KR20160079460A

KR20160079460A - 가도부트롤의 제조방법

Info

Publication number: KR20160079460A
Application number: KR1020140190833A
Authority: KR
Inventors: 임근조; 장순기; 변창호; 윤회진; 김문수
Original assignee: 에스티팜 주식회사
Priority date: 2014-12-26
Filing date: 2014-12-26
Publication date: 2016-07-06
Also published as: JP2017538770A; TR201819862T4; CN107001294B; EP3204364B1; KR101653064B1; US20170342038A1; EP3204364A4; CN107001294A; WO2016105172A2; EP3204364A2; WO2016105172A3; US10065933B2; JP6419341B2; ES2706319T3

Abstract

본 발명은 고순도의 가도부트롤을 제조하는 신규한 방법을 제공한다. 본 발명은 간단하고 온화한 공정으로 중간체의 순도를 관리할 수 있어 기존의 순도보다 높은 고순도 또는 초고순도를 가지는 가도부트롤을 높은 수율로 수득할 수 있어 대량 생산에 용이하게 적용될 수 있다.

Description

가도부트롤의 제조방법{A Method for Gadobutrol}

본 발명은 가도부트롤의 신규 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 기존 합성방법과 달리 중간체의 순도를 관리하여 고순도의 가도부트롤을 제조하는 방법에 관한 것이다.

가돌리늄(Gadolinium) 함유 조영제(contrast agent) 분야에서 가도부트롤(Gadobutrol)은 가도비스트(Gadovist) 또는 가다비스트(Gadavist)라는 상품명으로 전세계에서 시판 중이다.

하기 화학식 1로 표시되는 가도부트롤은 마이크로시클릭 리간드 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸-1,4,7-트리아세트산(부트롤)과 가돌리늄(III)의 비-이온성 착물이며, 이것은 특히 임상적으로 권장되는 용량에서 조직수 중 프로톤의 완화시간의 단축을 유발한다.

[화학식 1]

가도부트롤의 합성방법은 Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 에 3가지 경로(스킴 1 내지 3)가 자세히 기술되어 있다. 상기 문헌에서 스킴 3의 경로는 수율이 낮아 대량생산의 면에서 부적합하다고 기재되어 있다. 따라서, 스킴 3의 경로는 실험실 수준에 고려할 수 있는 수준이며, 대량생산시에는 배제하여야 함이 통상의 기술자에게 널리 인식되어 알려져 있었다. 한편, 스킴 1의 경우 정제를 위하여 많은 양의 레진을 사용해야 하며, 그에 따른 tower 등의 특수 시설을 갖추어야 하는 단점이 있다. 따라서, 스킴 1의 방법은 단가 상승으로 인하여 대량생산에 적용하기 곤란하다. 또한, 스킴 2의 경우 수율이 낮으며, 순도도 좋지 못한 문제점이 있다.

ICH 가이드라인 등 국제기준에서는 불순물 함량이 0.1% 이하가 되도록 권장하고 있으므로, 가도부트롤이 의약품으로 판매되기 위해서는 순도가 99.9% 이상의 초고순도로 제조되는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 문헌에 개시된 방법은 공정이 복잡하고 고순도의 가도부트롤을 제조할 수 없다.

따라서, 복잡한 정제 공정 없이 제조 공정이 단순하면서 고 순도의 가도부트롤을 고 수율로 제조할 수 있고, 결국 대량생산 면에서 유리한 새로운 제조방법 개발이 요구되어 왔다.

Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093

본 발명의 목적은 간단하고 온화한 공정만으로 고 순도의 가도부트롤을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 가도부트롤의 새로운 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법은 (S1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, (S2) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 (S3) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

{단, R은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬이다}

이하에서는 각 단계에 대하여 상세히 설명한다.

( S1 ) 단계 : 카르복시메틸화 반응

본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (S1) 단계는 상기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염과 하기 화학식 5의 화합물을 반응(카르복시메틸화)시켜 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계이다.

[화학식 5]

{단, R은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬이고, X는 할로겐, TsO^- 또는 MsO^-이다}

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 (S1) 단계의 상기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 2-1의 4 염산염일 수 있다.

[화학식 2-1]

또한, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 (S1) 단계의 상기 화학식 3의 화합물은 R이 t-부틸인 하기 화학식 3-1의 화합물일 수 있다.

[화학식 3-1]

또한, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 화학식 5의 화합물은 X가 Br이고 R이 t-부틸인 하기 화학식 5-1의 화합물일 수 있다.

[화학식 5-1]

상기 (S1) 단계는 알킬화(카르복실메틸화) 반응에서 통상적으로 사용되는 유기용매 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는 물 및 C4-C11의 에테르의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 물 및 테트라하이드로퓨란(THF)의 혼합용매를 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

또한, 상기 (S1) 단계는 염기, 특히 무기염기 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는 탄산칼륨(K₂CO₃), 탄산수소나트륨(NaHCO₃), 탄산수소칼륨(KHCO₃) 또는 이들의 혼합물의 약염기를 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 탄산칼륨을 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

상기 (S1) 단계의 반응은 50 내지 80 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 65 내지 70 ℃에서 수행될 수 있으며, 보다 바람직하게는 63 내지 68 ℃에서 수행될 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 바람직한 구체 예에 따르면, 상기 (S1) 단계는 상기 화학식 3의 화합물의 결정화 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 결정화 단계에서 사용되는 결정화 용매는 메틸렌클로라이드, C4-C11 에테르, C4-C8 알케인 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 메틸렌클로라이드 및 n-헥산의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 (S1) 단계로부터 상기 화학식 3의 화합물을 99% 이상, 바람직하게는 99.5% 이상, 보다 바람직하게는 99.7% 이상의 고순도로 수득할 수 있다.

( S2 ) 단계 : 산성 가수분해 반응

본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (S2) 단계는 (S1) 단계에서 고 순도로 수득된 화학식 3의 화합물을 산성 가수분해 반응시켜 화학식 4의 화합물(부트롤)을 고 순도로 제조하는 단계이다.

상기 산성 가수분해 반응은 에스테르의 통상적인 산성 가수분해 반응조건을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는 상기 화학식 3의 화합물에 묽은 염산 수용액 또는 묽은 황산 수용액을 가하여 수행할 수 있다.

또한, 상기 가수분해 반응은 50 내지 70 ℃에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 55 내지 65 ℃에서 수행할 수 있으며, 보다 바람직하게는 57 내지 63 ℃에서 수행될 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 (S2) 단계는 레진을 사용하여 상기 화학식 4의 화합물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 레진의 사용량은 약 4 내지 약 8 v/w이 바람직하며, 약 5 v/w이 가장 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 레진 사용량이 적으므로 추가 시설이 필요 없으며 생산단가가 높은 장점이 있다.

또한, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 (S2) 단계는 결정화 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 결정화 단계에서 사용되는 용매는 메탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 메탄올 및 아세톤의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.

상기 (S2) 단계로부터 상기 화학식 4의 화합물(부트롤)을 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상의 고 순도로 수득할 수 있다.

( S3 ) 단계 : 가돌리늄 착물 형성

본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (S3) 단계는 (S2) 단계에서 고순도로 수득된 화학식 4의 화합물(부트롤)에 가돌리늄 이온 공급원을 반응시켜 가돌리늄 착물인 가도부트롤을 제조하는 단계이다.

상기 가돌리늄 이온 공급원은 가돌리늄 이온을 공급할 수 있는 모든 화합물을 사용할 수 있으며, 가돌리늄옥사이드, 가돌리늄아세테이트 또는 가돌리늄클로라이드를 사용할 수 있다. 바람직하게는 가돌리늄옥사이드를 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

상기 (S3) 단계의 반응은 80 내지 100℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 85 내지 95 ℃에서 수행될 수 있으며, 보다 바람직하게는 87 내지 93 ℃에서 수행될 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

상기 (S3) 단계에서 가도부트롤의 결정화 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 (S3) 단계로부터 상기 화학식 1의 화합물(가도부트롤)을 99% 이상, 바람직하게는 99.5% 이상, 보다 바람직하게는 99.9% 이상의 고 순도로 수득할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체 예에 따르면, 가도부트롤은 하기 반응식 1로 표시되는 방법에 의해 제조될 수 있다.

[반응식 1]

본 발명의 제조방법은 간단하고 온화한 공정만으로 고 순도의 가도부트롤을 고 수율로 제조할 수 있는 작용효과를 나타낸다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시 예를 제시한다. 그러나 하기의 실시 예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea로부터 구입한 것이며, IR은 Jasco 사의 FT-IR 4100 series를 사용하여 측정하였으며, HPLC는 Agilent Technoliges 사의 1200 Series를 사용하여 측정하였으며, ¹H NMR은 Varian Mercury Instrument(배리안머큐리)사의 Oxford NMR 300MHz Spectrometer를 사용하여 측정하였다. 순도는 HPLC의 면적 %로 측정하였다.

실시예 1

단계 1 : 터트 -부틸-2,2',2''-(10-(1,3,4- 트리히드록시부탄 -2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트의 제조

3-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)부탄-1,2,4-트리올 4 염산염 (100 g, 0.2368 mol)을 정제수 500 ml와 테트라히드로퓨란 1500 ml에 용해 교반한 후 상온에서 탄산칼륨 (327 g, 2.3684 mol)을 첨가하고 터트-부틸브로모아세테이트 (143.2 g, 0.434 mmol)을 천천히 투입하였다. 투입이 완료되면 63 ~ 68 ℃에서 반응을 진행하고 반응이 완료되면 정제수 1000 ml를 투입하고 교반한 후 수층을 분리하였다. 분리한 유기층은 감압 하에 농축하여 제거한 다음 정제수 1500 ml와 톨루엔 1000 ml를 사용하여 유기층을 분리하고 분리한 유기층에 염산 550 ml를 투입하여 수층을 분리하였다. 분리한 수층에 메틸렌클로라이드 500 ml를 투입하고 탄산나트륨 (100 g)을 이용하여 pH를 9.3 ~ 9.8로 조절한 뒤 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층은 10 % 소금물로 세척하여 유기층을 분리하고 탈수를 진행한 뒤 감압 하에 농축하였다. 농축 잔사에 메틸렌클로라이드 (400 ml)와 n-헥산 (1600 ml)을 사용하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 터트-부틸-2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 117.3 g을 얻었다.

수율 80%, 순도 99.7%

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ (ppm) 1.46(s, 9H), 1.90~3.10(m, 11H), 3.20~3.80(m, 17H)

Infrared spectrum(KBr, cm^-1): 3350, 2980, 2960, 2860, 2820, 1730, 1455

단계 2 : 2,2',2''-(10-(1,3,4- 트리히드록시부탄 -2-일)-1,4,7,10- 테트라아자 시클로도데칸-1,4,7-트리일) 트리아세트산 ( 부트롤 )의 제조

단계 1에서 제조된 터트-부틸-2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (30 g, 0.048 mol)을 정제수 60 ml에 용해 교반하면서 내부 온도를 57 ~ 63 ℃로 승온하고, 승온이 완료되면 미리 제조해 둔 정제수 60 ml와 황산 6 ml의 혼합액을 적가하고 동일 온도에서 4 시간 반응을 진행하고 반응 종결을 확인하고 실온 (20 ~ 25 ℃)으로 냉각하였다. 냉각완료 후 레진 (5 v/w) 처리 후 농축을 진행하였다. 농축 잔사에 메탄올 (90 ml)과 아세톤 (300 ml)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여과한 결정을 내부 온도 50 ℃에서 진공건조하여 2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 20.1 g을 얻었다.

수율 92%, 순도 98%

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz): δ (ppm) 1.92~3.15(m, 11H), 3.23~3.88(m, 17H)

Infrared spectrum(KBr, cm^-1): 3350, 2980, 2960, 2860, 2820, 1730, 1455

단계 3 : 10-(2,3-디히드록시- 1(히드록시메틸)프로필 )-1,4,7,10- 테트라아자 시클로도데칸-1,4,7- 트리아세트산의 가돌리늄 착물(가도부트롤)의 제조

단계 2에서 제조된 2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (15.4 g, 0.0342 mol)을 정제수 77 ml에 용해 교반하고, 가돌리늄옥사이드(8.67 g, 0.0240 mol)을 투입하였다. 내부온도를 87 ~ 93 ℃로 승온하고 동일 온도에서 1 시간을 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후 반응 액을 규조토를 이용하여 여과를 진행하였다. 여과액에 레진을 넣고 교반 후 여과를 진행하고 탈색처리 후 감압 하에 농축하였다. 농축 잔사에 정제수 7.7 ml를 투입하고 내부온도 70 ~ 75 ℃에서 2 시간 교반하였다. 용해 완료 후 에탄올 121.5 ml를 넣고 3 시간 동안 환류 교반하였다. 실온 (20 ~ 25 ℃)으로 냉각하고 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 질소 대기 하에서 여과하였다. 여과한 결정을 내부 온도 50 ℃ 이하에서 진공건조하여 10-(2,3-디히드록시-1(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 16.2 g을 얻었다.

수율 78.3%, 순도 99.99%

Infrared spectrum(KBr, cm^-1): 3560, 3280, 2980, 2975, 2940, 2920, 2880, 2870, 1650, 1600, 1380

비교예 1

종래기술 (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093)에 개시된 스킴 1에 따라 가도부트롤을 제조하였다.

수율 65%, 순도 95.98%

Infrared spectrum(KBr, cm^-1): 실시예 1과 동일함.

비교예 2

종래기술 (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093)에 개시된 스킴 2에 따라 가도부트롤을 제조하였다.

수율 63%, 순도 93.57%

Infrared spectrum(KBr, cm^-1): 실시예 1과 동일함.

Claims

(S1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S2) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S3) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 가도부트롤의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

{단, R은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬이다}
제1항에 있어서, 상기 (S1) 단계는 물 및 C4-C11의 에테르의 혼합용매와 무기염기 존재 하에 상기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법.
[화학식 5]

{단, R은 제1항의 범위와 동일하고, X는 할로겐, TsO^- 또는 MsO^-이다}
제2항에 있어서, 상기 에테르는 테트라하이드로퓨란(THF)인 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 무기염기는 탄산칼륨(K₂CO₃), 탄산수소나트륨(NaHCO₃), 탄산수소칼륨(KHCO₃) 또는 이들의 혼합물인 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 (S1) 단계는 결정화 단계를 더 포함하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 결정화 용매는 메틸렌클로라이드, C4-C11 에테르, C4-C8 알케인 또는 이들의 혼합물인 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 결정화 용매는 메틸렌클로라이드 및 n-헥산의의 혼합물인 제조방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 (S1) 단계의 상기 화학식 2의 화합물의 염은 하기 화학식 2-1의 4 염산염인 제조방법.
[화학식 2-1]
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 (S1) 단계의 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3-1의 화합물인 제조방법.
[화학식 3-1]
제1항에 있어서, 상기 (S2) 단계는 산성 가수분해 반응으로 수행되는 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 (S2) 단계는 레진을 사용하여 상기 화학식 4의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 (S2) 단계는 결정화 단계를 더 포함하는 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 메탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 가돌리늄 이온 공급원은 가돌리늄옥사이드, 가돌리늄아세테이트 또는 가돌리늄클로라이드인 제조방법.