CN102153518A - 吉非替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制备方法。根据本发明的制备吉非替尼的方法，其特征是使用吉非替尼的中间体4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉与4-(3-羟基丙基)-吗啉在适当条件下经醚化反应得到目标产物吉非替尼。
Description
技术领域
本发明属于化学药物制备的技术领域，具体地涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼(Gefitinib))的制备方法。
背景技术
吉非替尼(Gefitinib)是由Astra Zeneca公司开发的一种针对EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂。2002年首次于日本上市，治疗其它化疗无效或不适合化疗的局部晚期或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌，它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
吉非替尼在2005年2月25日经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式在中国上市(商品名：吉非替尼)用于治疗接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
吉非替尼为下式的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉：
吉非替尼
涉及吉非替尼制备方法的专利文件有US5770599A1、WO2004/24703A1、WO2005/23738A1、WO2005/70909A1等，它们公开了多种不同的制备吉非替尼的方法。其中包括由4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(II)与3-吗啉基丙基氯反应得到吉非替尼的方法(US5770599)，但其收率仅有50％。该方法流程如下所示：
因此，需要开发新的制备吉非替尼的方法，以高收率提供高纯度的吉非替尼。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备吉非替尼的方法。
为实现上述目的，本发明在参考有关文献的基础上，设计了制备吉非替尼的新的不同于现有专利的方法，即由4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(II)与4-(3-羟基丙基)-吗啉(即3-吗啉基丙醇)在适当条件下经醚化反应得到目标物吉非替尼。
具体地说，本发明提供的吉非替尼(I)的制备方法，
吉非替尼(I)
使式(II)的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉化合物
与4-(3-羟基丙基)-吗啉和反应促进剂在适当溶剂中且在适当温度下反应，得到目标化合物吉非替尼(I)。
所述的吉非替尼的制备方法，其中该适当的溶剂为惰性溶剂。
所述的吉非替尼的制备方法，其中该惰性溶剂选自丙酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿及类似溶剂。
所述的吉非替尼的制备方法，其中该适当温度为室温。
所述的吉非替尼的制备方法，其中该适当温度为15至40℃。
所述的吉非替尼的制备方法，其中该反应促进剂选自偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)及其类似物质。
所述的吉非替尼的制备方法，其中该反应促进剂还包括三苯基膦或三苯基膦-PEG-衍生物。
所述的吉非替尼的制备方法，其中使用偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基膦作为反应促进剂。
所述的吉非替尼的制备方法，其中三苯基膦与偶氮二羧酸二异丙酯的摩尔比为1∶1-10∶1或1∶1-1∶10。
所述的吉非替尼的制备方法，其中4-(3-羟基丙基)-吗啉与式(II)化合物的摩尔比为1∶1-10∶1。
所述的吉非替尼的制备方法，其中三苯基膦与式(II)化合物的摩尔比为1∶1-10∶1。
该方法与现有的公知技术相比，优点在于室温下即可进行反应，反应条件更温和，产品纯度高(＞99％)，以及收率可达78％。
具体实施方式
下面是吉非替尼制备的详细说明，具体的说，本发明方法是使4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(II)与4-(3-羟基丙基)-吗啉在适当的反应条件下反应，生成吉非替尼(I)，如下所示：
在本发明方法的反应中需要使用反应促进剂，其选自偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)及其类似物质。反应中还需要加入三苯基膦或三苯基膦-PEG-衍生物作为反应促进剂以促进反应。
就本发明的制备方法而言，反应物式(II)化合物及4-(3-羟基丙基)-吗啉(即3-吗啉基丙醇)为市售的，或可以所属技术领域的技术人员本身已知的方法制备。
在本发明方法的一个较佳具体实例中，4-(3-羟基丙基)-吗啉与式(II)化合物的摩尔比为1∶1-10∶1。
在本发明方法的一个较佳具体实例中，使用偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基膦作为反应促进剂。
在本发明方法的一个较佳具体实例中，三苯基膦与偶氮二羧酸二异丙酯的摩尔比为1∶1-10∶1或1∶1-1∶10。
在本发明方法的一个较佳具体实例中，三苯基膦与式(II)化合物的摩尔比为1∶1-10∶1。
在本发明方法的反应中，适当溶剂可以是惰性溶剂，较佳是选自丙酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿及类似溶剂。
就本发明的制备方法而言，反应温度较佳为室温，更佳为约15℃40℃。反应时间以TLC板监控反应原料4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(式(II)化合物)消失为准。反应完成后，使反应溶液经过浓缩，酸碱处理及再结晶，即可以高收率得到高纯度的目标产物吉非替尼。
与现有技术中公开的吉非替尼制备方法相比，本发明用4-(3-羟基丙基)-吗啉替代3-吗啉基丙基氯，与4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(II)反应，直接得到吉非替尼，避免了氨基上烷基化副反应的发生，大大提高了反应收率。同时，本发明方法的反应条件更加温和，在室温下即可进行。另外，所得产品纯度高。使用的原料4-(3-羟基丙基)-吗啉比3-吗啉基丙基氯更加廉价，同时也更加容易制备。
通过下述实施例将更了解本发明。应了解下述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限制本发明。
原料及试剂：
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(南京安格医药化工有限公司，99％)，三苯基膦(国药集团化学试剂有限公司，99％)，偶氮二羧酸二异丙酯(海曲化工有限公司，98％)，3-吗啉基丙醇(上海恒达科技发展股份有限公司，98％)，其它使用的溶剂及试剂均由国药集团化学试剂有限公司提供。
实施例：吉非替尼的制备
在室温下(27℃)，在16分钟内，向三苯基膦(2.01g，7.66mmol)于THF(13mL)中的溶液逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(1.5mL，7.66mmol)于THF(2mL)中的溶液。该透明溶液的颜色转变成黄色。在1小时之后，在室温下，在20分钟内，将4-(3-羟基丙基)吗啉(0.23mL，1.69mmol)于THF(2mL)中的溶液逐滴加到该黄色溶液中。然后，在氮气下，将式(II)的4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.50g，1.53mmol)加到反应溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后在20分钟内，将4-(3-羟基丙基)吗啉(0.19mL，1.38mmol)于THF(2mL)中的溶液逐滴加到该黄色反应溶液中。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。终止反应，并蒸发除去溶剂。将残余物以稀HCl(10％)调整到pH＝5-6。以乙酸乙酯(EA)(20mLx3)萃取混合物，并以饱和NaHCO3水溶液将水相调整到pH＝10-11。将水溶液混合物置于冷冻机(-17℃)中冷却过夜，得到悬浮液。过滤该悬浮液，并使过滤团块在真空中干燥，得到为白色固体的所需化合物(575.33mg，84.21％)，将其以乙醇再结晶，以78％收率得到标题化合物。
M.P.＝195-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)：1.93-2.00(m，2H，CH2CH2CH2)，2.34-2.51(m，6H，N(CH3)3)，3.54-3.59(m，4H，O(CH2)2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.12-4.18(m，2H，ArOCH2)，7.16(s，1H，HAr.)，7.35-7.45(m，1H，HAr.)，7.45-7.82(m，2H，HAr.)，8.08-8.13(m，1H，HAr.)，8.48(s，1H，HAr.)，9.51(s，1H，HAr.)；HPLC：99％(214nm/254nm)。
Claims (11)
1.一种吉非替尼(I)的制备方法，
其特征在于，使式(II)的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉化合物
与4-(3-羟基丙基)-吗啉和反应促进剂在适当溶剂中且在适当温度下反应，得到目标化合物吉非替尼(I)。
2.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，该适当的溶剂为惰性溶剂。
3.根据权利要求2所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，该惰性溶剂选自丙酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿及类似溶剂。
4.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，该适当温度为室温。
5.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，该适当温度为15至40℃。
6.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，该反应促进剂选自偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯及其类似物质。
7.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，该反应促进剂还包括三苯基膦或三苯基膦-PEG-衍生物。
8.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，使用偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基膦作为反应促进剂。
9.根据权利要求8所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，三苯基膦与偶氮二羧酸二异丙酯的摩尔比为1∶1-10∶1或1∶1-1∶10。
10.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，4-(3-羟基丙基)-吗啉与式(II)化合物的摩尔比为1∶1-10∶1。
11.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，三苯基膦与式(II)化合物的摩尔比为1∶1-10∶1。
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