CN105492013B - 用于管理恶心和呕吐的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种药物剂量***，其包含：(a)有效量的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐中的一种或多种；(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物，其中R是H、PO3或。所述***相对于目前的制剂展现出改善的药代动力学曲线并且可用于例如减轻恶心和呕吐的症状，例如在怀孕恶心和呕吐(NVP)的情况下。

Description

用于管理恶心和呕吐的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求在2013年7月22日提交的第61/856,971号美国临时申请的权益，该申请以引用的方式整体并入本文中。
技术领域
本发明一般涉及药物组合物和剂量***，例如可用于管理恶心和呕吐，例如用于预防和/或治疗怀孕恶心和呕吐(NVP)的药物组合物和剂量***。
背景技术
怀孕恶心和呕吐(NVP)(又称为“晨吐”)是十分常见的。它不同严重程度地苦恼着50％至80％的孕妇。
通常在怀孕的前4周至16周内发生，大约20％的妇女将继续经受更长时间段的NVP。一些妇女可能遭受NVP直到怀孕结束。恶心和呕吐可以具有严重的不利影响。如果足够严重，NVP可以引起脱水连同相关的盐和维生素失衡。这些和其它影响可以对妇女的健康和她婴儿的幸福有害。在其最严重的形式下，NVP可以使自身表现为妊娠剧吐(影响0.5％至2％怀孕的有潜在生命威胁的病状)，其特征在于长期呕吐、干呕、严重脱水以及需要住院治疗的体重减轻。
在加拿大市场上以商品名销售并且在美国市场上以商品名销售的琥珀酸多西拉敏/盐酸吡哆醇(各10mg)的延迟释放组合是在加拿大和美国唯一被批准用于治疗NVP的药品。它用于治疗NVP的安全性和有效性被医学界认可，并且已经长期确立了其在整个怀孕过程中的安全性。
尽管如此，仍存在对开发用于管理恶心和呕吐(例如在NVP中)的新型药物组合物、剂量***和剂型的需求。
本说明书引用了许多文献，该文献的内容以引用的方式整体并入本文。
发明概要
本发明涉及药物组合物和剂量***，以及相关的方法、用途和试剂盒。该药物组合物、剂量***、方法、用途和试剂盒可以用于例如管理恶心和呕吐，例如用于预防和/或治疗怀孕恶心和呕吐(NVP)。
在一个方面中，本发明提供一种药物剂量***，其包含：
(a)约5至约40mg下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；
(b)约5至约80mg下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；和
(c)约20至约100mg的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶心和呕吐症状的剂量***，该***包含：
(a)有效量的下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；
(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；和
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种剂量***，其基本上由以下组成：
(a)有效量的下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；
(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；和
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶心和呕吐症状的方法，该方法包括向有需要的人类受试者施用：
(a)有效量的下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；
(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；和
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供以下物质用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的用途：
(a)有效量的下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；
(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；和
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供以下物质用于制备用来减轻NVP症状的药剂的用途：
(a)有效量的下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；
(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；和
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种组合物，其包含：
(a)有效量的下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；
(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；和
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐，
该组合物用于减轻NVP的症状。
在另一个方面中，本发明提供一种组合物，其包含：
(a)有效量的下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；
(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐；和
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐，
该组合物用于制备用来减轻NVP的症状的药剂。
在一个实施方案中，R是羟基。在另一个实施方案中，R是磷酸酯基。
在一个实施方案中，上述***包含约5至约35mg的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约5至约30mg的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约5至约20mg的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约10至约20mg的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约20mg的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约10mg的(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，上述多西拉敏的盐是琥珀酸多西拉敏。
在一个实施方案中，上述***包含约5至约70mg的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约5至约50mg的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约5至约30mg的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约5mg至约20mg的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约10mg至约20mg的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约10mg的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约20mg的(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，上述***包含盐酸吡哆醇。
在一个实施方案中，上述***包含至少约20mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，上述***包含约20或25至约90mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约20或25至约80mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约20或25至约60mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约20或25至约50mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约20或25至约40mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约30至约50mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约30mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约40mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，上述***包含约50、60、70、80或90mg的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，上述(a)、(b)和(c)是在相同的药物组合物中。在另一个实施方案中，上述(a)、(b)和(c)是在多种药物组合物中。
在一个实施方案中，上述***包含立即释放组分和延迟释放组分。
在一个实施方案中，上述立即释放组分包含(a)和(b)。
在一个实施方案中，上述延迟释放组分包含(a)、(b)和(c)。
在一个实施方案中，上述***进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，上述***包含一种或多种口服剂型。在另一个实施方案中，上述一种或多种口服剂型呈片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂或可流动粉剂形式。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的方法，该方法包括向有需要的人类受试者施用上述***。
在另一个方面中，本发明提供上述***用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的用途。
在另一个方面中，本发明提供上述***用于制备用来减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的药剂的用途。
在另一个方面中，本发明提供上述***用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状。
在另一个方面中，本发明提供上述***用于制备用来减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的药剂。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶心和呕吐症状的方法，该方法包括向有需要的人类受试者施用上述***。
在另一个方面中，本发明提供上述***用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的用途。
在另一个方面中，本发明提供上述***用于制备用来减轻NVP症状的药剂的用途。
在另一个方面中，本发明提供上述***用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状。
在另一个方面中，本发明提供上述***用于制备用来减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的药剂。
本发明的其它目的、优点和特征将在阅读其具体实施方案的以下非限制性描述后变得更加明显，这些描述仅以举例方式参照附图而给出。
附图简述
在附图中：
图1示出了在施用后的指示时间点下受试者中的多西拉敏和PLP(5-磷酸吡哆醛，一种吡哆醇代谢物)的平均血浆水平(左轴)与怀孕-呕吐与恶心独特量化(PUQE)评分(其代表NVP的严重度)的结果的关系曲线；
图2示出了给药后0-12小时期间的PLP浓度(通过曲线下面积AUC测量)的盒形图以及针对不同受试者组的单因素ANOVA分析的结果；PA-DR＝两个片剂，每个片剂包含10mg琥珀酸多西拉敏和10mg吡哆醇-HCl的延迟释放制剂；PLP＝一个片剂加10mg琥珀酸多西拉敏和10mg吡哆醛-5′-磷酸酯的口服溶液；PYL＝一个片剂加10mg琥珀酸多西拉敏和10mg吡哆醛-HCl的口服溶液；R5P＝一个片剂加10mg琥珀酸多西拉敏、10mg吡哆醇-HCl和40mg核黄素-5-磷酸酯(I)的口服溶液；
图3示出了给药后0-2小时期间的PLP浓度(通过曲线下面积AUC测量)的盒形图以及针对不同受试者组的单因素ANOVA分析的结果；PA-IR＝等效于两个片剂但是呈立即释放形式的20mg琥珀酸多西拉敏和20mg吡哆醇-HCl的溶液；PLP＝一个片剂加10mg琥珀酸多西拉敏和10mg吡哆醛-5′-磷酸酯的口服溶液；PYL＝一个片剂加10mg琥珀酸多西拉敏和10mg吡哆醛-HCl的口服溶液；R5P＝一个片剂加10mg琥珀酸多西拉敏、10mg吡哆醇-HCl和40mg核黄素-5-磷酸酯(I)的口服溶液；
图4示出了在以下各项中的PLP血浆浓度的比较：(1)服用两个片剂(PA-DR；呈延迟释放形式的20mg琥珀酸多西拉敏和20mg吡哆醇-HCl)的健康妇女；(2)服用呈立即释放形式的等效剂量(PA-IR；20mg琥珀酸多西拉敏和20mg吡哆醇-HCl的口服溶液)的健康妇女；以及(3)服用一个片剂(呈延迟释放形式的10mg琥珀酸多西拉敏和10mg吡哆醇-HCl)加10mg琥珀酸多西拉敏、10mg吡哆醇-HCl和40mg核黄素-5-磷酸酯的口服溶液(立即释放)(新型)的健康妇女；
图5示出了核黄素、黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)之间的代谢相互关系。核黄素可以通过核黄素激酶的催化活性(在ATP的存在下)酶促转化为FMN，并且FAD可以通过核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP1_3)酶促转化为FMN。
发明公开
在本文所描述的研究中，本发明人已证明包含黄素单核苷酸(FMN，又称为核黄素-5-磷酸酯或R5P，核黄素的一种代谢物)以及多西拉敏与吡哆醇的组合的剂量***相对于包含多西拉敏与吡哆醇(和/或其代谢物)的组合但缺少FMN的剂量***展现出改善的药代动力学曲线。更具体地说，使用FMN被证明引起代谢物吡哆醛-5′-磷酸酯(PLP)的药代动力学的改善(例如，更快地出现在血浆中)。已经证实了多西拉敏和PLP的血浆水平与NPV的症状的严重度负相关(图1)，这提供了PLP是吡哆醇的活性代谢物的证据，并且还提供了可靠的预测，这就是改善的药代动力学将改善减少NVP的症状的功效。与施用FMN相反，施用PLP(或吡哆醛(PYL)，吡哆醇的另一种代谢物)连同多西拉敏与吡哆醇的组合不产生这样的改善(例如，PLP的更快出现时间)。因此确定，施用FMN使得PLP的药代动力学发生改善，而这没有通过直接施用PLP本身获得。
核黄素是辅因子FMN和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的前体。FAD和FMN用作某些酶(例如涉及能量代谢的还原-氧化酶)的辅因子。FMN是在细胞和组织中发现的主要核黄素形式。图5描绘了核黄素、黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)之间的代谢相互关系。核黄素通过核黄素激酶的催化活性(在ATP的存在下)酶促转化为FMN，并且FAD通过核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP1_3)酶促转化为FMN。因此，FMN可以直接施用，或经由施用前体核黄素或代谢物FAD间接施用，该前体和代谢物然后在正常代谢条件下酶促转化为FMN。
因此，本发明涉及三种生物活性剂的组合：(1)多西拉敏组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；(2)吡哆醇组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和(3)核黄素化合物，即核黄素或其辅因子(FMN或FAD)或其盐，以及该组合用于管理恶心和呕吐，例如用于预防和/或治疗NVP的用途。如本文所使用，“生物活性剂”意指化合物本身或其代谢物在被施用至受试者时对某些细胞展现出一种或多种生物效应。
因此，在第一方面中，本发明提供一种剂量***，其包含：
(a)约5至约40mg的多西拉敏组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；
(b)约5至约80mg的吡哆醇组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和
(c)至少约20mg的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种剂量***，其包含：
(a)约5至约40mg的多西拉敏组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；
(b)约5至约80mg的吡哆醇组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和
(c)至少约20至约100mg的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶心和呕吐症状的剂量***，该***包含：
(a)有效量的多西拉敏组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；
(b)有效量的吡哆醇组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种剂量***，其基本上由以下组成：
(a)有效量的多西拉敏组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；
(b)有效量的吡哆醇组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
或其药学上可接受的盐；以及
(d)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供一种剂量***，其由以下组成：
(a)有效量的多西拉敏组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；
(b)有效量的吡哆醇组分(或化合物)，即下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；
(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
或其药学上可接受的盐；以及
(d)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供一种双重释放剂量***，其包含：(a)有效量的多西拉敏组分，即下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；(b)有效量的吡哆醇组分，即下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)，或
所述双重释放口服剂量***包含：
(A)立即释放组分，其包含(a)、(b)和/或(c)；和
(B)延迟释放组分，其包含(a)、(b)和/或(c)，
其中立即释放组分用于实现在胃肠道内释放含于其中的(a)、(b)和/或(c)，这是在从延迟释放组分释放(a)、(b)和/或(c)之前开始。
在整个本说明书中，术语″(a)″或″成分(a)″用于指″多西拉敏组分″或″多西拉敏化合物″，术语″(b)″或″成分(b)″用于指″吡哆醇组分″或″吡哆醇化合物″，且术语″(c)″或″成分(c)″用于指式I的化合物或其盐。
如本文所使用，术语“多西拉敏组分”(或“多西拉敏化合物”)是指多西拉敏、多西拉敏类似物、衍生物、前药、代谢物和/或盐。如本文所使用，术语“吡哆醇组分”(或“吡哆醇化合物”)是指吡哆醇、吡哆醇类似物、衍生物、前药、代谢物和/或盐。
如本文所使用，术语“类似物”或“衍生物”是指具有与“母体”化合物(例如，多西拉敏或吡哆醇)的结构类似的结构，但在结构上不同于母体化合物(例如，由不同元素的原子替代一个或多个原子、存在或不存在特定基团等)的不同化合物。类似物/衍生物通常展现出与“母体”化合物的总体生物效应类似的总体生物效应，但可以在一种或多种物理化学和/或药代动力学性质(效力、稳定性、可溶性、吸收、体内半衰期、体内分布等)上有所不同。
如本文所使用，“前药”是指以在施用之后通过代谢过程经历化学转化以转变为实现所需药理活性(例如，变成活性或更活性的药理剂)的化合物的形式用于施用的化合物(化合物例如呈失活或显著较无活性的形式)。
如本文所使用，“代谢物”是指通过体内代谢过程/途径由第一化合物的生物化学转化产生的化合物。与第一化合物(其可以是前药或活性剂)相比，代谢物可以在一种或多种物理化学和/或药代动力学性质(效力、稳定性、可溶性、吸收、体内半衰期、体内分布等)上有所不同。如果已知其结构，则可以体外制备这种代谢物并且直接施用给受试者以施加生物效应。给定代谢物本身可以通过代谢过程/途径发生代谢，从而产生与“第一”代谢物相比可以在多种或更多种物理化学和/或药代动力学性质上有所不同的一种或多种另外的代谢物。
术语“约”是用于指示这样的数值，其包括被用来测定该数值的设备或方法的固有误差变化，或涵盖与列举数值相近的数值，例如与列举数值(或列举的数值范围的极值)相差不超过10％。
在一个实施方案中，多西拉敏化合物是多西拉敏。
吡哆醇类似物、衍生物、前药、代谢物和盐包括例如吡哆醇的药学上可接受的酯或胺、盐酸吡哆醇(吡哆醇-HCl)、磷酸吡哆醇、吡哆醛、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆醛钙、盐酸吡哆醛、吡哆胺、5-磷酸吡哆胺或二盐酸吡哆胺。
在一个实施方案中，吡哆醇化合物是式II的化合物，
其中R1是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)，且
R2是CH2OH、CHO或CH2NH2
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，吡哆醇化合物是吡哆醇(PYR)、5-磷酸吡哆醇(PYP)、吡哆醛(PYL)、5-磷酸吡哆醛(PLP)、吡哆胺(PYM)、5-磷酸吡哆胺(PMP)和/或PYR、PYP、PYL、PLP、PYM和/或PMP的药学上可接受的盐。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物活性并且不是生物上或其它方面不期望的化合物(活性成分)的盐，即，是一种类型的盐和/或是以对受试者无毒的量使用。在怀孕的人类女性受试者的情况下，药学上可接受的盐的浓度对胚胎或胎儿没有毒性(即，适用于向怀孕女性施用的药物盐)并且不禁忌用于人怀孕。因此，在用于施用给怀孕受试者的剂型中，排除具有引起畸形性质的药学上可接受的盐。
可以由无机酸和有机酸制备药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸加成盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代羟酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括例如：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。在一个实施方案中，多西拉敏的药学上可接受的盐为琥珀酸多西拉敏。
在另一个方面中，本发明提供一种剂量***，其包含：
(i)约5至约40mg的琥珀酸多西拉敏；
(ii)约5至约80mg的盐酸吡哆醇(吡哆醇HCl)；和
(iii)约20至约100mg的一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶心和呕吐症状的剂量***，所述***包含：
(i)琥珀酸多西拉敏；
(ii)吡哆醇HCl；和
(iii)一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种剂量***，其基本上由以下组成：
(i)琥珀酸多西拉敏；
(ii)吡哆醇HCl；和
(iii)一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
或其药学上可接受的盐；以及
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供一种剂量***，其由以下组成：
(i)琥珀酸多西拉敏；
(ii)吡哆醇HCl；和
(iii)一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
或其药学上可接受的盐；以及
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供一种双重释放剂量***，其包含：
(i)琥珀酸多西拉敏；(ii)吡哆醇HCl和(iii)一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基(OH)、磷酸酯基(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)或
所述双重释放口服剂量***包含：
(A)立即释放组分，其包含(i)、(ii)和/或(iii)；和
(B)延迟释放组分，其包含(i)、(ii)和/或(iii)，
其中立即释放组分用于实现在胃肠道内释放(i)、(ii)和/或(iii)，这是在从延迟释放组分释放(i)、(ii)和/或(iii)之前开始。
在一个实施方案中，上述***提供约30至约40mg，在另一个实施方案中约30、35或40mg的最大日剂量的以下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在一个实施方案中，上述***提供约5mg至约40mg，在另一个实施方案中约10至约30mg(例如约10、15、20、25或30mg)的日剂量的以下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在一个实施方案中，上述***提供约40mg的日剂量的以下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在一个实施方案中，上述***提供约60至约80mg，在另一个实施方案中约80mg的最大日剂量的以下物质：吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在一个实施方案中，上述***提供约5mg至约80mg(例如约5、10、15、20、25至约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg)的日剂量的以下物质：吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在一个实施方案中，上述***提供约20至60mg，在另一个实施方案中约40mg的日剂量的以下物质：吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在一个实施方案中，上述***提供约40mg至约200mg(例如约40、45、50、55或60至约80、85、90、95、100、110、120、130、140、150或160mg)日剂量的式I的化合物或其盐。在一个实施方案中，上述***提供约40至100mg，在另一个实施方案中约80mg的日剂量的式I的化合物或其盐。
在一个实施方案中，上述***为每日一次的***。在另一个实施方案中，上述***为每日两次的***。
剂量
可以调整剂量方案以经由施用有效量(例如预防或治疗有效量)的成分(a)、(b)和(c)来提供最佳的预防/治疗反应。有效量是其中成分(a)、(b)和(c)的预防或治疗有益作用(例如减轻NVP的一种或多种症状)胜过其任何毒性或有害作用的量。在一个实施方案中，对于成分(c)来说，有益作用包括诱导受试者中的PLP的血浆水平更快地增加(相对于没有被施用成分(c)的对照受试者)。针对施用给怀孕的人类女性受试者，活性剂的有效量应使得其对胚胎或胎儿无毒。
在一个实施方案中，剂量***包含约40mg或更少(例如，约25、20、15mg或更少)的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在一个实施方案中，剂量***包含约30mg或更少(例如，约25、20、15mg或更少)的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐，在多个实施方案中，介于约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15mg至约16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg之间。在一个实施方案中，剂量***包含约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如琥珀酸多西拉敏)。在一个实施方案中，剂量***包含多西拉敏或其盐，在另一个实施方案中为琥珀酸多西拉敏。
在一个实施方案中，剂量***包含约80mg或更少(例如，约75、70、65、60、55、50mg或更少)的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐，在多个实施方案中，介于约0.5、1、5、10、15、20、25、30mg至约35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg之间。在一个实施方案中，剂量***包含约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg的吡哆醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如吡哆醇、PYL、PYP、PLP、PYM和/或PMP)。在一个实施方案中，剂量***包含吡哆醇或其盐，在另一个实施方案中为吡哆醇-HCl。
在一个实施方案中，剂量***包含至少约20mg的式I的化合物或其盐。在一个实施方案中，剂量***包含至少约21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg的式I的化合物或其盐。在一个实施方案中，剂量***包含约100mg或更少的式I的化合物或其盐。在另一个实施方案中，剂量***包含约95mg或更少的式I的化合物或其盐。在另一个实施方案中，剂量***包含约90mg或更少的式I的化合物或其盐。在另一个实施方案中，剂量***包含约80mg或更少(例如，约75、70、65、60、55、50mg或更少)的式I的化合物或其盐，在多个实施方案中，介于约20、25、30mg至约35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg之间。在一个实施方案中，剂量***包含约20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或50mg的一种或多种式I的化合物或其盐。在一个实施方案中，剂量***包含式I的化合物(其中R是OH)或其盐。
赋形剂
可以用一种或多种药学上可接受的赋形剂配制生物活性成分(a)、(b)和(c)。如本文所使用，“赋形剂”具有其在本领域中的普通含义，并且是剂型(例如口服剂型)中的自身不是生物活性成分(药物)的任何成分。赋形剂包括例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、增稠剂、崩解剂、增塑剂、涂层、阻挡层制剂、润滑剂、稳定剂、延迟释放剂和其它组分。如本文所使用，“药学上可接受的赋形剂”是指不干扰活性成分的生物活性的有效性并且对受试者无毒的任何赋形剂，即，是一种类型的赋形剂和/或以对受试者无毒的量使用。在怀孕的人类女性受试者的情况下，药学上可接受的赋形剂还对胚胎或胎儿没有毒性，即适用于施用给怀孕女性的药物赋形剂(即，基于该赋形剂的类型和/或量)。因此，在用于施用给怀孕受试者的剂型中，排除具有引起畸形性质和/或禁忌用于怀孕的药学上可接受的赋形剂。赋形剂是本领域中熟知的，并且本***不受限于这些方面。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，A.Gennaro编辑，Mack Pub.Co.(Easton，Pa.，1990)，第88-91章。在某些实施方案中，剂型的一种或多种制剂包括赋形剂，包括例如且不限于一种或多种粘合剂(粘合试剂)、增稠剂、表面活性剂、稀释剂、延迟释放剂、着色剂、填充剂、崩解剂/溶解促进剂、润滑剂、增塑剂、硅石流动调节剂、助流剂、抗结块剂、抗粘剂、稳定剂、抗静电剂、溶胀剂和其任何组合。如那些技术人员将认识到的，单一赋形剂可以一次实现多于两种功能，例如可以用作粘合剂和增稠剂。如那些技术人员还将认识到的，这些术语不必是互斥的。
可在此制剂中采用的有用稀释剂(例如填充剂)可以包括例如且不限于：磷酸二钙、二磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、氯化钠、淀粉、糖粉、胶体二氧化硅、氧化钛、氧化铝、滑石、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硅化微晶纤维素和其组合。可以大量添加至具有最小药物剂量的片剂中以产生具有适当大小和重量的片剂的填充剂包括交联羧甲基纤维素钠NF/EP(例如，Ac-Di-Sol)；无水乳糖NF/EP(例如，PharmatoseTM DCL 21)；和/或聚维酮USP/EP。在一个实施方案中，稀释剂或填充剂为微晶纤维素。
在此类制剂中可采用的粘合剂材料可以包括例如且不限于：淀粉(包括玉米淀粉和预凝胶淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇(PEG)、聚维酮、蜡以及天然和合成树胶(例如，***胶海藻酸钠)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)、胶体二氧化硅NF/EP(例如，Cab-O-SilTM M5P)、硅化微晶纤维素(SMCC)例如硅化微晶纤维素NF/EP(例如ProsolvTM SMCC 90)，以及二氧化硅、其混合物等)、硅酸镁铝(veegum)和其组合。
在此类制剂中可采用的有用润滑剂可以包括例如：菜籽油、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油(I型)、氧化镁、硬脂酸镁、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、滑石以及硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸镁、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、苯甲酸钠/乙酸钠(组合)、DL亮氨酸、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、其混合物等。在一个实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
在这些组合物中可采用的增量剂可以包括例如：微晶纤维素，例如(FMC公司)或(Mendell公司)，其还具有粘合剂性质；磷酸二钙，例如(Mendell公司)；硫酸钙，例如(Mendell公司)；和淀粉例如Starch 1500；以及聚乙二醇
在此类制剂中可采用的合适崩解剂或溶解促进剂可以包括但不限于：淀粉、粘土、纤维素、海藻酸盐、树胶、交联聚合物、胶体二氧化硅、酶原、其混合物等，例如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠(PRIMO)、交联聚乙烯聚吡咯烷酮氯化钠、蔗糖、乳糖以及多元醇/糖醇(例如甘露醇和山梨醇)。在一个实施方案中，崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
在此类制剂中可采用的抗粘剂和助流剂可以包括滑石、淀粉(例如，玉米淀粉)、纤维素、二氧化硅、月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅和金属硬脂酸盐等。
硅石流动调节剂的实例包括胶体二氧化硅、硅酸镁铝和瓜尔胶。在一个实施方案中，硅石流动调节剂为二氧化硅。
在此类制剂中可采用的合适的表面活性剂包括药学上可接受的非离子型、离子型和阴离子型表面活性剂。表面活性剂的一个实例为月桂基硫酸钠。如果需要，待施用的药物组合物还可以含有少量无毒辅助物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨醇酐单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。如果需要，还可以添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。
稳定剂的实例包括***胶、白蛋白、聚乙烯醇、海藻酸、膨润土、磷酸二钙、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、环糊精、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、三硅酸镁、硅酸镁铝、丙二醇、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、黄原胶、淀粉、硬脂酸酯、硬脂酸、硬脂酸单甘油酯和硬脂醇。在一个实施方案中，稳定剂为三硅酸镁。
任选地，可以添加增稠剂以提供具有精确定时崩解行为的剂型(例如片剂)。该剂型任选地以足够缓慢而允许其容易地吞咽，但足够快以在60秒内得到优良的水悬浮液的速率崩解。增稠剂可以是例如滑石USP/EP、天然树胶(例如瓜尔胶或***胶)或纤维素衍生物，例如微晶纤维素NF/EP(例如，AvicelTM PH 102)、甲基纤维素、乙基纤维素或羟乙基纤维素。有用的增稠剂为羟丙基甲基纤维素，一种可以以各种粘度等级获得的佐剂。
类似地，在此类制剂中可采用的合适增塑剂包括：乙酰化单甘油酯；柠檬酸烷基酯；柠檬酸三乙酯(TEC)；乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC；其沸点比TEC高而挥发性比TEC低)；柠檬酸三丁酯(TBC)；乙酰基柠檬酸三丁酯(ATBC；其与PVC和氯乙烯共聚物相容)；柠檬酸三辛酯(TOC；其还用于树胶和控制释放药品)；乙酰基柠檬酸三辛酯(ATOC)；柠檬酸三己酯(THC；其与PVC相容，还用于控制释放药品)；乙酰基柠檬酸三己酯(ATHC；其与PVC相容)；丁酰基柠檬酸三己酯(BTHC，o-丁酰基柠檬酸三己酯；其与PVC相容)；柠檬酸三甲酯(TMC；其与PVC相容)；烷基磺酸苯酯、聚乙二醇(PEG)、(甘油单酯和甘油二酯(GMS)与增塑剂(柠檬酸三乙酯)的20％乳液)或其任何组合。任选地，增塑剂可以包含柠檬酸三乙酯NF/EP。
在实施方案中，上述剂量***进一步包含：填充剂或粘合剂、崩解剂或溶解促进剂、润滑剂、硅石流动调节剂以及稳定剂。在一个实施方案中，填充剂或粘合剂为微晶纤维素。在一个实施方案中，崩解剂或溶解促进剂为交联羧甲纤维素钠。在一个实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在一个实施方案中，硅石流动调节剂为二氧化硅。在一个实施方案中，稳定剂为三硅酸镁。
立即和延迟释放
在一个实施方案中，剂量***包含立即释放组分和延迟释放组分(双重释放剂量***)。
在一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含相同的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的相同组合)。在另一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含不同的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐的不同组合)。在一个实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分仅包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐中的一种。在一个实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分包含琥珀酸多西拉敏。在一个实施方案中，只有立即释放组分包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在另一个实施方案中，只有延迟释放组分包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
在一个实施方案中，上述立即释放组分和/或延迟释放组分包含吡哆醇(PYR)和/或另一种成分，例如PYR的一种或多种代谢物，例如PYP、PYL、PLP、PYM和/或PMP或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分包含吡哆醛。在一个实施方案中，吡哆醇的药学上可接受的盐为吡哆醇HCl。在一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含相同的吡哆醇、其代谢物或其盐(或吡哆醇、其代谢物和/或其盐的相同组合)。在另一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含不同的吡哆醇、前药、其代谢物或其盐(或吡哆醇、其前药和/或其代谢物和/或其盐的不同组合)。在一个实施方案中，只有立即释放组分包含(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的盐。在另一个实施方案中，只有延迟释放组分包含(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和/或(vi)(i)至(v)中任一种的盐。例如，立即释放组分和/或延迟释放组分可以包含PYR、PYL、PLP、PYM或PMP、或PYP或其任何组合(例如，PYR+PYL、PYR+PLP、PYR+PYM、PYR+PMP、PYR+PYP、PYL+PLP、PYL+PYM、PYL+PMP、PLP+PYM、PLP+PMP、PYL+PYP、PYR+PYL+PLP、PYR+PYL+PYM、PYR+PYL+PMP、PYL+PLP+PYM、PYR+PYL+PYP、PYR+PLP+PMP、PYR+PLP+PYP、PYR+PYM+PMP、PLP+PYM+PYP等)。
在一个实施方案中，上述立即释放组分和/或延迟释放组分包含式I的化合物。在一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含式I的化合物。在另一个实施方案中，仅立即释放组分包含式I的化合物。在另一个实施方案中，仅延迟释放组分包含式I的化合物。
在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)、(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(b)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(c)。
在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)、(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释放组分(B)包含成分(c)。
在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)、(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(b)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)。
在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)、(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(b)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)。
在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)、(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)和(c)。
在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)、(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(c)。
在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)、(b)和(c)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(c)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(b)。
在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)、(b)和(c)。在另一个实施方案中，立即释放组分(A)包含多西拉敏或其盐(例如，琥珀酸多西拉敏)以及吡哆醇或其盐(例如吡哆醇-HCl)，并且延迟释放组分(B)包含多西拉敏(例如，琥珀酸多西拉敏)或其盐、吡哆醇或其盐(例如吡哆醇-HCl)以及式I的化合物(例如其中R为OH的式I的化合物或其盐)。
在一个实施方案中，剂量***包含一种或多种剂型。在一个实施方案中，剂量***包含至少两种剂型。在一个实施方案中，剂型中的至少两种是相同的，即相同的成分、相同的剂量、相同的赋形剂、相同的单位形式(例如片剂)。在另一个实施方案中，所有口服剂型都是相同的。在一个实施方案中，不同口服剂型中的每一种均包含鉴定特征(例如，形状、大小、颜色、鉴定标记、其任何组合)，以使得所述不同的剂型可以彼此区分开来。
在另一个方面中，本发明提供包含如上文所定义的成分(a)、(b)和(c)的剂型。在一个实施方案中，剂型是口服剂型。术语“口服剂型”、“单位剂型”等可互换使用，并且具有其在本领域中的普通含义(即，是指呈片剂、胶囊剂、囊片、胶丸、凝胶片、丸剂、可流动粉剂等形式的药物组合物)。
在一个实施方案中，成分(a)、(b)和(c)是在相同的组合物中。在另一个实施方案中，成分(a)、(b)和(c)是在不同的组合物中。例如，成分(a)和(b)可以在第一组合物中，且成分(c)在第二组合物中，或成分(a)可以在第一组合物中，且成分(b)和(c)在第二组合物中。
立即释放
如本文所使用，术语“立即释放组分/组合物”是指具有被配制成在施用后相对短的时间段内大体上释放所有成分(成分(a)、(b)和/或(c))而没有增强的、延迟的或延长的释放作用的剂型的组分/组合物。在一些实施方案中，相对短的时间段可以例如在约0.1至约2小时内，例如约5、10、15、20、30、40、60、90或120分钟。在一些实施方案中，立即释放组分在施用之后在这样相对短的时间段内从剂型内释放大多数成分，例如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的活性成分。例如，在施用之后约15、30或45分钟内可以释放约80％的成分，如通过标准溶解分析(例如本文所描述的那些)所测量。在一个实施方案中，立即释放组合物用于实现大体上在胃内的释放(释放至少约80或90％)。
延迟释放
如本文所使用，术语“延迟释放组分/组合物”是指被配制成在向受试者施用后的最初时间段内具有零或相对低的成分释放(在此之后出现释放)的剂量***/剂型的组分/组合物。该时间段通常是在约0.5至12、18或24小时的范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8或9小时的范围内，如约1、2、3、4、5、6、7、8或9小时。在实施方案中，在施用之后的最初时间段后开始延迟释放，该时间段为约2小时至约3小时，或约3小时至约4小时，或约4小时至约5小时，或约5小时至约6小时。在一个实施方案中，延迟释放组合物用于大体上在肠内实现释放，即，使得在胃中不存在或大体上不存在(小于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％)释放。
在一个实施方案中，虽然来自剂量***/剂型的延迟释放组分/组合物在迟于立即释放组分/组合物的时间点开始溶解，但一旦释放开始，延迟释放组分/组合物的释放模式与以上描述的立即释放组分/组合物的模式类似。例如，相对短的爆发持续时间(例如小于60分钟，例如小于约50、40、30、20、15、10或5分钟)可以是立即释放和延迟爆发释放二者的特征。一旦释放开始，延迟爆发释放可以以大体上不受阻碍的和/或相对快速的方式发生。在本领域中已知许多用于提供延迟爆发释放的方法，例如通过扩散、溶胀、渗透破裂或腐蚀(例如，基于药剂和掺入的赋形剂的固有溶解作用)；以下描述了某些方法。
释放配合
立即释放和延迟释放组分/组合物产生成分的两次依序释放，第一(立即)释放在施用后很快发生并且第二(延迟)释放稍后出现。成分的第一立即释放与成分的随后延迟释放之间的时间段可以被称为“释放间隔”。在本发明的单位剂型中，释放间隔通常可以在约0.5至24、18或12小时的范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8或9小时的范围内，如约1、2、3、4、5、6、7、8或9小时。在实施方案中，延迟释放在约2小时至约3小时，或约3小时至约4小时，或约4小时至约5小时，或约5小时至约6小时的时间段后开始。任选地，延迟释放被定时为在禁食和/或进食受试者的小肠中发现剂型的时间下发生。成分的立即释放可以例如发生在施用后的约1小时内，例如在约30分钟内或约15分钟内。
释放间隔可以在体外或体内测定。虽然药物的血浆浓度可以滞后于胃肠道中的释放的真实时间，但是释放间隔可以在体内大约确定为由立即释放组分/组合物达到的成分的C最大(即，最大血浆浓度)与由延迟释放组分/组合物达到的成分的C最大之间的时间间隔。或者，可以通过与仅由成分的立即释放达到的血浆浓度相比，由立即释放后的延迟释放引起的成分的血浆浓度增加来监测释放间隔。
还可以使用常用的体外溶解分析来评估释放。通常，通过将剂型(例如片剂)放置在具有适合搅拌装置的容器中的已知体积的溶解介质中来进行体外溶解分析。在不同时间下取出介质的等分试样并且分析溶解的活性物质以确定溶解速率。在一种方法中，在37℃下将剂型(例如片剂)放置于含有900或1000ml溶解介质的美国药典溶解装置II(桨)的器皿中。桨速度为50、75或100RPM。针对至少三个(3个)片剂例如6个片剂进行独立测量。溶解介质可以是中性溶解介质，例如50mM磷酸钾缓冲液(pH7.2)(“中性条件”)或水或酸性介质，例如pH4.5的50mM乙酸钾(或乙酸钠)缓冲液。通常将单位剂型添加到器皿中并且开始溶解。在指定时间下，例如5、10、15、20、30、45或60分钟，取出介质的等分试样(例如2ml)，并且使用常规分析方法(例如，HPLC)测定溶液中的活性成分的量。
举例来说，可以使用如在美国药典(U.S.Pharmacopeia)中所描述的装置II(桨)监测来自单位剂型的药物的立即释放和/或延迟释放，其中通过将一种片剂放入含有1000ml释放介质的六个器皿的每个中以37℃的温度和100rpm的速度来进行溶解。任选地，将0.1N盐酸的释放介质(pH1.2或4.5)用于阶段1持续2小时，并且在5、10、15、20、30、45、60、90和120分钟下将被调节至pH6.8的0.2M磷酸三钠缓冲液用于阶段2(缓冲阶段)并通过HPLC分析药物含量。此外，可以使用本领域中熟知的用于体外溶解分析的各种介质(例如，模拟胃液(SGF)、模拟肠液(SIF)、模拟进食或禁食条件的变型(针对进食条件为FeSSGF或FeSSIF、针对禁食条件为FaSSGF或FaSSIF)等)。
实现延迟释放的方法和试剂
可以通过使用一种或多种延迟释放剂来实现延迟释放。可以在剂型中使用延迟释放剂(包括本文所描述的延迟释放剂)的任何组合。延迟释放剂用于增加在从剂型开始释放前的时间。延迟释放发生前的迟滞期的长度可以通过使用本领域技术人员已知的方法来控制，例如通过改变延迟释放剂的选择、组合、形式、形状和/或量。
可以例如通过用一种或多种延迟释放剂涂布成分或含成分的组合物来制备延迟释放制剂。在其它情况下，可以使延迟释放剂与成分混合或共溶。例如，可以通过包含一种或多种与成分组合包含于半透性涂层中的溶胀剂的剂型来实现由渗透破裂引起的延迟释放。溶胀剂在单位剂型暴露于体液后的体积增加导致半透性涂层破裂。在此类试剂中，溶胀剂和半透性涂层均可以被视为延迟释放剂。因此，可以通过延迟释放剂的组合实现延迟释放，其中每种延迟释放剂本身不一定延迟释放。
可以通过各种方法实现延迟释放，例如溶解、扩散、腐蚀(例如，基于药剂和掺入的赋形剂的固有溶解作用)和/或破裂(例如，通过溶胀)。常见的机制包括限制药物扩散的聚合物的整体腐蚀、表面腐蚀(例如，层状药剂的表面腐蚀)或破裂。破裂可以例如通过由水分的渗透输注引起的溶胀来渗透控制。破裂还可以由发泡剂(例如，柠檬酸/碳酸氢钠)与水或渗透到剂型中的其它流体的反应引起。可以通过多于一种机制实现从单位剂型释放，包括延迟释放。例如，释放可以例如通过同时溶胀和扩散、同时扩散和腐蚀以及同时溶胀、扩散和腐蚀而发生。
制备延迟爆发释放制剂的方法在一般技术范围内。实例呈现在本文中并且还可以见于众多出版物中，包括美国专利号4,865,849、4,871,549、4,897,270、5,017,381、5,110,597、5,260,068、5,260,069、5,387,421、5,472,708、5,508,040、5,593,697、5,840,329、6,500,457、6,531,152、6,555,136、6,627,223、6,632,451和7,048,945。
或者，可以通过触发信号例如温度波动或电磁脉冲来引发延迟释放。参见例如美国专利公开号2001/6251365、2006/997863、2003/6514481、2006/0057737、2006/0178655、2006/0121486和2006/0100608。
两种常见的延迟释放剂类别为“肠溶性”(允许在胃肠道的特定环境内释放)和“固定时间”(允许在施用后的“预定”或“固定”时间后释放，而不管胃肠环境如何)，其各自在下文中更详细地讨论。肠溶性延迟释放剂例如允许在某些pH下或在降解酶的存在下释放，降解酶特征性存在于希望释放的特定胃肠道位置。单位剂型可以包含多于一种任何类别的延迟释放剂，例如肠溶性延迟释放剂和固定时间延迟释放剂的组合。在另一个实施方案中，延迟释放剂允许在组合物与体液接触后的预定时间段后释放药物(“固定时间延迟释放”)。不像肠溶性释放，固定时间释放不受环境pH或酶具体影响。
本领域普通技术人员已知许多固定时间延迟释放剂。可用于制备本发明的时间释放涂层的示例性材料包括例如且不限于：水溶性多糖胶，例如角叉菜胶、岩藻依聚糖、茄替胶、西黄蓍胶、***半乳聚糖、果胶和黄原胶；多糖胶的水溶性盐，例如海藻酸钠、西黄蓍胶钠和茄替胶钠；水溶性羟烷基纤维素，其中烷基成员为具有1至7个碳的直链或支链，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；基于合成水溶性纤维素的成层剂，例如甲基纤维素和其羟烷基甲基纤维素纤维素衍生物，例如选自由羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素组成的组的成员；其它纤维素聚合物，例如羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙基纤维素；以及本领域普通技术人员已知的其它材料。可以用于此目的的其它成膜材料包括聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、明胶和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、明胶、葡萄糖、糖类、聚维酮、共聚维酮、聚(乙烯吡咯烷酮)-聚(乙酸乙烯酯)共聚物。可以用于时间释放涂层中的其它材料包括NE、RL和RS、羟丙基纤维素、微晶纤维素(MCC，来自FMC公司的AvicelTM)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)(60∶40)共聚物(EVAC，来自Aldrich Chemical Co.)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、MMA，并且可以包括果胶酸钙。在制药工业内用作赋形剂的物质也可以充当延迟释放剂。
固定时间释放剂型的常见类型包括可腐蚀制剂、经历渗透破裂的制剂或使用延迟释放机制的任何组合的单位剂型。
固定时间延迟释放剂可以任选地通过渗透破裂实现延迟爆发释放。此类RDA的实例包括溶胀剂、酶原、粘合剂、润滑剂、成膜剂、成孔剂、涂布聚合物和/或增塑剂。
通过包含在半透性涂层(例如，乙基纤维素)内含有药物和溶胀剂的经过涂布的单位剂型的延迟释放组分来实现渗透破裂。可以选择半透性涂层的涂层重量(厚度)以通过渗透破裂使释放延迟所需的时间段。为了鉴定用于具体延迟的正确涂层重量，可以经由体外溶解测试具有一系列涂层重量的单位剂型以确定爆发时间。基于这些结果，将选择达到所需迟滞期的涂层重量。另外，还可以调整涂层中的涂层强度调节剂(例如，滑石)的量和/或比率。还可以被调节以获得所需的渗透破裂释放的其它制剂变量包括制剂中的溶胀剂层和溶胀剂和/或填充剂的量。在破裂片剂的情况下，将选择溶胀剂的量以实现目标释放，同时仍向该片剂提供足够的可压缩性和可接受的低脆性以便制造。
在一个实施方案中，剂型可以包含一种或多种“扩散调节剂”，其控制体液向含药物核心中的渗透。示例性扩散调节剂包括亲水聚合物、电解质、蛋白质、肽、氨基酸以及药物科学领域中的普通技术人员已知的其它物质。在一个实例中，固定时间延迟释放剂包含允许成分在固定时间段后释放的涂层。涂层厚度可以影响液体渗透到制剂中所需要的时间。例如且不加限制，在约0.5-2.5小时的固定延迟期后提供释放的扩散控制时间释放涂层可以是约200-1000微米厚，并且在约2.5-5.0小时的固定延迟期后提供释放的扩散控制时间释放涂层可以是约1000-3000微米厚。
可腐蚀制剂提供固定时间释放制剂的另一个实例。从可腐蚀涂层片剂的释放延迟可以由本领域普通技术人员通过调节可腐蚀层的涂层重量来调整。为了鉴定正确的涂层重量，可以经由体外溶解(和/或腐蚀)测试具有一系列涂层重量的片剂以确定爆发时间。可以影响性能的其它制剂变量包括涂层聚合物类型和粘度的选择。在一个实施方案中，单位剂型可以包含控制涂层腐蚀速率的一种或多种“腐蚀调节剂”。任何材料或材料的组合均可以用作腐蚀调节剂。示例性腐蚀和/或扩散调节剂包括亲水聚合物、电解质、蛋白质、肽、氨基酸以及药物科学领域中的普通技术人员已知的其它物质。涂层厚度可以影响腐蚀涂层所需要的时间。例如且不加限制，在约0.5-2.5小时的固定时间段后提供释放的可腐蚀时间释放涂层可以是约100-2000微米厚，并且在约2.5-5.0小时的固定延迟期后提供释放的可腐蚀时间释放涂层可以是约2000-5000微米厚。
延迟释放剂可以包含“肠溶性”材料，其被设计成允许在暴露于胃肠道的特征方位或环境后释放。在一个实施方案中，肠溶性材料是对pH敏感的并且受胃肠道内遇到的pH变化影响(pH敏感性释放)。肠溶性材料通常在胃PH下保持不可溶，然后允许在下游胃肠道(例如，通常为十二指肠或有时为结肠)的较高pH环境中释放活性成分。在另一个实施方案中，肠溶性材料包含酶可降解聚合物，其被存在于下胃肠道特别是结肠中的细菌酶降解。任选地，用设计成在处于或高于特定pH时在约0-2小时内引起释放的pH敏感性肠溶性材料配制单位剂型。在各种实施方案中，特定pH可以例如为约4至约7，例如约4.5、5、5.5、6、6.5或7。
用于肠溶性释放制剂(例如作为涂层)的材料是本领域中熟知的并且包括但不限于：纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三甲酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由以下形成：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯，以及可以用以下商品名购得的其它甲基丙烯酸树脂：(Colorcon，USA)，(Rohm Pharma；Westerstadt，Germany)，包括L30D-55和L100-55(在pH5.5和pH5.5以上可溶)、L-IOO(在pH6.0和pH6.0以上可溶)、S(由于具有较高酯化度，在pH7.0和pH7.0以上可溶)以及NE、RL和RS(具有不同程度的渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物)，乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；酶可降解聚合物，例如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米蛋白和虫胶。还可以使用不同肠溶性材料的组合。还可以应用使用不同聚合物的多层涂层。肠溶性递送***的性质、制造和设计对于本领域普通技术人员而言是熟知的。参见例如Bontempo所著的Development ofBiopharmaceutical Parenteral Dosage Forms(Drugs and the PharmaceuticalSciences)(出版商：Informa Healthcare(1997年7月25日)。
本领域普通技术人员可以通过改变肠衣涂层重量和组成来调整从肠溶包衣多颗粒延迟释放前的时间。例如，如果在胃中的时间少于4小时并且希望在剂型离开胃后有一定的保护时长(1-3小时)，则可以制备在施用与药物释放之间提供高达4小时保护的适当水平的涂层。
单位剂型
单片剂型。在一个实施方案中，单位剂型在性质上为单片的，例如呈片剂或胶囊剂或囊片(胶囊型片剂)的形式。单片单位剂型的形状可以变化并且可以例如为圆形、卵圆形、长形、圆柱形(例如圆盘形)或任何其它几何形状，例如直线形。例如，单位剂型可以具有圆盘或卵圆形状，或像扁平圆盘或鱼雷的形状。边缘可以是坡口或圆形的。单位剂型本身包含两个或三个单独的亚单元，例如两种组合物，一种被设计用于活性成分的立即释放，并且第二种组合物被设计用于成分的延迟释放。在某些实施方案(例如，非单片型实施方案)中，单位剂型可以作为包含单独组分的试剂盒来提供。
多颗粒形式。尽管单位剂型可以为单片实体，但含于单位剂型中的成分不需要呈单片形式。例如，一种或多种成分可以呈多颗粒形式。呈多颗粒形式的成分例如包含多个含有药物的珠粒、颗粒或细粒。此类多颗粒形式例如并入作为片剂或胶囊剂的单位剂型中。
制剂的片剂/胶囊剂组合-包芯片剂。一种或多种成分可以在单位剂型内以片剂或胶囊剂形式存在。呈片剂形式的成分可以并入作为胶囊剂的单位剂型中。或者，片剂类型成分可以用作“包芯”片剂类型单位剂型中的内核。在一个这样的实例中，单位剂型包含多层片剂，其中成分的内核用于延迟释放，并且一个或多个包含成分的外层用于立即释放。在一个实施方案中，包含肠溶包衣片剂以提供延迟释放的单位剂型含于含有立即释放制剂的较大片剂内。
胶囊剂型中的延迟释放片剂或胶囊剂。在另一个实例中，延迟释放组分呈片剂或胶囊剂形式，而立即释放组分呈可流动粉剂形式。成分可以独立配制或组合配制。最终单位剂型可以呈胶囊剂形式，并且在这样的情况下，延迟释放组分的尺寸和形状可以被定为容易地容纳于胶囊中，同时还允许包括立即释放组分。如本领域技术人员所理解，延迟释放制剂的片剂或胶囊剂的尺寸和形状可以经过特定配置以用于这种目的。施用后，单位剂型胶囊剂释放存在于可流动粉剂中的立即释放成分，并且延迟释放片剂或胶囊剂在稍后时间点释放成分。
在一个实施方案中，单位剂型可以包括多于一种离散和可分离的制剂，其中每种制剂包含单位剂型的至少一种成分。在这些情况下，制剂可以分开制备，且然后组合成最终单位剂型。在另一个实施方案中，成分可以共配制以使其物理上不可分离。在一个实施方案中，立即释放制剂的成分(a)、(b)和(c)为粉末，并且单位剂型包含粉末混合物，其中含有成分(a)的颗粒与含有成分(b)的颗粒和含有成分(c)的颗粒混合。在另一个实施方案中，通过例如喷雾干燥或冷冻干燥将成分(a)、(b)和(c)的共溶液加工成立即释放粉末，其中成分(a)、(b)和(c)可以一起存在于单一粉末颗粒内。任选地，成分(a)、(b)和(c)可以在此类颗粒内的固溶体中和/或形成单一连续相。
在一个实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物相对于彼此以层状布置包含在双重释放剂型中。在另一个实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物彼此相邻地包含在双重释放剂型中。
在一个实施方案中，双重释放口服剂型包含(i)包含所述延迟释放组合物的核心和(ii)-个或多个大体上包围核心的涂层，所述一个或多个涂层包含立即释放组合物。在一个实施方案中，包围核心的涂层包含肠溶涂层，即由如上所定义的肠溶性材料组成的涂层。在另一个实施方案中，双重释放口服剂型包含(i)包含所述延迟释放组合物的核心，所述延迟释放组合物包含成分(a)、(b)和(c)；(ii)包围所述核心的肠溶涂层；和(iii)包围所述肠溶涂层且包含立即释放组合物的涂层或外壳，立即释放组合物包含成分(a)和(b)。
在一个实施方案中，双重释放剂型包含：(i)延迟释放细粒或微球，其包含延迟释放组合物；和(ii)立即释放细粒或微球，其包含立即释放组合物。
在一个实施方案中，立即释放组合物与延迟释放组合物在所述双重释放剂型内接触。在另一个实施方案中，立即释放组合物与延迟释放组合物在所述双重释放剂型内不接触(即，间隔开)。
在一个实施方案中，口服剂型适于每天施用一次。在另一个实施方案中，口服剂型适于每天施用两次。
剂型的制造
成分可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备。技术和制剂一般见于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.，Easton，PA)中。此类方法包括使一种或多种成分与任何额外的赋形剂缔合的步骤。通常，通过使成分与液体载体或微细固体载体或两者均匀并紧密地缔合且然后在必要时使产品成型或填充胶囊来制备剂型。
在一个实施方案中，单位剂型和/或一种或多种制剂呈片剂形式。制备片剂的各种方法是本领域普通技术人员所熟知的。参见例如Larry L.Augsburger和Stephen W.Hoag所著的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第3版(出版商：Informa Healthcare；2007年12月15日)。这些方法包括直接压缩和造粒(例如，湿式或干式或流化床)。
可以例如通过诸如湿式造粒或干式造粒的简单造粒，然后筛分；挤出和球形造粒(marumerization)(滚圆)；旋转造粒；或产生具有合理大小和坚固性的丸粒的任何聚集方法来制备丸粒。针对挤出和球形造粒，通过添加粘合剂溶液使成分和其它添加剂粒化。使湿团块通过配备有某种尺寸筛网的挤出机，并且在球形造粒机中滚圆挤出物。干燥和筛分所得到的丸粒以用于进一步应用。还可以使用高剪切造粒，其中干式混合药物和其它添加剂，且然后通过添加粘合剂溶液在高剪切造粒机/混合器中润湿混合物。在润湿后通过混合与研磨的组合作用揉捏细粒。干燥和筛分所得到的细粒或丸粒以用于进一步应用。或者，通过溶液或悬浮液层化来制备立即释放珠粒或丸粒，从而在流体化床处理器或其它适合设备中将具有或不具有粘合剂和可选抗粘剂(例如滑石)的成分的溶液或分散液喷洒在核心或起始种子(制备的或市售的产品)上。该核心或起始种子可以是例如糖球体或由微晶纤维素制成的球体。因此，该成分被涂布在起始种子的表面上。必要时，还可以将成分层化在上述含有成分的丸粒上。药物层化后，干燥所得到的负载有成分的丸粒以用于进一步应用。可以希望具有保护层或外涂层以确保负载有成分的丸粒在加工期间或在储存时不聚集。可以通过常规涂布技术(例如盘式涂布或流化床涂布)，使用聚合物在水中或适合有机溶剂中的溶液或通过使用水性聚合物分散液将保护涂层紧邻地核涂覆在核心外，核心为含有成分的核心或具有成分层的核心。可以使用来自Colorcon的(Colorcon)和相应的有色和无色等级来保护丸粒不致粘结并且为产品提供颜色。还可以使用不同的基于酸酐的聚合物(例如，癸二酸/富马酸共聚物，如来自Spherics公司的SpheromerTM I或SpheromerTM II)作为保护层。在某些实施方案中，许多成分可以并入外涂层配方中，例如以提供更快的立即释放，诸如增塑剂：乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇和其它增塑剂；润滑剂：滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化钛、硅酸镁等。
在某些实施方案中，立即释放组合物可以制备成未涂布的片剂或涂布前的片剂核心，其包含淀粉和亲水聚合物来充当水溶性药物或前药的具有某一最小硬度以便能够抵抗由高速压片操作期间(包括将片剂填充到容器中之前和包括其在内的所有步骤)施加的机械应力造成的破裂和/或磨损所需要的基质。
在其它实施方案中，单位剂型呈胶囊剂形式。多种胶囊剂制造和设计方法是本领域普通技术人员所熟知的。参见例如Mark Gibson所著的Pharmaceutical Preformulationand Formulation：A Practical Guide from Candidate Drug Selection to CommercialDosage Form(出版商：Informa Healthcare，2001年8月1日)。当单位剂型为胶囊剂时，方法进一步包括将制剂制备成用于负载和/或递送的形式，例如制备成片剂、胶囊剂和/或粉剂，并且将制剂负载到胶囊中以形成药物单位剂量。
恶心和呕吐症状的治疗或减轻
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻恶心和呕吐的症状，例如人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用以上定义的剂量***或剂型。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻恶心和呕吐的症状，例如人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用：
(a)下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；
(b)下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和
(c)一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供以下物质用于减轻恶心和呕吐的症状(例如人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状)的用途：
(a)下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；
(b)下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和
(c)一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供以下物质用于制备用来减轻恶心和呕吐的症状(例如人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状)的药剂的用途：
(a)下列中的一种或多种：(i)多西拉敏、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；
(b)下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和
(c)一种或多种式(I)的化合物
其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的上述剂量***或剂型。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的方法，该方法包括向有需要的怀孕人类女性施用有效量的上述剂量***或口服剂型。
在另一个方面中，本发明提供上述剂量***或剂型用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的用途。
在另一个方面中，本发明提供上述剂量***剂型用于减轻NVP症状的用途。
在另一个方面中，本发明提供上述剂量***或剂型用于制备用来减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的药剂的用途。
在另一个方面中，本发明提供上述剂量***或剂型用于制备用来减轻NVP症状的药剂的用途。
在另一个方面中，本发明提供上述剂量***或剂型以用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状。
在另一个方面中，本发明提供上述剂量***或剂型以用于制备用来减轻NVP症状的药剂。
在另一个方面中，本发明提供上述剂量***或剂型以用于制备用来减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的药剂。
在另一个方面中，本发明提供上述剂量***或剂型以用于减轻NVP症状。
在一个实施方案中，成分(a)、(b)和(c)的量/剂量如上所定义。
在一个实施方案中，上述的至少两种剂型用于每天(即在24小时内)施用二至四次。在一个实施方案中，施用是根据以下方案：第一剂型在晚上(例如，约10PM)，第二剂型在早上(例如，约8AM)，并且第三剂型在下午(例如，约4PM)。在实施方案中，第一、第二和/或第三剂型可以是相同或不同的。在一个实施方案中，第一、第二和/或第三剂型是相同的。
在另一个实施方案中，施用是根据以下方案：第一剂型在晚上(例如，约10点PM)并且第二剂型在早上(例如，约10AM)。第一和第二剂型可以是相同或不同的。在一个实施方案中，第一和第二剂型是相同的。
在一个实施方案中，上述的至少两种剂型用于在进食(例如，在进餐期间或在进餐前或进餐后少于2小时)和/或禁食(例如，进餐前或进餐后至少2小时)条件下施用。
在另一个实施方案中，上述方法或用途包括每天一次的施用(每天施用单一剂型)。在另一个实施方案中，上述方法或用途包括每天两次的施用(每天施用两种剂型)。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的试剂盒，该试剂盒包含上述剂量***或剂型。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括针对使用剂量***或剂型来减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的说明书。试剂盒可以进一步包括一个或多个容器。
在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的试剂盒，该试剂盒包含上述口服剂量***或剂型。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括针对使用剂量***或剂型来减轻NVP症状的说明书。试剂盒可以进一步包括一个或多个容器。
在一个实施方案中，试剂盒包含被辨认为在一天的不同时间服用的至少两种剂型。例如，试剂盒可以包含含有其必须在一天的某一时间(例如在晚上，例如约10PM)服用的指示物(形状、颜色、标记等)的第一剂型，以及含有其必须在一天的另一时间(例如在上午，例如约10AM)服用的指示物(形状、颜色、标记等)的第二剂型。至少两种剂型可以是相同或不同的。
在另一个实施方案中，试剂盒包括针对根据以下方案使用剂量***剂型的说明书：第一剂型在晚上(例如，约10PM)并且第二剂型在早上(例如，约10AM)。第一和第二剂型可以是相同或不同的。在一个实施方案中，第一和第二剂型是相同的。
在一个实施方案中，试剂盒进一步包含包装上述剂量***或剂型的容器。
根据本发明的试剂盒优选被设计用于在每种情况下每天施用含于其中的剂型两次。试剂盒优选包含在某一段时间内(1周、2周、3周、1个月)施用所必需的全部剂型，例如根据一种特定治疗方案。试剂盒还可以含有解释剂型的使用和次序的说明性材料、标记或布置。可以将剂型包装为在视觉上和/或触觉上指示用于施用试剂盒中的剂型的适当时间和/或顺序。
在一个实施方案中，试剂盒包含药物剂型，该药物剂型带有怀孕友好标记以用图形确认所述剂型的非致畸方面。此类怀孕友好标记的实例描述于PCT公开号WO/2004/004694中。在一个实施方案中，该标记为施加至剂型自身或容器/包装上的孕妇图形说明的形状。
在另一个方面中，本发明提供一种用于改善PLP在被施用吡哆醇或其盐的受试者的血浆中PLP的药代动力学(例如，减少出现时间或加速出现、减少达到稳态水平的时间)的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐。
在另一个方面中，本发明提供一种用于改善PLP在被施用吡哆醇或其盐的受试者的血浆中的生物利用度的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐。
在另一个方面中，本发明提供一种用于改善吡哆醇或其盐在受试者中的作用速率的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐。
在另一个方面中，本发明提供一种用于改善在被施用吡哆醇或其盐的受试者中预防和/或治疗NVP的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐。
在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于改善吡哆醇或其盐在受试者中的作用速率的用途。
在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于改善PLP在使用吡哆醇或其盐的受试者的血浆中的PLP的药代动力学(例如，减少出现时间或加速出现、减少达到稳态水平的时间)的用途。
在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于改善PLP在使用吡哆醇或其盐的受试者的血浆中的生物利用度的用途。
在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于改善使用吡哆醇或其盐来预防和/或治疗受试者中的NVP的用途。
在一个实施方案中，在施用或使用吡哆醇或其盐之前施用或使用一种或多种式I的化合物或其盐。在另一个实施方案中，在施用或使用吡哆醇或其盐的同时施用或使用一种或多种式I的化合物或其盐。
在一个实施方案中，″受试者″或″患者″是人类受试者。在另一个实施方案中，受试者为人类女性，在另一个实施方案中受试者为怀孕的人类女性。
发明实施方式
通过以下非限制性实施例进一步详细说明本发明。
实施例1：怀孕恶心和呕吐的症状的管理-与多西拉敏和PLP水平的相关性。
如下在孕妇中进行相对于安慰剂的随机对照功效试验，其中结果示于图1中。
目标：
评估多西拉敏和PLP的血浆水平以及用治疗的孕妇中的怀孕恶心和呕吐的症状的严重度。
受试者
受试者的人口学和医学特征是如Koren等人，Am J Obstet Gynecol 2010；203(6)：571.e1-7中所描述。
研究设计：
研究设计是如Koren等人，2010(同上)中所描述。简而言之，随机双盲多中心安慰剂对照试验研究遭受怀孕恶心和呕吐的孕妇，按意向性治疗进行分析。妇女接受Diclectin(n＝131)或安慰剂(n＝125)达14天。使用怀孕呕吐独特量化评分(PUQE-24，Ebrahimi等人，J Obstet Gynaecol Can.2009年9月；31(9)：803-7)每天评价怀孕恶心和呕吐的症状。如先前所描述(Nulman和Koren，Can J Clin Pharmacol第16卷(3)：e400-e406，2009)，使用液相色谱-串联质谱法测量多西拉敏和吡哆醇和其代谢物。
结果：
示于图1中的结果表明，多西拉敏和PLP的平均血浆浓度增加与NVP严重度(如通过PUQE分数所评估)的降低相关，从而指示多西拉敏和PLP的血浆浓度增加与NVP的严重度降低相关，且因此增加这些化合物的血浆水平可以用于治疗NVP。值得注意的是，这些结果指示，在吡哆醇的各种代谢物中，PLP似乎是有效降低NVP的严重度的代谢物。
实施例2：吡哆醇代谢物和核黄素-5-磷酸酯对多西拉敏、吡哆醇和吡哆醇代谢物的药代动力学的影响-研究设计和结果
描绘于图2和图3中的结果是从在健康妇女中如下进行的随机对照生物利用度研究获得。
目标：
表征吡哆醛-5′-磷酸酯(PLP)的药代动力学曲线以及确定立即释放制剂中的核黄素-5-磷酸酯(R5P)、PLP或PYL是否可以用于相比于当前制剂(当前制剂是含有10mg琥珀酸多西拉敏和10mg吡哆醇-HCl的延迟释放制剂)积极改变PLP的动力学。
受试者：
在空腹(禁食)条件下向年龄在18岁与45岁之间且体质指数在19与30kg/m2之间的健康女性(n＝12)参试者施用以下描述的治疗。从施用前1小时持续进行血液采样一直到施用后24小时。在21天的清除期后，如上所述重新进行剂量施用和血液采样。如先前所描述(Nulman和Koren，Can J Clin Pharmacol第16卷(3)：e400-e406，2009)，使用液相色谱-串联质谱法测量多西拉敏、吡哆醇和吡哆醇代谢物。
研究设计：
三因素交叉设计。
制剂：
含有10mg琥珀酸多西拉敏和10mg吡哆醇-HCl的延迟释放制剂(PA-DR)。
立即释放：20mg琥珀酸多西拉敏和20mg吡哆醇-HCl的口服溶液(PA-IR)。
治疗组A：一个(1个)片剂(含有10mg多西拉敏和10mg吡哆醇-HCl的当前延迟释放制剂)加10mg多西拉敏和10mg吡哆醛HCl的口服溶液(立即释放)(PYL)；
治疗组B：一个(1个)片剂(含有10mg多西拉敏和10mg吡哆醇-HCl的当前延迟释放制剂)加10mg多西拉敏和10mg吡哆醛-5′-磷酸酯的口服溶液(立即释放)(PLP)；
治疗组C：一个(1个)片剂(含有10mg多西拉敏和10mg吡哆醇-HCl的当前延迟释放制剂)加10mg多西拉敏和10mg吡哆醇HCl和40mg核黄素-5-磷酸酯(R5P)的口服溶液(立即释放)。
分析参数：
生物利用度；每种治疗之间的T最大、C最大和AUC0-t。如先前所描述(Nulman和Koren，Can J Clin Pharmacol，第16卷(3)：e400-e406，2009)，使用液相色谱-串联质谱法测量多西拉敏和吡哆醇和其代谢物。
结果：
描绘于图2中的结果显示，当比较0-12小时期间的PLP浓度(使用AUC)时，在(PA_DR)和上述3种治疗(A、B和C)中的任一种之间没有显著差异(单因素ANOVAP＞0.05)。0-12小时之间的PLP AUC的结果显示，在12小时内，R5P没有显著增加PLP水平，且其它治疗产生更低的PLP水平。
图3显示，在0-2小时期间，当将治疗A(PYL)和治疗C(R5P)与等效于琥珀酸多西拉敏和吡哆醇-HCl的立即释放制剂(PA-IR)的制剂时，存在显著差异(p＜0.05)。盒形图显示治疗A(PYL)和C(R5P)当与立即释放(PA-IR)相比时使得0-2小时期间的PLP水平增加，但使用R5P(治疗C)所引起的增加更显著，其中PLP水平相对于使用IR制剂所测量的水平提高约50％。然而，经由在立即释放制剂中添加PLP(治疗B，PLP)直接施用PLP在0-2小时期间产生与在施用琥珀酸多西拉敏和吡哆醇-HCl的立即释放制剂(PA-IR)后获得的血浆PLP水平类似的血浆PLP水平。因此，描绘于图2和图3中的结果证实，虽然40mg R5P的共施用不显著影响12小时下的PLP水平，但其使得施用吡哆醇后的PLP血浆水平(AUC 0-2小时)更快速增加。此外，R5P的共施用使得血浆PLP水平更快速增加，而这无法通过直接施用PLP本身获得。因此，这些结果证实活性代谢物PLP的血浆水平可以经由施用R5P更快地增加。另外，这些结果证明，施用R5P与药代动力学曲线的总体改善有关，该改善包括受试者间的变化较少且达到稳态PLP水平的时间减少。在另一个研究中，测试不同剂量的R5P：5、10或20mg R5P(即，等效于施用给以上治疗组C的制剂，除了使用5、10或20mg R5P而不是40mg R5P以外；每种剂量8个健康妇女)，并且将PLP水平与在未施用R5P的对照健康妇女(24个受试者，等效于以上治疗组A)中测量的PLP水平进行比较。药代动力学结果显示，施用5或10mg R5P对PLP水平没有显著影响(即，不显著不同于对照)，而施用20mg R5P相对于对照使得PLP的药代动力学具有一些改善(例如PLP血浆水平的更快速增加)。在施用20mg R5P时观察到的影响低于在施用40mg R5P的受试者中观察到的影响。
实施例3：Diclectin延迟释放相对于等效剂量口服溶液(立即释放)的比较生物利用度-研究设计和结果
描绘于图4中的结果是从健康妇女中的随机对照生物利用度研究获得。
目标：
表征多西拉敏、吡哆醇和其代谢物在施用Diclectin延迟释放和等效剂量立即释放后的生物利用度。
受试者：
在空腹(禁食)条件下向年龄在18岁与45岁之间且体质指数在19与30kg/m2之间的健康女性(n＝18)参试者施用以下描述的治疗。从施用前1小时持续进行血液采样一直到施用后24小时。在21天的清除期后，如上所述重新进行剂量施用和血液采样。如先前所描述(Nulman和Koren，Can J Clin Pharmacol第16卷(3)：e400-e406，2009)，使用液相色谱-串联质谱法测量多西拉敏、吡哆醇和吡哆醇代谢物。
研究设计：
两因素交叉设计。
制剂：
治疗组A(PA-DR)：两个(2个)片剂(当前延迟释放制剂)
治疗组B(PA-IR)：20mg琥珀酸多西拉敏和20mg吡哆醇-HCl的口服溶液(立即释放)。
分析参数：
生物利用度；每种治疗之间的T最大、C最大和AUC0-t。
结果与利用以上实施例2的治疗组C获得的结果进行比较并且描绘于图4中。图4示出了在健康妇女中施用以下各项后的多西拉敏和PLP的药代动力学曲线：(1)两个片剂(PA-DR)；(2)呈立即释放形式的等效剂量(PA-IR)；以及(3)一个片剂(呈延迟释放形式的10mg琥珀酸多西拉敏和10mg吡哆醇-HCl)加10mg琥珀酸多西拉敏、10mg吡哆醇-HCl和40mg核黄素-5-磷酸酯的口服溶液(立即释放)(新型)。这些结果显示，相对于仅施用或相对于呈立即释放形式的的等效施用，在施用组合的延迟释放片剂与包含琥珀酸多西拉敏、吡哆醇-HCl和核黄素-5-磷酸酯的口服溶液(立即释放)之后具有改善的生物利用度(例如PLP更快地出现在血浆中)。
从以上内容将了解到，在涉及施用吡哆醇(或其类似物、衍生物、前药、代谢物和/或盐)的给药方案中，可以通过施用R5P(或其前体核黄素或代谢物FAD)改善PLP的药代动力学曲线(例如，PLP更快出现在血浆中、PLP水平的受试者间变化较少和/或达到稳态PLP水平的时间减少)。
尽管上文已通过本发明的具体实施方案描述了本发明，但可以在不脱离如随附权利要求书中所限定的本发明的精神和性质的情况下对其进行修改。权利要求书的范围不应该受实施例中阐述的优选实施方案限制，而应该被给予与整体描述相一致的最广泛解释。在权利要求书中，词语“包含”用作开放式术语，大体上等效于短语“包括但不限于”。除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述/该(the)”包括相应的复数指示对象。

Claims (39)

1.一种口服药物剂量***，其包含：
(a)5至40mg的下列中的一种或多种：(i)多西拉敏和(ii)其药学上可接受的盐；
(b)5至80mg的一种或多种(i)式II的吡哆醇化合物，
其中
R1是羟基、磷酸酯基；且
R2是CH2OH、CHO或CH2NH2；
(ii)(i)的药学上可接受的酯；
和(iii)(i)至(ii)中任一种的药学上可接受的盐；以及
(c)30至100mg的一种或多种核黄素、核黄素-5-磷酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸，或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的***，其中所述的***包含核黄素或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的***，其中所述的***包含核黄素-5-磷酸酯或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的***，其中所述的***包含黄素腺嘌呤二核苷酸或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的***，其中所述***包含5至35mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的***，其中所述***包含5至30mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的***，其中所述***包含5至20mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的***，其中所述***包含20mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的***，其中所述***包含5至70mg的(i)式(II)的吡哆醇化合物、(ii)其药学上可接受的酯和/或(iii)(i)至(ii)中任一种的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的***，其中所述***包含5至50mg的(i)式(II)的吡哆醇化合物、(ii)其药学上可接受的酯和/或(iii)(i)至(ii)中任一种的药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的***，其中所述***包含5至30mg的(i)式(II)的吡哆醇化合物、(ii)其药学上可接受的酯和/或(iii)(i)至(ii)中任一种的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的***，其中所述***包含5mg至20mg的(i)式(II)的吡哆醇化合物、(ii)其药学上可接受的酯和/或(iii)(i)至(ii)中任一种的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的***，其中所述***包含20mg的(i)式(II)的吡哆醇化合物、(ii)其药学上可接受的酯和/或(iii)(i)至(ii)中任一种的药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的***，其中所述***包含30至90mg的所述一种或多种核黄素、核黄素-5-磷酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的***，其中所述***包含30至80mg的所述一种或多种核黄素、核黄素-5-磷酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的***，其中所述***包含30至60mg的所述一种或多种核黄素、核黄素-5-磷酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的***，其中所述***包含30至50mg的所述一种或多种核黄素、核黄素-5-磷酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的***，其中所述***包含30至40mg的所述一种或多种核黄素、核黄素-5-磷酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述的***，其中所述***包含40mg的所述一种或多种核黄素、核黄素-5-磷酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1至19中任一项权利要求所述的***，其中所述的***包含琥珀酸多西拉敏。
21.根据权利要求1至19中任一项权利要求所述的***，其中所述的***包含盐酸吡哆醇。
22.根据权利要求1和5至19中任一项权利要求所述的***，其中所述的***包含核黄素。
23.根据权利要求1的***，其由下列成分组成：
(A)(a)10mg至30mg的琥珀酸多西拉敏；
(b)10mg至30mg的盐酸吡哆醇；和
(c)30mg至50mg的核黄素；和
(B)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
24.根据权利要求1的***，其由下列成分组成：
(A)(a)10mg至30mg的琥珀酸多西拉敏，其以立即释放组分和延迟释放组分存在；
(b)10mg至30mg的盐酸吡哆醇，其以所述的立即释放组分和所述的延迟释放组分存在；和
(c)30mg至50mg的核黄素，其以所述的延迟释放组分存在；和
(B)一种或多种药学上可接受的赋形剂，至少一种是延迟释放剂。
25.根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***，其中(a)、(b)和(c)是在单一口服的药物组合物中。
26.根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***，其中(a)、(b)和(c)是在多种口服药物组合物中。
27.根据权利要求1至19中任一项权利要求所述的***，其中所述***包含立即释放组分和延迟释放组分。
28.根据权利要求27所述的***，其中所述立即释放组分包含(a)和(b)。
29.根据权利要求27所述的***，其中所述延迟释放组分包含(a)、(b)和(c)。
30.根据权利要求1至19中任一项权利要求所述的***，其进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
31.根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***，其中所述***包含一种或多种片剂或丸剂形式的口服剂型。
32.一种根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***用于制备用来减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的药剂的用途。
33.根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***，其用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状。
34.根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***，其用于制备用来减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的药剂。
35.一种根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***用于制备用来减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)症状的药剂的用途。
36.根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***，其用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状。
37.根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***，其用于制备用来减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的药剂。
38.根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***，其中所述***是每天一次的口服剂量***。
39.根据权利要求1至19、23和24中任一项权利要求所述的***，其中所述***是每天两次的口服剂量***。
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