包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、***癌、血管肉瘤(例如***肉瘤、***内皮肉瘤、血管肉瘤)、阑尾癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、脑癌、支气管癌、类癌肿瘤、***、绒毛膜癌、脊索瘤、结肠直肠癌、***癌、食道癌、眼癌、胃癌、头颈部癌、口腔癌、咽喉癌、造血***癌症(例如白血病:急性淋巴细胞性白血病ALL、急性髓细胞性白血病AML、慢性髓细胞性白血病CML、以及慢性淋巴细胞性白血病CLL)、淋巴瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞肺癌SCLC、非小细胞肺癌NSCLC)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增生性病症(MPD)(慢性髓细胞性白血病CML、慢性中性粒细胞白血病CNL、嗜酸性粒细胞增多综合症HES)、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、甲状腺癌、***癌等等。
在本发明中,所述赋形剂可以为本领域的常规选择。在具体的实施方式中,所述赋形剂为甘露醇、葡萄糖和乳糖中的至少一种。
本发明还提供了一种制备上述抗肿瘤药物的冻干粉剂的方法,包括以下步骤:
(1)将所述药物活性组分、赋形剂和注射用水搅拌至完全溶解后,得到冻干原液;
(2)将所述冻干原液在-10℃~-30℃下预冻处理1h~3h,冻结后,抽真空至5-30Pa,以每小时1℃~3℃的速度升温至-2℃~-8℃,升华干燥处理5h~20h,再次以每小时5℃~10℃的速度升温至5℃~40℃,解析干燥处理5h~10h。
在本发明所述的方法中,所述药物活性组分和所述赋形剂的总量与所述注射用水的体积比可以为5-20:100,优选为8-15:100。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述,但本发明的保护范围并不局限于此。
制备例1
(1)制备3-甲氧基-5-硝基-2-萘酚
将6,7-二甲氧基-1-硝基萘(4.66g,20mmol)和L-蛋氨酸(2.98g,20mmol)溶于38.4g的甲基磺酸(400mmol)中,90℃油浴回流加热条件下搅拌反应8h,TLC检测反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液中和反应至无气泡冒出,pH试纸检测为中性或弱碱性,再用乙酸乙酯萃取水相3次,合并乙酸乙酯相,饱和氯化钠水洗三次,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸干,柱层析分离得到黄色粉末状固体(1.18g,产率:27%)。
(2)制备4-(3-((3-甲氧基-5-硝基萘-2-)氧)丙基)吗啉
将3-甲氧基-5-硝基-2-萘酚(2.19g,10mmol)、无水碳酸钾(1.80g,13mmol)和无水碘化钾(0.166g,1mmol)溶于25mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,搅拌均匀后,向反应液中加入3-氯丙基吗啉(1.80g,11mmol)80℃油浴回流加热条件下搅拌反应3h,TLC检测反应完全后,冷却至室温,向反应液中加入150ml蒸馏水,再用乙酸乙酯萃取此水相3次,合并乙酸乙酯,水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗三次,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸干,柱层析得黄色粉末状固体(3.18g,产率:92%)。
(3)制备6-甲氧基-7-(3-吗啉丙基氧基)-4-硝基-1-萘酚
将4-(3-((3-甲氧基-5-硝基萘-2-)氧)丙基)吗啉(1.73g,5mmol)溶于13ml二甲基亚砜(DMSO)中,在0-5℃条件下向此溶液中加入溶解在5ml水中的氢氧化钾(1.2g,20mmol),搅拌5分钟后,向溶液中加入2mlDMSO的过氧化氢叔丁醇(0.54g,6mmol)。室温搅拌6小时后,将反应液缓慢倒入100ml水中,二氯甲烷萃取水相三次,合并二氯甲烷相,饱和氯化钠水溶液洗三次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干,柱层析分离,得黄色粉末(产率:78%)。
(4)制备4-(3-(8-氯-3-甲氧基-5-硝基萘-2-氧)丙基)吗啉
将6-甲氧基-7-(3-吗啉丙基氧基)-4-硝基-1-萘酚(5.79g,16mmol)溶于三氯氧磷(45ml,490mmol)中,加热回流搅拌3h。冷却,冰水浴下将反应液慢慢倾入2mol/L的碳酸钠溶液(450ml)中,搅拌,抽滤,滤饼用温水洗涤,干燥得到微黄色固体(收率:65%)。
(5)4-氟苯基-(6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基))-4-硝基萘基-1-氨
将对氟苯胺(1.78g,16mmol)、4-(3-(8-氯-3-甲氧基-5-硝基萘-2-氧)丙基)吗啉(3.80g,10mmol)和碳酸钾(4.1g,30mmol)溶液50mLDMF中,搅拌加热至60℃,反应5h,冷却至室温,过滤,溶液用(DCM/MeOH=20:1)进行精制,得黄色固体产物1.54g(产率:61%),其核磁氢谱数据如下。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),1.80-1.85(m,2H);2.25-2.38(t,2H);2.32-2.49(t,4H);3.52-3.62(t,4H);3.75(s,3H);4.00(s,1H);6.22-6.30(dd,1H);6.32-6.39(dd,1H);6.42-6.49(d,2H);6.75-6.89(d,2H);6.98(s,2H)。
(6)N’-4-氟苯基-(6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基))-4-萘基-1,4-二氨
将4-氟苯基-(6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基))-4-硝基萘基-1-氨(0.455g,1mmol)溶于10ml甲醇中,在室温条件下向溶液中加入0.1g钯碳。在十个大气压的氢气条件下室温搅拌12小时,反应完后用硅藻土过滤除去钯碳,并用甲醇洗涤三次,柱层析,得到化合物1,呈白色固体,产率为82%,其核磁氢谱数据如下。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),1.81-1.86(m,2H);2.28-2.34(t,2H);2.39-2.51(t,4H);3.59-3.67(t,4H);3.72(s,3H);4.01(s,1H);4.06(s,2H);6.25-6.31(dd,1H);6.35-6.38(dd,1H);6.45-6.48(d,2H);6.74-6.86(d,2H);6.83(s,2H)。
按照与实施例1类似的方法,可以得到化合物2-6,这些化合物的结构式及其核磁氢谱数据如下表所示。
测试例1
体外目标化合物进行体外抑制癌细胞增殖的活性实验。
对目标化合物进行体外抑制癌细胞增殖的活性实验,结果见表1。
材料:MD-MBA-231乳腺癌细胞株,四甲基偶氮唑蓝MTT,10%胎牛血清,96孔板。
方法:
细胞培养:MD-MBA-231乳腺癌细胞株采用含10%胎牛血清的RPMI1640培养液吹打均匀后种入培养瓶中,于37℃,5%CO2饱和湿度细胞培养箱中孵育,待细胞密度长到70%-90%时用0.25%胰蛋白酶消化后传代。
细胞生长检测(MTT法):MD-MBA-231细胞悬液调整至5×104/mL,分别接种于96孔板(100μL/孔),5000个细胞/孔。铺板4h后,每孔中加入100μL含不同浓度化合物的培养基,使孔中化合物终浓度分别为:100、50、25、12.5、6.25μg/mL,每个浓度设四个复孔,不加细胞的孔读数时作为空白对照,加细胞不加化合物的孔作为阴性对照,索拉菲尼作为化合物阳性对照。于37℃、5%CO2中孵育48h,每孔加入10μL0.5%的MTT染色液,继续孵育4h后,2500rpm,离心12min,然后抛弃板孔中培养液,加入DMSO溶液,100μL/孔。酶标仪上于570nm处测定每孔的吸收值OD值,细胞生长抑制率按下式计算:
根据化合物的浓度与相应的抑制率,利用Origin7.5软件拟合曲线,得到各化合物的IC50。
表1
通过表1的结果可以看出,本发明的化合物对MD-MBA-231乳腺癌细胞的IC50与索拉菲尼在相当的数量级,有些化合物明显优于索拉菲尼。
实施例1
在无菌环境下,准确称取0.5g化合物1和0.5g甘露醇,置于洁净的配制容器中,加入注射用水4ml,搅拌至完全溶解后,再加注射用水至5ml,搅拌均匀,得到冻干原液。
将冻干原液灌装于10ml管制玻璃瓶中,半加塞,移入冷冻干燥机进行冷冻处理,具体冻干工艺为:冻干原液迅速冻结到-25℃,持续时间2小时,抽真空至15Pa,以每小时2℃的速度升温至-5℃,升华干燥处理12小时,再以每小时8℃的速度升温至20℃,解析干燥处理8小时,全加塞,轧盖,即得抗肿瘤药物冻干粉剂A1。
实施例2
在无菌环境下,准确称取0.3g化合物2和0.6g葡萄糖,置于洁净的配制容器中,加入注射用水4ml,搅拌至完全溶解后,再加注射用水至5ml,搅拌均匀,得到冻干原液。
将冻干原液灌装于10ml管制玻璃瓶中,半加塞,移入冷冻干燥机进行冷冻处理,具体冻干工艺为:冻干原液迅速冻结到-30℃,持续时间1.5小时,抽真空至20Pa,以每小时1℃的速度升温至-8℃,升华干燥处理16小时,再以每小时5℃的速度升温至30℃,解析干燥处理5小时,全加塞,轧盖,即得抗肿瘤药物冻干粉剂A2。
实施例3
在无菌环境下,准确称取0.5g化合物3和0.4g乳糖,置于洁净的配制容器中,加入注射用水4ml,搅拌至完全溶解后,再加注射用水至5ml,搅拌均匀,得到冻干原液。
将冻干原液灌装于10ml管制玻璃瓶中,半加塞,移入冷冻干燥机进行冷冻处理,具体冻干工艺为:冻干原液迅速冻结到-20℃,持续时间3小时,抽真空至10Pa,以每小时3℃的速度升温至-3℃,升华干燥处理16小时,再以每小时10℃的速度升温至40℃,解析干燥处理5小时,全加塞,轧盖,即得抗肿瘤药物冻干粉剂A3。
实施例4
在无菌环境下,准确称取0.4g化合物4和0.6g甘露醇,置于洁净的配制容器中,加入注射用水4ml,搅拌至完全溶解后,再加注射用水至5ml,搅拌均匀,得到冻干原液。
将冻干原液灌装于10ml管制玻璃瓶中,半加塞,移入冷冻干燥机进行冷冻处理,具体冻干工艺为:冻干原液迅速冻结到-15℃,持续时间3小时,抽真空至5Pa,以每小时1℃的速度升温至-8℃,升华干燥处理5小时,再以每小时5℃的速度升温至10℃,解析干燥处理10小时,全加塞,轧盖,即得抗肿瘤药物冻干粉剂A4。
实施例5
在无菌环境下,准确称取0.5g化合物5和0.7g甘露醇,置于洁净的配制容器中,加入注射用水4ml,搅拌至完全溶解后,再加注射用水至5ml,搅拌均匀,得到冻干原液。
将冻干原液灌装于10ml管制玻璃瓶中,半加塞,移入冷冻干燥机进行冷冻处理,具体冻干工艺为:冻干原液迅速冻结到-10℃,持续时间3小时,抽真空至10Pa,以每小时1℃的速度升温至-2℃,升华干燥处理20小时,再以每小时5℃的速度升温至40℃,解析干燥处理10小时,全加塞,轧盖,即得抗肿瘤药物冻干粉剂A5。
实施例6
在无菌环境下,准确称取0.6g化合物6和0.5g甘露醇,置于洁净的配制容器中,加入注射用水4ml,搅拌至完全溶解后,再加注射用水至5ml,搅拌均匀,得到冻干原液。
将冻干原液灌装于10ml管制玻璃瓶中,半加塞,移入冷冻干燥机进行冷冻处理,具体冻干工艺为:冻干原液迅速冻结到-18℃,持续时间3小时,抽真空至10Pa,以每小时1℃的速度升温至-3℃,升华干燥处理18小时,再以每小时5℃的速度升温至30℃,解析干燥处理10小时,全加塞,轧盖,即得抗肿瘤药物冻干粉剂A6。
测试例
对上述实施例所制得的抗肿瘤药物冻干粉剂进行如下稳定性检测:
(1)高温检测
随机抽取实施例成品各45瓶,置于药品稳定性试验箱中。在60℃条件下放置10天,分别取第0、5、10天的样品检测各种指标,包括考察其外观性状、复溶性和澄明度。结果详见表2。
(2)高湿检测
随机抽取实施例成品各45瓶,每瓶准确称重后,置于药品稳定性试验箱中,于温度25℃、相对湿度(RH)90%±5%条件下放置10天,于第5天和第10天取样检测与第0天样品进行比较;考察其外观性状、复溶性和澄明度。结果详见表3。
(3)强光照射检测
随机抽取实施例成品各45瓶,置于药品强光稳定性试验箱中,于照度4500±500Lx条件下放置10天,分别于第0、5、10天取样检测通过比较其外观性状、复溶性和澄明度等指标考察其光稳定性。结果详见表4。
表2
表3
表4
由上表2-4的结果可以看出,按照本发明所述的方法制备的抗肿瘤药物冻干粉剂具有较好的高温稳定性、高湿稳定性和强光照射稳定性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种抗肿瘤药物的冻干粉剂,其含有药物活性组分和赋形剂,其特征在于,所述药物活性组分与所述赋形剂的质量比为1:0.5-8,其中,所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物,
其中,L1和L2各自选自O、S和NH;
n为0、1、2、3、4或5;
R1选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基;
R2选自氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基;
R3选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基;
R4选自C3-C7杂环烷基、被取代的C3-C7杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的冻干粉剂,其特征在于,在式(I)中,R1为氢,R2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。
3.根据权利要求1所述的冻干粉剂,其特征在于,在式(I)中,L为O,n为3,R3选自氢、甲基和乙基,R4选自吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪。
4.根据权利要求1所述的冻干粉剂,其特征在于,所述1,4-二胺萘衍生物的结构式为:
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的冻干粉剂,其特征在于,所述药物活性组分与所述赋形剂的质量比为1:0.8-2。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的冻干粉剂,其特征在于,所述赋形剂为甘露醇、葡萄糖和乳糖中的至少一种。
7.一种权利要求1-6中任意一项所述的冻干粉剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)将所述药物活性组分、赋形剂和注射用水搅拌至完全溶解后,得到冻干原液;
(2)将所述冻干原液在-10℃~-30℃下预冻处理1h~3h,冻结后,抽真空至5-30Pa,以每小时1℃~3℃的速度升温至-2℃~-8℃,升华干燥处理5h~20h,再次以每小时5℃~10℃的速度升温至5℃~40℃,解析干燥处理5h~10h。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,所述药物活性组分和所述赋形剂的总量与所述注射用水的体积比为5-20:100。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述药物活性组分和所述赋形剂的总量与所述注射用水的体积比为8-15:100。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811560877.0A CN109549931B (zh) | 2018-12-18 | 2018-12-18 | 一种抗肿瘤药物的冻干粉剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811560877.0A CN109549931B (zh) | 2018-12-18 | 2018-12-18 | 一种抗肿瘤药物的冻干粉剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109549931A true CN109549931A (zh) | 2019-04-02 |
CN109549931B CN109549931B (zh) | 2021-09-24 |
Family
ID=65870655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811560877.0A Active CN109549931B (zh) | 2018-12-18 | 2018-12-18 | 一种抗肿瘤药物的冻干粉剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109549931B (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102731396A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-10-17 | 河北大学 | 一种多胺萘酰亚胺化合物及其在制备药物制剂中的应用 |
CN102766103A (zh) * | 2012-07-24 | 2012-11-07 | 齐鲁制药有限公司 | 2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物、其制备方法和用途 |
CN102977125A (zh) * | 2011-09-06 | 2013-03-20 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用 |
CN106279147A (zh) * | 2015-05-21 | 2017-01-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途 |
-
2018
- 2018-12-18 CN CN201811560877.0A patent/CN109549931B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102977125A (zh) * | 2011-09-06 | 2013-03-20 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用 |
CN102731396A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-10-17 | 河北大学 | 一种多胺萘酰亚胺化合物及其在制备药物制剂中的应用 |
CN102766103A (zh) * | 2012-07-24 | 2012-11-07 | 齐鲁制药有限公司 | 2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物、其制备方法和用途 |
CN106279147A (zh) * | 2015-05-21 | 2017-01-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109549931B (zh) | 2021-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2572848C2 (ru) | Кристаллические формы 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{ 6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил} -1-метилмочевины и ее долей | |
KR101034351B1 (ko) | 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물 | |
EP2581371B1 (en) | Pyrrolyl substituted dihydroindol-2-one derivatives, preparation methods and uses thereof | |
CN104053439A (zh) | 1-(5,6-二氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1h-吡唑-4-羧酸的葡甲胺盐制剂 | |
CN107383016A (zh) | 含杂芳基酰胺结构的吡咯并嘧啶化合物的制备及应用 | |
CN102766103A (zh) | 2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物、其制备方法和用途 | |
CN108530426A (zh) | 含喹喔啉酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用 | |
CN106554347A (zh) | Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN112300082B (zh) | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 | |
CN109879827B (zh) | 一种吲唑类衍生物及其应用 | |
CN103382182B (zh) | 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途 | |
CN107151233B (zh) | 含腙的嘧啶类衍生物及其用途 | |
CN109988110B (zh) | 4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途 | |
CN107474039A (zh) | 含三氮唑酮和咪唑的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用 | |
CN114605391B (zh) | 喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN109846840A (zh) | 一种血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型及其制备方法 | |
CN109549931A (zh) | 一种抗肿瘤药物的冻干粉剂及其制备方法 | |
CN104926789A (zh) | 含咪唑酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用 | |
CN105541792B (zh) | 多环类pi3k抑制剂 | |
CN109651294A (zh) | 一种1,4-二胺萘衍生物及其制备方法和应用 | |
CN109758422A (zh) | 一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液及其制备方法 | |
WO2010083649A1 (zh) | 双芳基脲类衍生物及用途 | |
CN106045971A (zh) | 吡非尼酮衍生物及其制备方法 | |
CN108947961A (zh) | 吲唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN108707145A (zh) | 含五元杂环结构的喹啉类化合物及其制备和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |