JP6379194B2 - 悪心及び嘔吐の管理のための組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年7月22日に出願された米国仮出願番号第61/856,971号の利益を請求し、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上を約5〜約40mgと、
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上を約5〜約80mgと、
(c)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩を約20〜約100mgとを含む、医薬投薬システムを提供する。
(a)有効な量の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(b)有効な量の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩とを含む、投薬システムを提供する。
(a)有効な量の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(b)有効な量の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩とから本質的になる、投薬システムを提供する。
(a)有効な量の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(b)有効な量の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩を、これらを必要とするヒト被検体に投与することを含む、方法を提供する。
(a)有効な量の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(b)有効な量の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
(a)有効な量の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(b)有効な量の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
(a)有効な量の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(b)有効な量の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩とを含む組成物を提供する。
(a)有効な量の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(b)有効な量の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩とを含む組成物を提供する。
(a)ドキシラミン成分(または化合物)、すなわち、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上を約5〜約40mgと、
(b)ピリドキシン成分(または化合物)、すなわち、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上を約5〜約80mgと、
(c)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩を少なくとも約20mgとを含む投薬システムを提供する。
(a)ドキシラミン成分(または化合物)、すなわち、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上を約5〜約40mgと、
(b)ピリドキシン成分(または化合物)、すなわち、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上を約5〜約80mgと、
(c)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩を約20〜約100mgとを含む、投薬システムを提供する。
(a)有効な量のドキシラミン成分(または化合物)、すなわち、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(b)有効な量のピリドキシン成分(または化合物)、すなわち、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩とを含む、投薬システムを提供する。
(a)有効な量のドキシラミン成分(または化合物)、すなわち、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(b)有効な量のピリドキシン成分(または化合物)、すなわち、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩と、
(d)1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とから本質的になる、投薬システムを提供する。
(a)有効な量のドキシラミン成分(または化合物)、すなわち、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(b)有効な量のピリドキシン成分(または化合物)、すなわち、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(c)有効な量の1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩と、
(d)1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とからなる、投薬システムを提供する。
またはその医薬的に許容される塩とを含み、
この二重放出型経口投薬システムが、
(A)(a)、(b)及び/または(c)を含む即放性成分と、
(B)(a)、(b)及び/または(c)を含む遅放性成分とを含み、
即放性成分が、その中に含まれる(a)、(b)及び/または(c)の放出を行うためのものであり、胃腸管の中で、遅放性成分からの(a)、(b)及び/または(c)の放出より前に始まる、二重放出型投薬システムを提供する。
R1は、ヒドロキシル(OH)基またはホスフェート(PO4 2−またはHPO4 −またはH2PO4)基であり、
R2は、CH2OH、CHOまたはCH2NH2である)
またはその医薬的に許容される塩である。
(i)コハク酸ドキシラミンを約5〜約40mgと、
(ii)塩酸ピリドキシン(ピリドキシンHCl)を約5〜約80mgと、
(iii)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩を約20〜約100mgとを含む、投薬システムを提供する。
(i)コハク酸ドキシラミンと、
(ii)ピリドキシンHClと、
(iii)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩とを含む、投薬システムを提供する。
(i)コハク酸ドキシラミンと、
(ii)ピリドキシンHClと、
(iii)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩と、
(iv)1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とから本質的になる投薬システムを提供する。
(i)コハク酸ドキシラミンと、
(ii)ピリドキシンHClと、
(iii)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩と、
(iv)1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とからなる投薬システムを提供する。
またはその医薬的に許容される塩とを含み、
この二重放出型経口投薬システムが、
(A)(i)、(ii)及び/または(iii)を含む即放性成分と、
(B)(i)、(ii)及び/または(iii)を含む遅放性成分とを含み、
即放性成分が、(i)、(ii)及び/または(iii)の放出を行うためのものであり、胃腸管の中で、遅放性成分からの(i)、(ii)及び/または(iii)の放出より前に始まる、二重放出型投薬システムを提供する。
最適な予防/治療応答を与えるために、有効な量(例えば、予防及び/または治療に有効な量)の成分(a)、(b)及び(c)の投与を介する投薬計画を調節してもよい。有効な量は、成分(a)、(b)及び(c)の毒性または有害な影響が、有益な予防効果または治療効果(例えば、NVPの1つ以上の症状の軽減)を上回らないような量である。一実施形態において、成分(c)について、有益な効果は、(成分(c)を投与されないコントロール被検体と比較して)被検体におけるPLPの血漿レベルの迅速な増加を誘発することを含む。ヒト妊娠女性被検体への投与のために、活性薬剤の有効な量は、胚または胎児に毒性がない量である。
生物学的に活性な成分(a)、(b)及び(c)を、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤と共に配合してもよい。「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、当該技術分野で通常の意味を有し、それ自体が生物学的に活性な成分(薬物)ではない、投薬形態(例えば、経口投薬形態)の任意の成分である。賦形剤としては、例えば、バインダー、滑沢剤、希釈剤、フィラー、増粘剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング、バリア層製剤、滑沢剤、安定化剤、放出遅延剤及び他の成分が挙げられる。「医薬的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、活性成分の生体活性の有効性を妨害せず、被検体にとって毒性ではない任意の賦形剤を指し、すなわち、一種の賦形剤であり、及び/または被検体にとって毒性ではない量で使用するためのものである。妊娠女性被検体の場合には、医薬的に許容される賦形剤は、胚または胎児にとって毒性ではなく、すなわち、妊娠女性に投与するために許容される医薬的な賦形剤である(すなわち、このような賦形剤の種類及び/または量を基準として)。従って、妊娠被検体に投与するための投薬形態において、催奇特性を有し、及び/または妊娠中に使用するのに禁忌である医薬的に許容される賦形剤は除外される。賦形剤は、当該技術分野でよく知られており、本発明のシステムは、これらの観点で制限されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Edition、A.Gennaro編集、Mack Pub.Co.(Easton、Pa.、1990)、Chapters 88−91。特定の実施形態において、投薬形態の1つ以上の製剤は、賦形剤を含み、賦形剤は、例えば、限定されないが、1つ以上のバインダー(結合剤)、増粘剤、界面活性剤、希釈剤、放出遅延剤、着色剤、フィラー、崩壊剤/崩壊促進剤、滑沢剤、可塑剤、シリカ流動調整剤、滑剤、ケーキング防止剤、粘着防止剤、安定化剤、静電防止剤、膨潤剤及びこれらの任意の組合せが挙げられる。当業者が認識するように、1種類の賦形剤が、一度に2つより多い機能を充足する場合があり、例えば、結合剤及び増粘剤の両方として作用する場合がある。これも当業者が認識するように、これらの用語は、必ずしも相互に排他的ではない。
一実施形態において、投薬システムは、即放性成分と、遅放性成分とを含む(二重放出型投薬システム)。
用語「即放性成分/組成物」は、本明細書で使用される場合、放出を高めたり、遅らせたり、または時間を長くしたりすることなく、投与後に比較的短期間で実質的にすべての成分(成分(a)、(b)及び/または(c))を放出するように配合された投薬形態の成分/組成物を指す。ある実施形態において、比較的短期間は、例えば、約0.1〜約2時間、例えば、約5、10、15、20、30、40、60、90または120分であってもよい。ある実施形態において、即放性成分は、投与後のこのような比較的短期間に、投薬形態から大部分の成分、例えば、活性成分の少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%または99%を放出する。例えば、本明細書に記載されるような標準的な崩壊アッセイによって測定される場合、成分の約80%は、投与から約15分、30分または45分以内に放出されてもよい。一実施形態において、即放性組成物は、胃の中で実質的な放出を行うためのものである(少なくとも約80%または90%が放出される)。
用語「遅放性成分/組成物」は、本明細書で使用される場合、被検体に投与した後の初期期間中に成分の放出がゼロであるか、または比較的低いように配合され、その後に放出が起こる投薬システム/形態の成分/組成物を指す。この期間は、典型的には、約0.5から、12時間、18時間または24時間の範囲、例えば、約1時間または約2時間から、約6、7、8または9時間までの範囲、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、または9時間である。いくつかの実施形態において、遅放性の放出は、投与後の約2時間〜約3時間、または約3時間〜約4時間、または約4時間〜約5時間、または約5時間〜約6時間の初期期間の後に始まる。一実施形態において、遅放性組成物は、腸の中で実質的な放出をする、すなわち、胃の中の放出がないか、または実質的にない(約10、9、8、7、6、5、4、3、2または1%より少ない)ためのものである。
即放性及び遅放性の成分/組成物は、2つの成分の逐次的な放出を生じ、投与後比較的すぐに第1の(即放性の)放出が起こり、第2の(遅放性の)放出がその後に起こる。成分の第1の即放性の放出と、その後の成分の遅放性の放出との間の期間は、「放出インターバル」と呼ばれることがある。本発明の単位投薬形態において、放出インターバルは、一般的に、約0.5時間から、24時間、18時間または12時間の範囲、例えば、約1時間または約2時間から、約6、7、8または9時間の範囲、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8または9時間であってもよい。いくつかの実施形態において、遅放性の放出は、約2時間〜約3時間、または約3時間〜約4時間、または約4時間〜約5時間、または約5時間〜約6時間の期間の後に始まる。場合により、遅放性の放出は、空腹状態及び/または食事状態の被検体の小腸で投薬形態が発見されるときの時間に、時間どおり行われる。成分の即放性の放出は、例えば、投与から約1時間以内に、例えば、約30分以内または約15分以内に行われてもよい。
遅放性の放出を、1つ以上の放出遅延剤の使用によって行うことができる。本明細書に記載されるものを含む放出遅延剤の任意の組合せを投薬形態に使用することができる。放出遅延剤は、投薬形態から放出が始まるまでの時間を長くするように作用する。遅放性の放出が起こる前の遅延期間の長さは、当業者に知られている方法を用いて、例えば、放出遅延剤の選択、組合せ、形態、形状及び/または量を変えることによって制御することができる。
モノリス型の投薬形態。一実施形態において、単位投薬形態は、モノリスの性質を有し、例えば、錠剤またはカプセルまたはカプレットの形態である(カプセル形態の錠剤)。モノリス型の単位投薬形態は、形状がさまざまであってもよく、例えば、円形、楕円形、縦長型、円筒形(例えば、円板形状)または任意の他の幾何形状、例えば、直線状であってもよい。例えば、単位投薬形態は、円板形状または卵型形状、または平坦な円板または魚雷型の形状であってもよい。縁は、傾斜していてもよく、または丸まっていてもよい。単位投薬形態自体は、2個または3個の別個のサブユニット、例えば、2つの組成物を含み、1つは、活性成分の即放性の放出のために設計され、第2の組成物は、成分の遅放性の放出のために設計される。単位投薬形態は、別個の成分を含むキットとして特定の実施形態で(例えば、非モノリス型の実施形態で)与えられてもよい。
成分は、簡便には、単位投薬形態中に存在していてもよく、医薬分野で周知のいずれかの方法によって調製されてもよい。技術及び製剤は、一般的には、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.、Easton、PA)中に見出される。このような方法は、1つ以上の成分と任意のさらなる賦形剤とを会合させる工程を含む。一般に、投薬形態は、成分と液体担体または微細に分けられた固体担体またはその両方とを均一に、密に会合させ、必要な場合には、生成物を成形するか、またはカプセルに充填することによって調製される。
別の態様において、本発明は、例えば、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐(NVP)の症状の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための方法であって、前記方法が、上に定義される投薬システムまたは投薬形態を、これらを必要とするヒト被検体に投与することを含む方法を提供する。
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(c)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩を、これらを必要とするヒト被検体に投与することを含む方法を提供する。
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(c)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物及び(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1つ以上と、
(c)1つ以上の式(I)の化合物
またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
Iの化合物またはその塩の使用を提供する。
Diclectin(登録商標)で処置された妊娠女性において、ドキシラミン及びPLPの血漿レベルと、妊娠症状の悪心及び嘔吐の重篤度を評価すること。
被検体の人口統計学及び医療特徴は、Korenら、Am J Obstet Gynecol 2010、203(6):571.e1−7に記載される。
試験設計は、Korenら、2010(前出)に記載される。簡単にいうと、治療意図により分析し、妊娠の悪心及び嘔吐を患う妊娠女性を試験する、多施設共同プラセボ対照二重盲検無作為化比較試験。女性は、14日間、Diclectin(n=131)またはプラセボ(n=125)を摂取した。つわりの妊娠に固有の定量化スケールを用い、妊娠症状の悪心及び嘔吐を毎日評価した(PUQE−24、Ebrahimiら、J Obstet Gynaecol Can.2009 Sep、31(9):803−7)。以前に記載されたように、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光法を用い、ドキシラミン及びピリドキシン及びその代謝物を測定した(Nulman及びKoren、Can J Clin Pharmacol Vol 16(3):e400−e406、2009)。
図1に示される結果は、ドキシラミン及びPLPの平均血漿濃度の上昇が、NVPの重篤度の減少と相関関係にあることを示し(PUQEスコアによって評価されるように)、従って、ドキシラミン及びPLPの血漿濃度の上昇が、NVPの重篤度の減少と相関関係にあるため、これらの化合物の血漿レベルの上昇をNVPの処置に使用してもよいことを示している。特に、これらの結果は、ピリドキシンの種々の代謝物の中で、PLPが、NVPの重篤度を下げるのに効果的な代謝物であると思われることを示す。
ピリドキサール−5’−リン酸(PLP)の薬物動態プロフィールの特性を決定すること、及び即放性製剤中のリボフラビン−5−リン酸(R5P)、PLPまたはPYLを使用し、現行のDiclectin(登録商標)製剤(現行のDiclectin(登録商標)製剤は、10mgのコハク酸ドキシラミン及び10mgのピリドキシン−HClを含む遅放性製剤である)と比較して、PLPの動力学を積極的に変えることができるかどうかを決定すること。
ボディマス指数が19〜30kg/m2の18〜45歳の健康な女性(n=12)参加者に、胃が空の(空腹)状態で、以下に記載される処置を投与した。投与1時間前から投与24時間後まで、広範囲にわたって血液サンプリングを行った。21日間の休薬期間の後、投薬量の投与及び血液サンプリングを上述のように再び行った。以前に記載されたように、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光法を用い、ドキシラミン、ピリドキシン及びピリドキシン代謝物を測定した(Nulman及びKoren、Can J Clin Pharmacol Vol 16(3):e400−e406、2009)。
Three Wayクロスオーバー設計。
Diclectin(登録商標):10mgのコハク酸ドキシラミン及び10mgのピリドキシン−HClを含む遅放性製剤(PA−DR)。
バイオアベイラビリティ、各処置間のTmax、Cmax及びAUC0−t 以前に記載されたように、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光法を用い、ドキシラミン及びピリドキシン及びその代謝物を測定した(Nulman及びKoren、Can J Clin Pharmacol Vol 16(3):e400−e406、2009)。
図2に示した結果は、0〜12時間にわたってPLP濃度を比較したときに(AUCを用いて)、Diclectin(登録商標)(PA_DR)と、上述の3処置群(A、B及びC)との間に有意な差はない(one−way ANOVA P>0.05)。0〜12時間のPLP AUCの結果は、12時間にわたって、R5Pは、PLPレベルを顕著に上昇させず、他の処置はPLPレベルを下げたことを示す。
Diclectin遅放性及び即放性の等価物の投与後のドキシラミン、ピリドキシン及びその代謝物のバイオアベイラビリティを特性決定すること。
ボディマス指数が19〜30kg/m2の18〜45歳の健康な女性(n=18)参加者に、胃が空の(空腹)状態で、以下に記載される処置を投与した。投与1時間前から投与24時間後まで、広範囲にわたって血液サンプリングを行った。21日間の休薬期間の後、投薬量の投与及び血液サンプリングを上述のように再び行った。以前に記載されたように、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光法を用い、ドキシラミン、ピリドキシン及びピリドキシン代謝物を測定した(Nulman及びKoren、Can J Clin Pharmacol Vol 16(3):e400−e406、2009)。
Two−Wayクロスオーバー設計。
処置群A(PA−DR):2つのDiclectin(登録商標)錠剤(現行の遅放性製剤)。
処置群B(PA−IR):20mgのコハク酸ドキシラミン及び20mgのピリドキシン−HClの経口溶液(即放性)。
バイオアベイラビリティ:各処置間のTmax、Cmax及びAUC0−t
Claims (19)
- 経口用の医薬組成物であって、以下の活性成分:
(a)(i)ドキシラミン及び(ii)その医薬的に許容される塩の1つまたは複数を約5〜約40mgと、
(b)(i)式IIのピリドキシン化合物
R1は、ヒドロキシル基またはホスフェート基であり、
R2は、CH2OH、CHOまたはCH2NH2である)
(ii)(i)の医薬的に許容されるエステル及び(iii)(i)〜(ii)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つまたは複数を約5〜約80mgと、
(c)(I)リボフラビン、(II)リボフラビン−5−リン酸、(III)フラビンアデニンジヌクレオチド及び(IV)(I)〜(III)のいずれかの医薬的に許容される塩の1つまたは複数を約30〜約100mgとを含む、組成物。 - リボフラビンまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- リボフラビン−5−リン酸またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- ドキシラミン及び/またはその医薬的に許容される塩を約5〜約30mg含む、請求項1〜3のいずれ一項に記載の組成物。
- ドキシラミン及び/またはその医薬的に許容される塩を約20mg含む、請求項4に記載の組成物。
- コハク酸ドキシラミンを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記(i)ピリドキシン化合物、(ii)その医薬的に許容されるエステル、及び/または(iii)(i)〜(ii)のいずれかの医薬的に許容される塩を約5〜約30mg含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記(i)ピリドキシン化合物、(ii)その医薬的に許容されるエステル、及び/または(iii)(i)〜(ii)のいずれかの医薬的に許容される塩を約20mg含む、請求項7に記載の組成物。
- 塩酸ピリドキシンを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- (I)リボフラビン、(II)リボフラビン−5−リン酸、(III)フラビンアデニンジヌクレオチド及び/または(IV)(I)〜(III)のいずれかの医薬的に許容される塩を約30〜約60mg含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- (I)リボフラビン、(II)リボフラビン−5−リン酸、(III)フラビンアデニンジヌクレオチド及び/または(IV)(I)〜(III)のいずれかの医薬的に許容される塩を約30〜約50mg含む、請求項10に記載の組成物。
- (I)リボフラビン、(II)リボフラビン−5−リン酸、(III)フラビンアデニンジヌクレオチド及び/または(IV)(I)〜(III)のいずれかの医薬的に許容される塩を約40mg含む、請求項11に記載の組成物。
- (i)活性成分(a)、(b)及び(c)の少なくとも1つを含む遅放性組成物を含むコア;(ii)コアを取り囲む腸溶性コーティング;並びに(iii)活性成分(a)、(b)及び(c)の少なくとも1つを含む即放性組成物を含む1つまたは複数のコートを含む二重放出製剤である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記即放性組成物が、活性成分(a)と(b)を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記遅放性組成物が、(a)、(b)及び(c)を含む、請求項13または14に記載の組成物。
- 少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 錠剤または丸薬の形態である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物を含む、ヒト被検体における悪心及び嘔吐の症状を軽減するための医薬。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物を含む、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐(NVP)の症状を軽減するための医薬。
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