KR20160033201A - 오심 및 구토의 관리용 조성물 - Google Patents

오심 및 구토의 관리용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20160033201A
KR20160033201A KR1020167004284A KR20167004284A KR20160033201A KR 20160033201 A KR20160033201 A KR 20160033201A KR 1020167004284 A KR1020167004284 A KR 1020167004284A KR 20167004284 A KR20167004284 A KR 20167004284A KR 20160033201 A KR20160033201 A KR 20160033201A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
prodrug
pyridoxine
derivative
Prior art date
Application number
KR1020167004284A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102242391B1 (ko
Inventor
마농 브랑데릭
쟝-뤽 쌩-옹쥬
미셸르 갈로
에릭 제르베
Original Assignee
듀체스나이 아이엔씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50877783&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20160033201(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 듀체스나이 아이엔씨 filed Critical 듀체스나이 아이엔씨
Publication of KR20160033201A publication Critical patent/KR20160033201A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102242391B1 publication Critical patent/KR102242391B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

다음을 포함하는 약제학적 투여시스템: (a) 효과적인 양의 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염 중의 하나 이상; (b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상; 및 (c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 여기서 R은 H, PO3 또는. 상기 시스템은 현재의 Diclectin®/Diclegis® 제제에 비해 향상된 약물동력학적 프로필을 나타내고 예를 들면 임신성 오심 및 구토 (NVP)의 경우 예를 들면 오심 및 구토의 증상의 완화용으로 유용하다.

Description

오심 및 구토의 관리용 조성물{COMPOSITION FOR THE MANAGEMENT OF NAUSEA AND VOMITING}
관련출원에 대한 상호참조
본출원은 2013년 7월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 61/856,971호의 이익을 주장하고, 이는 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 오심 및 구토의 관리용, 가령 임신성 오심 및 구토 (NVP)의 예방 및/또는 치료용으로 유용한 약제학적 조성물 및 투여시스템, 가령 약제학적 조성물 및 투여시스템에 관한 것이다.
또한 "입덧"이라고 언급되는 임신성 오심 및 구토 (NVP)는 매우 흔하다. 다양한 정도의 경중도로 50% 내지 80%의 임신한 여성에 영향을 미친다.
임신의 첫 번째 4 내지 16 주 이내에 흔히 발생하고, 대략 20%의 여성은 더 긴 기간 동안 NVP를 지속적으로 경험한다. 어떤 여성은 임신 말기까지 NVP을 격을 수 있다. 오심 및 구토는 심각한 부작용을 가질 수 있다. 만약 충분히 심각하면, NVP는 관련된 염 및 비타민 불균형과 함께 탈수를 유발할 수 있다. 이들 및 다른 효과는 여성의 건강 및 그의 아기의 웰빙에 심각할 수 있다. 그의 가장 심각한 형태에서, NVP는 0.5% 내지 2%의 임신에 영향을 미치는 잠재적으로 생명을 위협하는 병태인 임신오조로서 그 자체가 나타날 수 있고, 이는 계속된 구토, 헛구역질, 심각한 탈수, 및 입원을 필요로 하는 체중 감소를 특징으로 한다.
상품명 Diclectin® 하에서 캐나다에서 및 상품명 Diclegis® 하에서 미국에서 시판된 독실아민 숙시네이트/피리독신 HCl (10 mg 각각)의 지연 방출 조합물은, NVP의 치료용으로 캐나다 및 미국에서 승인된 유일한 의약이다. NVP의 치료용으로 그의 안전성 및 유효성은 의약 사회에서 인정되어 있고, 및 임신 전체를 통한 그의 안전성은 오랫동안 확립되어 왔다.
그럼에도 불구하고, 가령 NVP에서 오심 및 구토의 관리용 신규한 약제학적 조성물, 투여시스템 및 형태의 개발에 대한 필요가 있다.
본 설명은 다수의 문서를 언급하고, 그의 내용은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 요약
본 발명은 약제학적 조성물 및 투여시스템, 또한 관련된 방법, 용도 및 키트에 관한 것이다. 본 약제학적 조성물, 투여시스템 방법, 용도 및 키트는 예를 들면 오심 및 구토의 관리용, 가령 임신성 오심 및 구토 (NVP)의 예방 및/또는 치료용으로 사용될 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 투여시스템:
(a) 약 5 내지 약 40 mg의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
(b) 약 5 내지 약 80 mg의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
(c) 약 20 내지 약 100 mg의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00001
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00002
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 투여시스템을 제공하고, 상기 시스템은 다음을 포함한다
(a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물의 유효한 양
Figure pct00003
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00004
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음으로 필수적으로 구성된 투여시스템을 제공한다:
(a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물의 유효한 양
Figure pct00005
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00006
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 이를 필요로 하는 사람 개체에게 투여하는 것을 포함한다:
(a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물의 유효한 양
Figure pct00007
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00008
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 다음의 용도를 제공한다:
(a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물의 유효한 양
Figure pct00009
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00010
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 다음의 용도를 제공한다:
(a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물의 유효한 양
Figure pct00011
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00012
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화시키기 위한 다음을 포함하는 조성물을 제공한다:
(a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물의 유효한 양
Figure pct00013
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00014
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 다음을 포함하는 조성물을 제공한다:
(a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물의 유효한 양
Figure pct00015
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00016
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
한 구체예에서, R은 히드록실 기이다. 또 다른 구체예에서, R은 포스페이트 기이다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 5 내지 약 35 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 5 내지 약30 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 5 내지 약 20 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 10 내지 약 20 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 20 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 10 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
한 구체예에서, 독실아민의 상기한 염은 독실아민 숙시네이트이다. 한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 5 내지 약 70 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 5 내지 약 50 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 5 내지 약 30 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 5 mg 내지 약 20 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 10 mg 내지 약 20 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 10 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 20 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 피리독신 염산을 포함한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 적어도 약 20 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 20 또는 25 내지 약 90 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 20 또는 25 내지 약 80 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 20 또는 25 내지 약 60 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 20 또는 25 내지 약 50 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 20 또는 25 내지 약 40 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 30 내지 약 50 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 30 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 40 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기한 시스템은 약 50, 60, 70, 80 또는 90 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
한 구체예에서, 상기한 (a), (b) 및 (c)는 동일한 약제학적 조성물 내에 있다. 또 다른 구체예에서, 상기한 (a), (b) 및 (c)는 다수의 약제학적 조성물 내에 있다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 즉시 방출 성분 및 지연 방출 성분을 포함한다.
한 구체예에서, 상기한 즉시 방출 성분은 (a) 및 (b)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기한 지연 방출 성분은 (a), (b) 및 (c)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 하나 이상 경구 투여 형태를 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기한 하나 이상 경구 투여 형태는 정제, 환제, 캡슐제, 용액제 또는 유동성 분말제의 형태이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 사람 개체에게 상기한 시스템을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 상기한 시스템의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 상기한 시스템의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 상기한 시스템을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 상기한 시스템을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 사람 개체에게 상기한 시스템을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 상기한 시스템의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 상기한 시스템의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 상기한 시스템을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 상기한 시스템을 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 장점 및 특징은 첨부된 도면을 참조하여, 예시의 목적으로만 제공된 특정의 그의 구체예의 다음 비제한적 기술을 읽음으로써 보다 명백해질 것이다.
첨부된 도면에서:
도 1은 NVP의 경중도의 대표인 구토 및 오심 임신-특이성 정량 (PUQE) 점수의 결과 대 Diclectin®의 투여 이후 표시된 시점에서 개체 내 독실아민 및 PLP (피리독살 5-포스페이트, 피리독신 대사체)의 평균 혈장 수준 (왼쪽 축)을 나타내고;
도 2는 투여 후 0-12h 기간 동안 PLP 농도 (곡선하 면적에 의해 측정된, AUC) 및 개체의 상이한 그룹에 대한 일원 ANOVA 분석의 결과의 상자그림을 나타내고; PA-DR = 두 개의 Diclectin® 정제, 정제 당 10 mg 독실아민 숙시네이트 및 10 mg 피리독신-HCl을 포함하는 지연 방출 제제; PLP = 하나의 Diclectin® 정제 플러스 10 mg 독실아민 숙시네이트 및 10 mg 피리독살-5'-포스페이트의 경구 용액; PYL = 하나의 Diclectin® 정제 플러스 10 mg 독실아민 숙시네이트 및 10 mg 피리독살-HCl의 경구 용액; R5P = 하나의 Diclectin® 정제 플러스 10 mg 독실아민 숙시네이트, 10 mg 피리독신-HCl 및 40 mg 리보플라빈-5-포스페이트 (I)의 경구 용액;
도 3은 투여 후 0-2h 기간에 대한 PLP 농도 (곡선하 면적에 의해 측정된, AUC) 및 개체의 상이한 그룹에 대한 일원 ANOVA 분석의 결과의 상자그림을 나타내고; PA-IR = 즉시 방출 형태인 두 개의 Diclectin® 정제와 동등한 20 mg 독실아민 숙시네이트 및 20 mg의 피리독신-HCl의 용액; PLP = 하나의 Diclectin® 정제 플러스 10 mg 독실아민 숙시네이트 및 10 mg 피리독살-5'-포스페이트의 경구 용액; PYL = 하나의 Diclectin® 정제 플러스 10 mg 독실아민 숙시네이트 및 10 mg 피리독살-HCl의 경구 용액; R5P = 하나의 Diclectin® 정제 플러스 10 mg 독실아민 숙시네이트, 10 mg 피리독신-HCl 및 40 mg 리보플라빈-5-포스페이트 (I)의 경구 용액;
도 4는 (1) 두 개의 Diclectin® 정제 (PA-DR; 20 mg 독실아민 숙시네이트 및 20 mg 피리독신-HCl 지연 방출 형태인)을 복용한 건강한 여성, (2) 즉시 방출 형태인 (PA-IR; 20 mg 독실아민 숙시네이트 및 20 mg 피리독신-HCl의 경구 용액) 동등 투여량을 복용한 건강한 여성, 및 (3) 하나의 Diclectin® 정제 (지연 방출 형태인 10 mg 독실아민 숙시네이트 및 10 mg 피리독신-HCl) 플러스 (즉시 방출) 10 mg 독실아민 숙시네이트, 10 mg 피리독신-HCl 및 40 mg 리보플라빈-5-포스페이트 (신규)의 경구 용액을 복용한 건강한 여성에서의 PLP의 혈장 농도의 비교를 나타내고;
도 5는 리보플라빈, 플라빈 모노누클레오티드 (FMN) 및 플라빈 아데닌 디누클레오티드 (FAD) 사이의 대사적 상호관계를 나타낸다. 리보플라빈은 리보플라빈 키나제 (ATP의 존재 하)의 촉매적 활성을 통해 FMN으로 효소적으로 전환될 수 있고, 및 FAD는 엑토누클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 (ENPP1_3)에 의해 FMN으로 효소적으로 전환될 수 있다.
발명의 기술
여기서 기술된 연구에서, 본 발명자는 독실아민 및 피리독신의 조합과 함께, 리보플라빈의 대사체인 플라빈 모노누클레오티드 (FMN, 또한 리보플라빈-5-포스페이트 또는 R5P 로서 공지된)를 포함하는 투여시스템은, 독실아민 및 피리독신 (및/또는 그의 대사체)의 조합을 포함하지만 FMN가 결여된 투여시스템에 비해 향상된 약물동력학 프로필을 나타낸다는 것을 입증하였다. 더욱 특히, FMN의 사용은 대사체 피리독살-5'-포스페이트 (PLP)의 약물동력학 (예를 들면, 혈장 내 더 빠른 출현 시간)에서 향상을 유발하는 것으로 나타났다. 독실아민 및 PLP의 혈장 수준은 NPV의 증상의 경중도와 반대로 연관되어 있음이 입증되었고 (도 1), PLP가 피리독신의 활성 대사체라는 증거를 제공하였고, 또한 향상된 약물동력학은 NVP의 증상의 감소에서 유효성을 향상시킨다는 합리적 예측을 제공하였다. FMN의 투여와 대조적으로, 독실아민 및 피리독신의 조합과 함께 PLP (또는 피리독살 (PYL), 피리독신의 또 다른 대사체)의 투여는, 그러한 향상 (예를 들면, PLP의 더 빠른 출현 시간)을 유발하지 않았다. 따라서 FMN의 투여는 PLP 그 자체의 직접 투여에 의해서는 얻어지지 않는, PLP의 약물동력학에서의 향상을 유발하는 것으로 결정되었다.
리보플라빈은 보조인자 FMN 및 플라빈 아데닌 디누클레오티드 (FAD)의 전구체이다. FAD 및 FMN은 특정 효소, 가령 에너지 대사와 연관된 환원-산화 효소에 대해 보조인자로서 작용한다. FMN은 리보플라빈이 세포 및 조직에서 발견되는 주요 형태이다. 리보플라빈, 플라빈 모노누클레오티드 (FMN) 및 플라빈 아데닌 디누클레오티드 (FAD) 사이의 대사적 상호관계가 도 5에 도시된다. 리보플라빈은 리보플라빈 키나제 (ATP의 존재 하)의 촉매적 활성을 통해 FMN으로 효소적으로 전환되고, 및 FAD는 엑토누클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 (ENPP1_3)에 의해 FMN으로 효소적으로 전환된다. 따라서, FMN은 이후 정상적 대사적 조건 하에서 FMN으로 효소적으로 전환되는, 전구체 리보플라빈 또는 대사체 FAD의 직접, 또는 간접 투여를 통해 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 세 개의 생물학적 활성 물질, (1) 독실아민 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상, (2) 피리독신 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상, 및 (3) 리보플라빈 화합물, 즉 리보플라빈, 또는 그의 보조인자 (FMN 또는 FAD) 또는 그의 염의 조합, 및 가령 NVP의 예방 및/또는 치료를 위한 오심 및 구토의 관리에서 그러한 조합의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용된 "생물학적으로 활성인 물질"은 화합물 그 자체, 또는 그의 대사체가, 개체에게 투여된 때 특정 세포에 대한 하나 이상의 생물학적 효과를 나타낸다는 것을 의미한다.
따라서, 제 1 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 투여시스템을 제공한다:
(a) 약 5 내지 약 40 mg의 독실아민 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상;
(b) 약 5 내지 약 80 mg의 피리독신 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상; 및
(c) 적어도 약 20 mg의 화합물 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00017
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4) 또는
Figure pct00018
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 투여시스템을 제공한다:
(a) 약 5 내지 약 40 mg의 독실아민 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상;
(b) 약 5 내지 약 80 mg의 피리독신 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상; 및
(c) 약 20 내지 약 100 mg의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00019
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4) 또는
Figure pct00020
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 투여시스템을 제공하고, 상기 시스템은 다음을 포함한다
(a) 효과적인 양의 독실아민 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 피리독신 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상; 및
(c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00021
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4), 또는
Figure pct00022
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음으로 필수적으로 구성된 투여시스템을 제공한다:
(a) 효과적인 양의 독실아민 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 피리독신 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상; 및
(c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00023
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4), 또는
Figure pct00024
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(d) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음으로 구성된 투여시스템을 제공한다:
(a) 효과적인 양의 독실아민 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상;
(b) 효과적인 양의 피리독신 성분 (또는 화합물), 즉 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상;
(c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00025
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4), 또는
Figure pct00026
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(d) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
또 다른 양상에서, 본 발명은 (a) 효과적인 양의 독실아민 성분, 즉 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상; (b) 효과적인 양의 피리독신 성분, 즉 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상, 및 (c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00027
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4) 또는
Figure pct00028
,
을 포함하는 이중 방출 투여시스템을 제공하고
상기 이중 방출 경구 투여시스템은 다음을 포함하고:
(A) (a), (b) 및/또는 (c)을 포함하는 즉시 방출 성분: 및
(B) (a), (b) 및/또는 (c)을 포함하는 지연 방출 성분:
여기서 상기 즉시 방출 성분은 위장관 내에서 지연 방출 성분으로부터의 (a), (b) 및/또는 (c)의 방출 이전에 시작하는, (a), (b) 및/또는 (c)의 방출을 실행하기 위한 것이다.
본 명세서 전체를 통해, 용어 "(a)" 또는 "성분 (a)"는 "독실아민 성분" 또는 "독실아민 화합물"을 언급하도록 사용되고, 용어 "(b)" 또는 "성분 (b)"는 "피리독신 성분" 또는 "피리독신 화합물"을 언급하도록 사용되고, 및 용어 "(c)" 또는 "성분 (c)"는 식 I의 화합물 또는 그의 염을 언급하도록 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "독실아민 성분" (또는 "독실아민 화합물")은 독실아민, 독실아민 유사체, 유도체, 프로드럭, 대사체 및/또는 염을 언급한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "피리독신 성분" (또는 "피리독신 화합물")은 피리독신, 피리독신 유사체, 유도체, 프로드럭, 대사체 및/또는 염을 언급한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유사체" 또는 "유도체"는 "부모" 화합물 (예를 들면, 독실아민 또는 피리독신)과 유사한 구조를 가지지만 구조에서 부모 화합물과 상이한, 상이한 화합물을 언급한다 (예를 들면, 상이한 원소의 원자에 의한 하나 이상의 원자의 대체, 특정 기의 존재 또는 부재, 등). 유사체/유도체는 "부모" 화합물과 유사한 전체적 생물학적 효과를 전형적으로 나타내지만 하나 이상의 물리화학적 및/또는 약물동력학적 특성 (강도, 안정성, 용해성, 흡수성, 생체내 반감기, 생체내 분포, 등)에서 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "프로드럭"은 투여 이후, 소정의 약물학적 활성을 실행하기 위한 화합물로 전환되는 (예를 들면, 활성, 또는 더욱 활성인, 약물학적 약물이 되는) 대사적 과정에 의해 화학적 전환을 격는 형태인 투여용 화합물 (예를 들면, 불활성, 또는 상당히 덜 활성 형태임)을 언급한다.
본 명세서에서 사용된 "대사체"는 생체내 대사적 과정/경로에 의해 제 1 화합물의 생화학적 전환으로부터 얻어진 화합물을 언급한다. 대사체는 제 1 화합물 (프로드럭 또는 활성 물질일 수 있는)과 비교하여 하나 이상의 물리화학적 및/또는 약물동력학적 특성 (강도, 안정성, 용해성, 흡수성, 생체내 반감기, 생체내 분포, 등)에서 상이할 수 있다. 만약 그의 구조가 공지되어 있다면, 그러한 대사체는 시험관내에서 제조되고 개체에게 직접 투여되어 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 주어진 대사체는 그 자체가 대사적 과정/경로를 통해 대사될 수 있고, 따라서 "제 1" 대사체와 비교하여 하나 이상의 물리화학적 및/또는 약물동력학적 특성에서 상이할 수 있는 하나 이상의 추가의 대사체를 유발한다.
용어 "약"은 어떤 값이 값을 결정하기 위해 사용된 장치 또는 방법에 대한 고유 오류 편차를 포함한다는 것을 나타내기 위해 사용되고, 또는 언급된 값에 가까운, 예를 들면 언급된 값의 10% 이내에 값을 포함한다 (또는 값의 언급된 범위의 극한값).
한 구체예에서, 독실아민 화합물은 독실아민이다.
피리독신 유사체, 유도체, 프로드럭, 대사체 및 염은, 예를 들면, 피리독신, 피리독신 염산 (피리독신-HCl), 피리독신 포스페이트, 피리독살, 피리독살 포스페이트, 피리독살 칼슘 포스페이트, 피리독살 염산, 피리독사민, 피리독사민 5-포스페이트 또는 피리독사민 이염산의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아민을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 피리독신 화합물은 식 II의 화합물,
Figure pct00029
여기서
R1은 히드록실 (OH) 또는 포스페이트 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4) 기; 및
R2는 CH2OH, CHO, 또는 CH2NH2
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
한 구체예에서, 상기 피리독신 화합물은 피리독신 (PYR), 피리독신 5-포스페이트 (PYP), 피리독살 (PYL), 피리독살 5-포스페이트 (PLP), 피리독사민 (PYM), 피리독사민 5-포스페이트 (PMP), 및/또는 PYR, PYP, PYL, PLP, PYM 및/또는 PMP의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 부모 화합물의 생물학적 활성을 유지하거나, 아니면 생물학적으로 등 바람직하지 않는, 즉, 개체에게 독성이 아닌 양으로 사용되는 염의 타입 및/또는 화합물의 염 (활성 성분)을 언급한다. 임신한 사람 여성 개체의 경우, 약제학적으로 허용가능한 염은 배아 또는 태아에게 독성이 없고, (즉, 임신한 여성에게 투여가 허용가능한 약제학적 염) 사람의 임신에서의 사용이 금지되지 않은 농도이다. 따라서, 임신한 개체에게 투여하기 위한 투여 형태에서, 기형발생 특성을 가지는 약제학적으로 허용가능한 염은 배제된다.
약제학적으로 허용가능한 산부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 대표적 산부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 염산, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2- 히드록시에탄설포네이트 (이소티오네이트), 락테이트, 말리에이트, 메탄 설포네이트, 니코티네이트, 2- 나프탈렌 설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 무기 산으로부터 유래한 염은 염 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래한 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산, 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 산부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예시는, 예를 들면, 무기 산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 및 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 말레산, 숙신산, 및 시트르산을 포함한다. 한 구체예에서, 독실아민의 약제학적으로 허용가능한 염은 독실아민 숙시네이트이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 투여시스템을 제공한다:
(i) 약 5 내지 약 40 mg의 독실아민 숙시네이트;
(ii) 약 5 내지 약 80 mg의 피리독신 염산 (피리독신 HCl); 및
(iii) 약 20 내지 약 100 mg의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00030
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4) 또는
Figure pct00031
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 투여시스템을 제공하고, 상기 시스템은 다음을 포함한다
(i) 독실아민 숙시네이트;
(ii) 피리독신 HCl; 및
(iii) 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00032
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4), 또는
Figure pct00033
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음으로 필수적으로 구성된 투여시스템을 제공한다:
(i) 독실아민 숙시네이트;
(ii) 피리독신 HCl; 및
(iii) 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00034
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4), 또는
Figure pct00035
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(iv) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음으로 구성된 투여시스템을 제공한다:
(i) 독실아민 숙시네이트;
(ii) 피리독신 HCl; 및
(iii) 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00036
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4) 또는
Figure pct00037
,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(iv) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
또 다른 양상에서, 본 발명은 (i) 독실아민 숙시네이트; (ii) 피리독신 HCl 및 (iii) 식 (I)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 이중 방출 투여시스템을 제공한다
Figure pct00038
(I)
여기서 R은 히드록실 기 (OH), 포스페이트 기 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4), 또는
Figure pct00039
,
상기 이중 방출 경구 투여시스템은 다음을 포함한다:
(A) (i), (ii) 및/또는 (iii)을 포함하는 즉시 방출 성분: 및
(B) (i), (ii) 및/또는 (iii)을 포함하는 지연 방출 성분:
여기서 상기 즉시 방출 성분은 위장관 내에서 지연 방출 성분으로부터의 (i), (ii) 및/또는 (iii)의 방출 이전에 시작하는, (i), (ii) 및/또는 (iii)의 방출을 실행하기 위한 것이다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 30 내지 약 40 mg, 추가의 구체예에서 약 30, 35 또는 40 mg의 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 최대 일일 투여량을 제공한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 5 mg 내지 약 40 mg, 추가의 구체예에서 약 10 내지 약 30 mg, 예를 들면 약 10, 15, 20, 25, 또는 30 mg의 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 일일 투여량을 제공한다. 한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 40 mg의 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 일일 투여량을 제공한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 60 내지 약 80 mg, 추가의 구체예에서 약 80 mg의 상기 피리독신, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 최대 일일 투여량을 제공한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 5 mg 내지 약 80 mg, 예를 들면, 약 5, 10, 15, 20, 25 내지 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80 mg의 상기 피리독신, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 일일 투여량을 제공한다. 한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 20 내지 60 mg, 추가의 구체예에서 약 40 mg의 상기 피리독신, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 일일 투여량을 제공한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 40 mg 내지 약 200 mg, 예를 들면, 약 40, 45, 50, 55 또는 60 내지 약 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150 또는 160 mg의 식 I의 화합물 또는 그의 염의 일일 투여량을 제공한다. 한 구체예에서, 상기한 시스템은 약 40 내지 100 mg, 추가의 구체예에서 약 80 mg의 식 I의 화합물 또는 그의 염의 일일 투여량을 제공한다.
한 구체예에서, 상기한 시스템은 1일1회 시스템이다. 또 다른 구체예에서, 상기한 시스템은 1일2회 시스템이다.
투여
성분 (a), (b) 및 (c)의 효과적인 양 (예를 들면, 예방적으로 및/또는 치료적으로 효과적인 양)의 투여를 통해 최적 예방적/치료적 반응을 제공하기 위해 투여 계획을 조정할 수 있다. 효과적인 양은 성분 (a), (b) 및 (c)의 어떤 독성 또는 치명적 효과가 예방적 또는 치료적 유익한 효과 (예를 들면, NVP의 하나 이상의 증상의 완화) 보다 큰 양이다. 한 구체예에서, 성분 (c)에 대해, 유익한 효과는 개체 내 PLP의 혈장 내 수준에서의 더 빠른 증가 (성분 (c)가 투여되지 않은 대조 개체에 비해)를 유도하는 것을 포함한다. 임신한 사람 여성 개체에의 투여에 대해, 활성 물질의 효과적인 양은 배아 또는 태아에게 독성이 아닌 양이다.
한 구체예에서, 상기 투여시스템은 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 약 40 mg 미만 (예를 들면, 약 25, 20, 15 mg 미만)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 약 30 mg 미만 (예를 들면, 약 25, 20, 15 mg 미만), 구체예에서 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15 내지 약 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 mg 사이의 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염 (예를 들면, 독실아민 숙시네이트)의 약 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 독실아민 또는 그의 염을 포함하고, 추가의 구체예에서 독실아민 숙시네이트를 포함한다.
한 구체예에서, 상기 투여시스템은 약 80 mg 미만 (예를 들면, 약 75, 70, 65, 60, 55, 50 mg 미만), 구체예에서 약 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30 mg 내지 약 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80 mg 사이의 상기 피리독신, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 mg의 상기 피리독신, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염 (예를 들면, 피리독신, PYL, PYP, PLP, PYM 및/또는 PMP)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 피리독신 또는 그의 염을 포함하고, 추가의 구체예에서 피리독신-HCl을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 투여시스템은 적어도 약 20 mg의 식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 적어도 약 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 mg의 식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 식 I의 화합물 또는 그의 염의 약 100 mg 미만을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 투여시스템은 식 I의 화합물 또는 그의 염의 약 95 mg 미만을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 투여시스템은 식 I의 화합물 또는 그의 염의 약 90 mg 미만을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 투여시스템은 약 80 mg 미만(예를 들면, 약 75, 70, 65, 60, 55, 50 mg 미만), 구체예에서 약 20, 25, 30 mg 내지 약 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80 mg 사이의 식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 약 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 또는 50 mg의 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 식 I의 화합물, 여기서 R은 OH, 또는 그의 염을 포함한다.
부형제
생물학적으로 활성인 성분 (a), (b) 및 (c)는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 제제화될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "부형제"는, 본 기술분야에서의 그의 정상적 의미를 가지고 그 자체가 생물학적으로 활성인 성분 (의약)이 아닌 투여 형태 (예를 들면, 경구 투여 형태)의 어떤 성분이다. 부형제는 예를 들면 결합제, 윤활제, 희석제, 충전제, 농조화제, 붕해제, 가소화제, 코팅제, 방어층 제제, 윤활제, 안정화제, 방출-지연제 및 다른 성분을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성과 간섭하지 않고 개체에게 독성이 아닌 어떤 부형제, 즉, 부형제의 타입 및/또는 개체에게 독성이 아닌 양으로 사용하기 위한 어떤 부형제를 언급한다. 임신한 사람 여성 개체의 경우, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 또한 배아 또는 태아에게 독성이 아닌, 즉, 임신한 여성에 대한 투여에 적합한 (즉, 그러한 부형제의 타입 및/또는 양에 기초한) 약제학적 부형제이다. 따라서, 임신한 개체에 대한 투여를 위한 투여 형태에서, 기형발생 특성을 가지고 및/또는 임신시 사용에 대해 사용금지된 약제학적으로 허용가능한 부형제는 배제된다. 부형제는 본 기술분야에서 널리 공지되어 있고, 및 본 시스템은 이들 관점에서 제한되지 않는다. 참조, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical 과학, 18th Edition, A. Gennaro, Ed., Mack Pub. Co. (Easton, Pa., 1990), Chapters 88-91. 특정 구체예에서, 상기 투여 형태의 하나 이상의 제제는, 예를 들면 및 제한 없이, 하나 이상의 결합제 (결합제), 농조화제, 계면활성제, 희석제, 방출-지연제, 착색제, 충전제, 붕해제/용출 촉진제, 윤활제, 가소화제, 실리카 유동 조절제, 활주제, 고화방지제, 접합방지제, 안정화제, 정전기방지제, 팽윤제 및 그의 어떤 조합을 포함하는 부형제를 포함한다. 숙련가가 이해하는 바와 같이, 단일 부형제는 한번에 두 개의 기능을 수행, 예를 들면, 결합제 및 농조화제 둘 다로서 작용할 수 있다. 본 기술분야에서의 숙련가가 또한 이해하는 바와 같이, 이들 용어는 반드시 서로 배타적이지 않다.
그러한 제제에서 사용가능한 유용한 희석제, 예를 들면, 충전제는, 예를 들면 및 제한 없이, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 디포스페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 소듐 클로라이드, 전분, 분말 설탕, 콜로이드형 실리콘 디옥사이드, 티타늄 옥사이드, 알루미나, 탈크, 콜로이드형 실리카, 미세결정 셀룰로스, 규화 미세결정 셀룰로스 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 충분한 크기 및 무게의 정제를 생성하기 위해 최소 의약 투여량을 가지는 정제에 부피를 부여할 수 있는 충전제는 크로스카멜로스 소듐 NF/EP (예를 들면, Ac-Di-Sol); 무수 락토스 NF/EP (예를 들면, Pharmatose™ DCL 21); 및/또는 포비돈 USP/EP을 포함한다. 한 구체예에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정 셀룰로스이다.
그러한 제제에서 사용가능한 결합제 재료는, 예를 들면 및 제한 없이, 전분 (옥수수 전분 및 예비젤라틴 전분을 포함하는), 젤라틴, 설탕 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스를 포함하는), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 포비돈, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 중합체 (예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 콜로이드형 실리콘 디옥사이드 NF/EP (예를 들면, Cab-O-Sil™ M5P), 규화 미세결정 셀룰로스 (SMCC), 예를 들면, 규화 미세결정 셀룰로스 NF/EP (예를 들면, Prosolv™ SMCC 90), 및 실리콘 디옥사이드, 그의 혼합물, 등), 비검(veegum), 및 그의 조합을 포함할 수 있다.
그러한 제제에서 사용가능한 유용한 윤활제는, 예를 들면, 카놀라 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일 (타입 I), 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아레이트 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및, 징크 스테아레이트, 글리세릴 베하페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 붕산, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 벤조에이트/소듐 아세테이트 (조합으로), DL 류신, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 그의 혼합물, 등을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
이들 조성물에서 사용가능한 벌킹제는, 예를 들면: 미세결정 셀룰로스, 예를 들면, AVICEL® (FMC Corp.) 또는 EMCOCEL® (Mendell Inc.), 이는 또한 결합제 특성도 가짐; 디칼슘 포스페이트, 예를 들면, EMCOMPRESS® (Mendell Inc.); 칼슘 설페이트, 예를 들면, COMPACTROL® (Mendell Inc.); 및 전분, 예를 들면, 전분 1500; 및 폴리에틸렌 글리콜 (CARBOWAX®)을 포함할 수 있다.
그러한 제제에서 사용가능한 적절한 붕해 또는 용출 촉진제는 다음을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다: 전분, 클레이, 셀룰로스, 알기네이트, 검, 가교 중합체, 콜로이드형 실리콘 디옥사이드, 오스모젠(osmogen), 그의 혼합물, 등, 가령 가교 소듐 카복시메틸 셀룰로스 (AC-Di-SOL®), 소듐 크로스카멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트 (EXPLOTAB®, PRIMO JEL®) 가교 폴리비닐폴리피롤리돈 (PLASONE-XL®), 소듐 클로라이드, 수크로스, 락토스, 또한 폴리올/설탕 알콜 가령 만니톨 및 솔비톨. 한 구체예에서, 붕해제는 소듐 크로스카멜로스이다.
그러한 제제에서 사용가능한 접착방지제 및 활주제는 특히 탈크, 전분(예를 들면, 옥수수전분), 셀룰로스, 실리콘 디옥사이드, 소듐 라우릴 설페이트, 콜로이드형 실리카 디옥사이드, 및 금속 스테아레이트를 포함할 수 있다.
실리카 유동 조절제의 예시는 콜로이드형 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 구아 검을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 실리카 유동 조절제는 실리콘 디옥사이드이다.
그러한 제제에서 사용가능한 적절한 계면활성제는 약제학적으로 허용가능한 비이온성, 이온성 및 이온성 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 예시는 소듐 라우릴 설페이트이다. 필요하다면, 투여될 약제학적 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질 가령 습윤 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들면, 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 등을 포함한다. 필요하다면, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 부가될 수 있다.
안정화제의 예시는 아카시아, 알부민, 폴리비닐 알콜, 알긴산, 벤토나이트, 디칼슘 포스페이트, 카복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 콜로이드형 실리콘 디옥사이드, 시클로덱스트린, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 소듐 알기네이트, 카누바 왁스, 잔탄검, 전분, 스테아레이트(들), 스테아르산, 스테아르모노글리세리드 및 스테아릴 알콜을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 안정화제는 마그네슘 트리실리케이트이다.
임의로, 정확하게 시한된 붕해 거동을 가지는 투여 형태 (예를 들면, 정제)를 제공하기 위해 농조화제를 부가할 수 있다. 상기 투여 형태는 쉽게 삼켜지는 것을 허용하도록 충분히 느리지만, 60초 이내에 물 내 우수한 현탁액을 생성하도록 충분히 빠른 속도에서 임의로 붕해한다. 농조화제는 예를 들면 탈크 USP/EP, 천연 검, 가령 구아 검 또는 검 아라비아, 또는 셀룰로스 유도체 가령 미세결정 셀룰로스 NF/EP (예를 들면, Avicel™ PH 102), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스일 수 있다. 유용한 농조화제는 다양한 점도 등급으로 이용가능한 보조제인 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
유사하게, 그러한 제제에서 사용가능한 적절한 가소화제는 다음을 포함한다: 아세틸화 모노글리세리드; 알킬 시트레이트; 트리에틸 시트레이트 (TEC); 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC; TEC보다 더 높은 비점 및 더 낮은 휘발성); 트리부틸 시트레이트 (TBC); 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC; PVC 및 비닐 클로라이드 공중합체와 적합성이 있는); 트리옥틸 시트레이트 (TOC; 또한 검 및 제어된 방출 의약에 대해 사용된); 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC); 트리헥실 시트레이트 (THC; PVC와 적합성이 있는, 또한 제어된 방출 의약에 대해 사용된); 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC; PVC와 적합성이 있는); 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트; PVC와 적합성이 있는); 트리메틸 시트레이트 (TMC; PVC와 적합성이 있는); 알킬 설폰산 페닐 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PlasACRYL® (모노 및 디-글리세리드 (GMS) 및 가소화제 (트리에틸 시트레이트)의 20% 에멀젼) 또는 그의 어떤 조합. 임의로, 가소화제는 트리에틸 시트레이트 NF/EP을 포함할 수 있다.
구체예에서, 상기한 투여시스템은 추가로 다음을 포함한다: 충전제 또는 결합제, 붕해 또는 용출 촉진제, 윤활제, 실리카 유동 조절제 및 안정화제. 한 구체예에서, 상기 충전제 또는 결합제는 미세결정 셀룰로스. 한 구체예에서, 상기 붕해 또는 용출 촉진제는 소듐 크로스카멜로스이다. 한 구체예에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 한 구체예에서, 상기 실리카 유동 조절제는 실리콘 디옥사이드이다. 한 구체예에서, 상기 안정화제는 마그네슘 트리실리케이트이다.
즉시 및 지연 방출
한 구체예에서, 상기 투여시스템은 즉시 방출 성분 및 지연 방출 성분을 포함한다 (이중 방출 투여시스템).
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 및 상기 지연 방출 성분은 동일한 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 또는 그의 염 (또는 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 동일한 조합)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 및 상기 지연 방출 성분은 상이한 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 또는 그의 염 (또는 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 상이한 조합)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 및/또는 상기 지연 방출 성분은 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 또는 그의 염 중의 단지 하나를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 및/또는 상기 지연 방출 성분은 독실아민 숙시네이트를 포함한다. 한 구체예에서, 단지 상기 즉시 방출 성분만이 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 단지 상기 지연 방출 성분만이 독실아민, 그의 유사체, 그의 유도체, 그의 프로드럭, 그의 대사체 및/또는 그의 염을 포함한다.
한 구체예에서, 상기한 즉시 방출 성분 및/또는 지연 방출 성분은 피리독신 (PYR) 및/또는 추가의 성분, 가령 PYR의 하나 이상의 대사체, 가령 PYP, PYL, PLP, PYM 및/또는 PMP, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 및/또는 상기 지연 방출 성분은 피리독살을 포함한다. 한 구체예에서, 피리독신의 약제학적으로 허용가능한 염은 피리독신 HCl이다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 및 상기 지연 방출 성분은 동일한 피리독신, 그의 대사체 또는 그의 염 (또는 피리독신, 그의 대사체 및/또는 그의 염의 동일한 조합)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 및 상기 지연 방출 성분은 상이한 피리독신, 프로드럭, 그의 대사체 또는 그의 염 (또는 피리독신, 그의 프로드럭 및/또는 그의 대사체 및/또는 그의 염의 상이한 조합)을 포함한다. 한 구체예에서, 단지 상기 즉시 방출 성분은 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 단지 상기 지연 방출 성분은 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염을 포함한다. 예를 들면, 상기 즉시 방출 성분 및/또는 상기 지연 방출 성분은 PYR, PYL, PLP, PYM 또는 PMP, 또는 PYP, 또는 그의 어떤 조합 (예를 들면, PYR + PYL, PYR + PLP, PYR + PYM, PYR + PMP, PYR+PYP, PYL + PLP, PYL + PYM, PYL + PMP, PLP + PYM, PLP + PMP, PYL+PYP, PYR + PYL + PLP, PYR + PYL + PYM, PYR + PYL + PMP, PYL + PLP + PYM, PYR + PYL + PYP, PYR + PLP + PMP, PYR + PLP + PYP, PYR + PYM + PMP, PLP + PYM + PYP, 등)을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 상기한 즉시 방출 성분 및/또는 지연 방출 성분은 식 I의 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 및 상기 지연 방출 성분은 식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 단지 상기 즉시 방출 성분은 식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 단지 상기 지연 방출 성분은 식 I의 화합물을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a) 및 (b)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (b)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (c)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a) 및 (b)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a) 및 (b)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a) 및 (b)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a) 및 (b)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (c)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a) 및 (b)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (b)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a) 및 (b)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (b) 및 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (b) 및 (c)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (b)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (b)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a) 및 (c)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (c)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a) 및 (b)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 성분 (a) 및 (b)을 포함하고 상기 지연 방출 성분 (B)은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분 (A)은 독실아민 또는 그의 염 (예를 들면, 독실아민 숙시네이트) 및 피리독신 또는 그의 염 (예를 들면, 피리독신-HCl)을 포함하고, 상기 지연 방출 성분 (B)은 독실아민 (예를 들면, 독실아민 숙시네이트) 또는 그의 염, 피리독신 또는 그의 염 (예를 들면, 피리독신-HCl) 및 식 I의 화합물 (예를 들면, 식 I의 화합물 여기서 R은 OH, 또는 그의 염)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 투여시스템은 하나 이상의 투여 형태를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여시스템은 적어도 두 개의 투여 형태를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 투여 형태 중의 적어도 두 가지는 동일, 즉 동일 성분, 동일 투여량, 동일 부형제, 동일 단위 형태 (예를 들면, 정제)이다. 또 다른 구체예에서, 모든 경구 투여 형태가 동일하다. 한 구체예에서, 각각의 상이한 경구 투여 형태는 상이한 투여 형태일 수 있다 서로 식별가능할 수 있도록 식별 특성 (예를 들면, 형태, 크기, 색, 식별 마크, 그의 어떤 조합)을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 위에서 정의된 바와 같은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함하는 투여 형태를 제공한다. 한 구체예에서, 상기 투여 형태는 경구 투여 형태이다. 용어 "경구 투여 형태," "단위 투여 형태", 등은 상호교환가능하게 사용되고, 본 기술분야에서의 그의 정상적 의미를 가진다 (즉, 정제, 캡슐제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 젤라틴 정제, 환제, 유동성 분말 등의 형태인 약제학적 조성물을 언급함).
한 구체예에서, 성분 (a), (b) 및 (c)는 동일한 조성물 내에 있다. 또 다른 구체예에서, 성분 (a), (b) 및 (c)는 상이한 조성물 내에 있다. 예를 들면, 성분 (a) 및 (b)는 제 1 조성물 내에 있을 수 있고, 및 성분 (c)는 제 2 조성물 내에 있을 수 있고, 또는 성분 (a)는 제 1 조성물 내에 있을 수 있고, 및 성분 (b) 및 (c)는 제 2 조성물, 등 내에 있을 수 있다.
즉시 방출
본 명세서에서 사용된 용어 "즉시 방출 성분/조성물"은 투여 이후 상대적으로 짧은 기간 이내에 증가된, 지연 또는 연장된 방출 효과 없이 실질적으로 모든 성분(들) (성분 (a), (b) 및/또는 (c))을 방출하도록 제제화된 투여 형태의 성분/조성물을 언급한다. 일부 구체예에서, 상대적으로 짧은 기간은, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 2 시간, 예를 들면, 약 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 또는 120 분 이내일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 즉시 방출 성분은 대부분의 성분(들), 예를 들면, 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%의 활성 성분(들)을 상기 투여 형태로부터 투여 후 그러한 상대적으로 짧은 기간 이내에 방출한다. 예를 들면, 약 80%의 성분은 표준 용출 어세이 가령 여기서 기술된 용출 어세이에 의해 측정된 바와 같이 투여 후 약 15, 30 또는 45 분 이내에 방출할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 조성물은 위 내에서 실질적으로 방출 (적어도 약 80 또는 90%가 방출)을 실행하기 위한 것이다.
지연 방출
본 명세서에서 사용된 용어 "지연 방출 성분/조성물"은 개체에 투여 후, 초기 기간 동안 성분(들)의 제로 또는 상대적으로 낮은 방출을 가지고 그 이후에 방출이 일어나도록 제제화된 투여시스템/형태의 성분/조성물을 언급한다. 상기 기간은 전형적으로 약 0.5 내지 12, 18 또는 24 시간의 범위, 예를 들면 약 1 또는 2 시간 내지 약 6, 7, 8 또는 9 시간의 범위, 가령 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 시간이다. 구체예에서, 상기 지연 방출은 투여 후 약 2 시간 내지 약 3 시간, 또는 약 3 시간 내지 약 4 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 5 시간, 또는 약 5 시간 내지 약 6 시간인 초기 기간 후에 시작한다. 한 구체예에서, 상기 지연 방출 조성물은 장 내에서 실질적으로 방출, 즉, 위 내에서 전혀 또는 실질적으로 없는 (약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 % 미만) 방출을 실행하기 위한 것이다.
한 구체예에서, 비록 상기 투여시스템/형태로부터의 상기 지연 방출 성분/조성물이 상기 즉시 방출 성분/조성물보다 더 늦은 시점에서 용해하기 시작하지만, 일단 방출이 시작하면, 상기 지연 방출 성분/조성물의 방출 패턴은 위에서 기술된 상기 즉시 방출 성분/조성물의 패턴과 유사하다. 예를 들면, 상대적으로 짧은 파열 지속, 예를 들면 60 분 미만, 예를 들면 약 50, 40, 30, 20, 15, 10, 또는 5 분 미만은 즉시 방출 및 지연-파열 방출의 모두의 특성일 수 있다. 지연-파열 방출은 일단 방출이 시작하면 실질적으로 방해없는 및/또는 상대적으로 신속한 방식으로 일어날 수 있다. 지연-파열 방출을 제공하기 위한 많은 방법, 가령 확산, 팽윤, 삼투압 파열 또는 부식 (예를 들면, 약물 및 함입된 부형제의 고유 용출에 기초한)이 본 기술분야에서 공지되어 있고; 특정 방법은 아래 기술되어 있다.
방출의 조정
상기 즉시 방출 및 지연 방출 성분/조성물은 성분의 두 개의 연속 방출을 유발하고, 첫 번째 (즉시) 방출은 투여 후 상대적으로 바로 발생하고 두 번째 (지연) 방출은 이후에 일어난다. 상기 성분의 첫 번째 즉시 방출 및 연이은 상기 성분의 지연 방출 사이의 기간은 "방출 간격"이라고 언급될 수 있다. 본 발명의 단위 투여 형태에서, 방출 간격은 일반적으로 약 0.5 내지 24, 18 또는 12 시간의 범위, 예를 들면 약 1 또는 2 시간 내지 약 6, 7, 8 또는 9 시간의 범위, 가령 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 시간일 수 있다. 구체예에서, 상기 지연 방출은 약 2 시간 내지 약 3 시간, 또는 약 3 시간 내지 약 4 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 5 시간, 또는 약 5 시간 내지 약 6 시간인 기간 후 시작한다. 임의로, 상기 지연 방출은 상기 투여 형태가 절식 및/또는 급식된 개체 내 소장 내에서 발견될 때 발생하도록 시한된다. 상기 성분의 즉시 방출은 예를 들면 투여 후 약 1 시간 이내에, 예를 들면 약 30 분 이내에 또는 약 15 분 이내에 발생할 수 있다.
방출 간격은 시험관내 또는 생체내에서 결정될 수 있다. 비록 의약의 혈장 농도는 Gl 관 내에서의 방출 실제 시간보다 뒤처질 수 있지만, 방출 간격은 상기 즉시 방출 성분/조성물에 의해 달성된 성분의 Cmax (즉, 최대 혈장 농도) 및 상기 지연 방출 성분/조성물에 의해 달성된 성분의 Cmax 사이의 시간 간격으로서 생체내에서 대략 결정될 수 있다. 택일적으로, 방출 간격은 단지 상기 성분의 즉시 방출만에 의해 달성된 것과 비교하여 즉시 방출 이후 지연 방출에 의해 야기된 성분의 증가된 혈장 농도를 통해 모니터링될 수 있다.
흔히 사용된 시험관내 용출 어세이를 사용하여 또한 방출을 평가할 수 있다. 일반적으로 시험관내 용출 어세이는 적절한 교반 장치를 구비한 용기 내에서 용출 매체의 공지된 부피 내에서 상기 투여 형태(들) (예를 들면, 정제(들))를 배치함에 의해 수행된다. 매체의 분취량을 다양한 시간에서 채취하고 용출 속도를 결정하기 위해 용해된 활성 물질에 대해 분석된다. 하나의 접근법에서, 상기 투여 형태 (예를 들면, 정제)를 37 ℃에서 900 또는 1000 ml 용출 매체를 포함하는 미국 약전 용출 장치 II (패들)의 용기 내에 배치한다. 패들 속도는 50, 75 또는 100 RPM이다. 적어도 세 개의 (3) 정제, 예를 들면, 6 정제에 대해 독립적 측정을 행한다. 용출 매체는 pH 4.5에서 중성 용출 매체 가령 50 mM 포타슘 포스페이트 버퍼, pH 7.2 ("중성 조건") 또는 물 또는 산성 매체 가령 50 mM 포타슘 (또는 소듐) 아세테이트 버퍼일 수 있다. 전형적으로 단위 투여 형태를 용기에 부가하고 용출이 시작한다. 특정 시간, 예를 들면, 5, 10, 15, 20, 30, 45 또는 60 분에서, 매체의 분취량 (예를 들면, 2 ml)을 채취하고 용액 내 활성 성분의 양은 일상적인 분석 방법 (예를 들면, HPLC)을 사용하여 결정된다.
예시로서, 단위 투여 형태로부터의 의약의 즉시 방출 및/또는 지연 방출은 미국 약전에 기술된 바와 같은 장치 II (패들)을 사용하여 모니터링할 수 있고, 미국 약전에서 용출은 37℃에서의 온도 및 100 rpm의 속도에서 1000 ml의 방출 매체를 포함하는 여섯 개의 용기의 각각 내로 하나의 정제를 배치함에 의해 수행된다. 임의로, 2 시간 동안 스테이지 1에 대해0.1 N 염산 (pH 1.2 또는 4.5)의 방출 매체를 사용하고, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 및 120 분에서 스테이지 2 (버퍼 스테이지)에 대해 pH 6.8로 조정된 0.2M 3염기 소듐 포스페이트 버퍼를 사용하고 HPLC에 의해 의약 함량을 어세이한다. 추가로, 시험관내 용출 어세이에 대한 다양한 매체 (예를 들면, 유사 위액 (SGF), 유사 장액 (SIF), 급식된 또는 절식 조건과 유사한 버전 (급식된 조건에 대한 FeSSGF 또는 FeSSIF, 절식 조건에 대한 FaSSGF 또는 FaSSIF), 등)를 사용할 수 있고, 본 기술분야에서 널리 공지되어 있다.
지연 방출을 실행하는 방법 및 약제
지연 방출은 하나 이상의 방출-지연제의 사용에 의해 실행할 수 있다. 여기서 기술된 것들을 포함하는 방출-지연제의 어떤 조합은 상기 투여 형태로 사용될 수 있다. 방출-지연제는 투여 형태로부터 방출이 시작하기 전에 기간을 증가시키도록 작용한다. 지연 방출 이전의 지체기의 길이는, 예를 들면 방출-지연제(들)의 선택, 조합, 형태, 형태 및/또는 양을 다양화함에 의해 본 기술분야에서의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제어할 수 있다.
상기 지연 방출 제제는, 예를 들면, 성분 또는 성분-포함 조성물을 하나 이상의 방출-지연제로 코팅함에 의해 제조할 수 있다. 다른 경우에서, 상기 방출-지연제(들)은 성분과 상호혼합 또는 공-용해시킬 수 있다. 예를 들면, 삼투압 파열에 의한 지연 방출은 반투성 코팅 내에서 성분과 조합하여 포함된 하나 이상의 팽윤제를 포함하는 투여 형태에 의해 달성할 수 있다. 단위 투여 형태의 생체액 노출에 의한 팽윤제 부피 증가는 반투성 코팅제가 파열하는 것을 유발한다. 그러한 물질에서, 팽윤제 및 반투성 코팅제 둘 다를 방출-지연제로서 고려할 수 있다. 따라서, 지연 방출은 방출-지연제의 조합에 의해 달성될 수 있고, 여기서 각각 방출-지연제는 반드시 스스로 지연 방출하지는 않는다.
지연 방출은 다양한 과정 가령 용출, 확산, 부식 (예를 들면, 약물 및 함입 부형제의 고유 용출에 기초한), 및/또는 파열 (예를 들면, 팽윤에 의한)에 의해 달성될 수 있다. 흔한 메카니즘은 의약 확산, 표면 부식, (예를 들면, 층상 의약의), 또는 파열을 제한하는 중합체의 벌크 부식을 포함한다. 파열은 예를 들면 수분의 삼투압 주입으로부터 발생하는 팽윤에 의해 삼투압으로 제어될 수 있다. 파열은 또한 발포제, 예를 들면, 시트르산/소듐 바이카보네이트의, 상기 투여 형태내로 침투하는 물 또는 다른 유체와의 반응으로부터 발생한다. 단위 투여 형태로부터의 지연 방출을 포함하는 방출은 하나 이상의 메카니즘에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 방출은 예를 들면 동시 팽윤 및 확산, 동시 확산 및 부식, 및 동시 팽윤, 확산 및 부식에 의해 발생할 수 있다.
지연-파열 방출 제제를 제조하는 방법은 통상의 기술 이내이다. 예시가 본명세서에서 제시되어 있고 또한 미국 특허 번호 4,865,849, 4,871,549, 4,897,270, 5,017,381, 5,110,597, 5,260,068, 5,260,069, 5,387,421, 5,472,708, 5,508,040, 5,593,697, 5,840,329, 6,500,457, 6,531,152, 6,555,136, 6,627,223, 6,632,451 및 7,048,945을 포함하는 많은 간행물에서 발견할 수 있다.
택일적으로, 지연 방출은 시작 신호 가령 온도, 또는 전자기 펄스에서의 변동에 의해 개시될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 공개 번호 2001 /6251365, 2006/997863, 2003/6514481, 2006/0057737, 2006/0178655, 2006/0121486, 및 2006/0100608 참조.
방출-지연제의 두 개의 흔한 부류는 "장용성" (위장관의 특이적 환경 내에서의 방출을 허용하는) 및 "고정-시간" (투여 후 "예비결정된" 또는 "고정" 기간 후 방출을 허용하는, 위장관 환경에 관계없이)이고, 각각은 아래에 더욱 상세히 논의된다. 장용성 방출-지연제는 예를 들면 특정 pH에서 또는 방출이 요망되는 위장관의 특이적 위치에서 특이적으로 존재하는 분해 효소의 존재 하에서 방출을 허용한다. 상기 투여 형태는 어떤 부류로부터의 하나 이상의 방출-지연제, 가령 장용성 및 고정-시간 방출-지연제의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 방출-지연제는 상기 조성물을 생체액과 접촉 후 예비결정된 기간 후 의약의 방출을 허용한다("고정-시간 지연 방출"). 장용성 방출과 달리, 고정-시간 방출은 특히 환경적 pH 또는 효소에 의해 영향을 받지 않는다.
많은 고정-시간 방출-지연제가 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 발명의 시간-방출 코팅제를 제조하기 위해 유용한 예시적 재료는, 예시로서 및 제한 없이, 물 가용성 다당류 검 가령 카라기난, 후코이단, 검 가티, 트라가칸트, 아라비노갈락탄, 펙틴, 및 잔탄; 물-가용성 다당류 검의 염 가령 소듐 알기네이트, 소듐 트라가칸트인, 및 소듐 검 가테이트; 알킬 구성원은 1 내지 7 탄소의 직쇄 또는 분지쇄인 물-가용성 히드록시알킬셀룰로스, 가령 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 및 히드록시프로필셀룰로스; 합성 물-가용성 셀룰로스-계 라미나 형성제 가령 메틸 셀룰로스 및 그의 히드록시알킬 메틸셀룰로스 셀룰로스 유도체 가령 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 히드록시부틸 메틸셀룰로스으로 구성된 그룹으로부터 선택된 구성원; 다른 셀룰로스 중합체 가령 소듐 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 에틸 셀룰로스; 및 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게 공지된 다른 재료를 포함한다. 이 목적에 대해 사용될 수 있는 다른 필름-형성 재료는 폴리(비닐피롤리돈), 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈의 블렌드, 젤라틴, 글루코스, 당류, 포비돈, 코포비돈, 폴리(비닐피롤리돈)-폴리(비닐 아세테이트) 공중합체를 포함한다. 시간-방출 코팅제 내에서 사용될 수 있는 다른 재료는 Acryl-EZE®, Eudragit® NE, RL 및 RS, Estacryl®, 히드록시프로필셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 (MCC, Avicel™ FMC Corp.로부터의), 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트) (60:40) 공중합체 (EVAC Aldrich Chemical Co.로부터의), 2-히드록시에틸메타크릴레이트 (HEMA), MMA, 및 칼슘 펙티네이트를 포함한다. 약제학적 산업 내에서 부형제로서 사용되는 물질은 또한 방출-지연제로서 작용할 수 있다.
고정-시간 방출 투여 형태의 흔한 타입은 침식가능한 제제, 삼투압 파열을 격는 제제, 또는 지연 방출에 대한 메카니즘의 어떤 조합을 사용하는 단위 투여 형태를 포함한다.
고정-시간 방출-지연제는 삼투압 파열에 의해 임의로 지연-파열 방출을 달성할 수 있다. 그러한 RDA의 예시는 팽윤제, 오스모젠(osmogen), 결합제, 윤활제, 필름 형성제, 포어 형성제, 코팅제 중합체 및/또는 가소화제를 포함한다.
삼투압 파열은 의약 및 반투성 코팅제 (예를 들면, 에틸셀룰로스) 이내의 팽윤제를 포함하는 코팅된 단위 투여 형태를 포함하는 지연 방출 성분에 의해 달성된다. 반투성 코팅제의 코팅 무게 (두께)는 소정의 기간 동안 삼투압 파열에 의해 방출을 지연시키도록 선택될 수 있다. 특정 지연에 대한 알맞은 코팅 무게를 식별하기 위해, 일정 범위의 코팅 무게를 가지는 단위 투여 형태를 시험관내 용출을 통해 시험하여 파열 시간을 결정할 수 있다. 이들 결과에 기초하여, 소정의 지체기를 달성하는 코팅 무게가 선택된다. 또한, 코팅제 내 코팅 강도 개질제 (예를 들면, 탈크)의 양 및/또는 비도 또한 조정될 수 있다. 삼투압 파열에 의해 소정의 방출을 얻기 위해 또한 조정될 수 있는 다른 제제 변수는 팽창제 층의 양 및 제제 내 팽창제 및/또는 충전제를 포함한다. 파열 정제의 경우, 팽창제의 양은 충분한 압축성 및 제조가능하기 위해 허용가능하게 낮은 마찰력을 제공하면서도 표적 방출을 달성하도록 선택된다.
한 구체예에서, 상기 투여 형태는 의약-포함 코어 내로 체액 투과를 조절하는 하나 이상의 "확산 조절제"을 포함할 수 있다. 예시적 확산 조절제는 친수성 중합체, 전해질, 단백질, 펩티드, 아미노산 및 약제학적 과학에서의 통상의 기술자에게 공지된 기타를 포함한다. 예시에서, 상기 고정-시간 방출-지연제는 고정 기간 후 성분의 방출을 허용하는 코팅제를 포함한다. 코팅제 두께는 제제 내로의 유체 투과에 필요한 시간에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면 및 제한 없이, 약 0.5-2.5 시간의 고정 지연 기간 후 방출을 제공하는 확산 조절 시간 방출 코팅제는 약 200-1000 미크론 두께일 수 있고, 약 2.5-5.0 시간의 고정 지연 기간 후 방출을 제공하는 것은 약 1000-3000 미크론 두께일 수 있다.
침식가능한 제제는 고정-시간 방출 제제의 또 다른 예시를 제공한다. 침식가능한 코팅된 정제로부터의 방출 지연은 침식가능한 층 코팅 무게를 조절함에 의해 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해 조정될 수 있다. 알맞은 코팅 무게를 식별하기 위해, 코팅 무게의 일정 범위에 걸친 정제를 시험관내 용출 (및/또는 부식)을 통해 시험하여 파열 시간을 결정할 수 있다. 성능에 영향을 미칠 수 있는 다른 제제 변수는 코팅제 층 중합체 타입 및 점도의 선택을 포함한다. 한 구체예에서, 단위 투여 형태는 코팅제의 부식 속도를 조절하는 하나 이상의 "부식 조절제"를 포함할 수 있다. 어떤 재료 또는 재료의 조합은 부식 조절제로서 작용할 수 있다. 예시적 부식 및/또는 확산 조절제는 친수성 중합체, 전해질, 단백질, 펩티드, 아미노산 및 약제학적 과학에서의 통상의 기술자에게 공지된 기타를 포함한다. 코팅제의 두께는 코팅제 부식에 필요한 시간에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면 및 비제한적으로, 약 0.5-2.5 시간의 고정 기간 후 방출을 제공하는 침식가능한 시간-방출 코팅제는 약 100-2000 미크론 두께일 수 있고, 약 2.5-5.0 시간의 고정 지연 기간 후 방출을 제공하는 것은 약 2000-5000 미크론 두께일 수 있다.
상기 방출-지연제는 위장관의 특성 양상 또는 환경에의 노출에 의해 방출하도록 설계된 "장용성" 재료를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 장용성 재료는 pH-민감성이고 위장관 내에서 만나는 pH 변화에 의해 영향을 받는다 (pH-민감성 방출). 장용성 재료는 전형적으로 위장 pH에서는 불용성으로 남아 있고, 이후 하부 위장관 (예를 들면, 종종 십이지장, 또는 어떤 경우 대장)의 더 높은 pH 환경에서 활성 성분의 방출을 가능하게 한다. 또 다른 구체예에서, 장용성 재료는 더 낮은 위장관, 특히 대장 내에 존재하는 박테리아 효소에 의해 분해되는 효소 분해성 중합체를 포함한다. 임의로, 단위 투여 형태는 특이적 pH에서 또는 그 이상일 때 약 0-2 시간 이내에 방출을 유발하도록 설계된 pH-민감성 장용성 재료로 제제화된다. 다양한 구체예에서, 특이적 pH는 예를 들면 약 4 내지 약 7, 가령 약 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7일 수 있다.
장용성 방출 제제에 대해, 예를 들면 코팅제로서 사용된 재료는 본 기술분야에서 널리 공지되어 있고, 셀룰로스 중합체 가령 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카복시메틸셀룰로스 소듐; 아크릴산 중합체 및 공중합체, 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트, 및 상품명 Acryl-EZE® (Colorcon, USA), Eudragit® L30D-55 및 L100-55 (pH 5.5에서 및 그 이상에서 가용성), Eudragit® L-IOO (pH 6.0에서 및 그 이상에서 가용성), Eudragit® S (pH 7.0에서 및 그 이상에서 가용성, 더 높은 정도의 에스테르화의 결과로서), 및 Eudragits® NE, RL 및 RS (상이한 정도의 투과성 및 팽윤성을 가지는 물-불용성 중합체)을 포함하는Eudragit® (Rohm Pharma; Westerstadt, Germany), Estacryl® 하에서 상업적으로 이용가능한 다른 메타크릴수지로부터 형성됨; 비닐 중합체 및 공중합체 가령 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트, 비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 효소적으로 분해성 중합체 가령 아조 중합체, 펙틴, 키토산, 아밀로스 및 구아 검; 제인 및 셀락을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상이한 장용성 재료의 조합이 또한 사용될 수 있다. 상이한 중합체를 사용하는 다층 코팅제가 또한 적용될 수 있다. 장용성 송달 시스템의 특성, 제조 및 설계는 널리 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게 공지되어 있다., 예를 들면, Bontempo (출판사: Informa Healthcare (1997년 7월 25일)에 의한, Development of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences) 참조.
본 기술분야에서의 통상의 기술자는 장용성 층 코팅 무게 및 조성물을 다양화함에 의해 장용성 코팅된 다중입자로부터의 지연 방출 이전의 기간을 조정할 수 있다. 예를 들면, 위 내 시간이 < 4 시간이고 상기 투여 형태가 위를 떠난 후 일부 양의 보호 (1 -3 시간)가 요망되는 경우, 그러면 투여 및 의약 방출 사이의 4 시간까지의 보호를 제공하는 적절한 수준의 코팅제가 제조될 수 있다.
단위 투여 형태
일체적 투여 형태. 한 구체예에서, 단위 투여 형태는 자연적으로 일체적, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제 또는 당의정 (캡슐제-형태 정제)의 형태이다. 일체적 단위 투여 형태는 형태에서 다양할 수 있고, 예를 들면, 원형, 타원형, 장란형, 실린더형 (예를 들면, 디스크 형상) 또는 어떤 다른 기하학적 형태, 예를 들면 직선형일 수 있다. 예를 들면, 단위 투여 형태는 디스크 또는 타원형 형태, 또는 납작한 디스크 또는 어뢰와 같은 형태를 가질 수 있다. 모서리는 비스듬하거나 둥글 수 있다. 단위 투여 형태 그 자체는 두 개의 또는 세 개의 별도의 하위단위, 예를 들면, 두 개의 조성물, 활성 성분의 즉시 방출용으로 설계된 것, 및 성분의 지연 방출용으로 설계된 제 2 조성물을 포함한다. 단위 투여 형태는 별도의 성분을 포함하는 키트로서 특정 구체예 (예를 들면, 비-일체적 구체예)에서 제공될 수 있다.
다중입자 형태. 비록 단위 투여 형태가 일체적 개체일 수도 있지만, 단위 투여 형태 이내에 포함된 성분이 일체적 형태일 필요는 없다. 예를 들면, 하나 이상의 성분은 형태 상 다중입자일 수 있다. 다중입자 형태 내 성분은 예를 들면 다수의 의약-포함 비드, 입자 또는 과립을 포함한다. 그러한 다중입자 형태는 예를 들면 정제 또는 캡슐제인 단위 투여 형태 내로 함입된다.
정제/캡슐제의 조합 제제 - 코팅된 코어 정제. 하나 이상의 성분이 단위 투여 형태 내에서 정제 또는 캡슐제의 형태로 존재할 수 있다. 정제 형태 내 성분은 캡슐제인 단위 투여 형태 내로 함입될 수 있다. 택일적으로, 정제-타입 성분은 "코팅된 코어" 정제-타입 단위 투여 형태 내 내부 코어로서 사용될 수 있다. 하나의 그러한 예시에서, 단위 투여 형태는 지연 방출용 성분의 내부 코어, 즉시 방출용 성분을 포함하는 하나 이상의 외부층을 가지는 다층상 정제를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 지연 방출을 제공하는 장용성-코팅된 정제를 포함하는 단위 투여 형태는 상기 즉시 방출 제제를 포함하는 더 큰 정제 내에 포함된다.
캡슐제 투여 형태인 지연 방출 정제 또는 캡슐제. 또 다른 예시에서, 상기 지연 방출 성분은 정제 또는 캡슐제의 형태이고, 상기 즉시 방출 성분은 유동성 분말의 형태이다. 성분은 독립적으로 또는 조합으로 제제화될 수 있다. 최종 단위 투여 형태는 캡슐제의 형태일 수 있고, 그러한 경우 상기 지연 방출 성분은 상기 즉시 방출 성분의 포함을 또한 허용하면서 캡슐제 내에 쉽게 수용되도록 하는 크기 및 형상일 수 있다. 본 기술분야에서의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 상기 지연 방출 제제의 정제 또는 캡슐제 구성은 특이적으로 그러한 목적용의 크기 및 형상일 수 있다. 투여에 의해, 단위 투여 형태 캡슐제는 유동성 분말(들) 내에 존재하는 상기 즉시 방출 성분을 방출하고, 상기 지연 방출 정제 또는 캡슐제는 이후의 시점에서 성분을 방출한다.
한 구체예에서, 단위 투여 형태는 하나 이상의 별개의 및 구별가능한 제제를 포함할 수 있고, 여기서 각각 제제는 단위 투여 형태의 적어도 하나의 성분을 포함한다. 그러한 경우, 상기 제제는 별도로 제조되고, 및 이후 최종 단위 투여 형태 내로 조합될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 성분은 물리적으로 분리불가하도록 공-제제화할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 즉시 방출 제제의 성분 (a), (b) 및 (c)는 분말제이고, 및 상기 단위 투여 형태는 성분 (a)을 포함하는 입자가 성분 (b)을 포함하는 입자 및 성분 (c)을 포함하는 입자와 혼합된 분말 블렌드를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 성분 (a), (b) 및 (c)의 공-용액은, 예를 들면, 분무-건조 또는 동결건조에 의해, 즉시 방출 분말 내로 가공하고, 여기서 성분 (a), (b) 및 (c)은 분말의 단일 입자 이내에 함께 발견될 수 있다. 임의로, 성분 (a), (b) 및 (c)은 그러한 입자 이내에 고체 용액일 수 있고, 및/또는 단일 연속 상을 형성한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 조성물 및 상기 지연 방출 조성물은 서로에 대해 층상 배열로 이중 방출 투여 형태 내에 포함된다. 또 다른 구체예에서, 상기 즉시 방출 조성물 및 상기 지연 방출 조성물은 서로 인접한 이중 방출 투여 형태 내에 포함된다.
한 구체예에서, 상기 이중 방출 경구 투여 형태는 (i) 상기 지연 방출 조성물을 포함하는 코어 및 (ii) 상기 코어를 실질적으로 감싸는 하나 이상의 코팅물을 포함하고, 상기 하나 이상의 코팅은 상기 즉시 방출 조성물을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 코어를 감싸는 상기 코팅물은 장용성 코팅제, 즉 위에서 정의된 바와 같은 장용성 재료로 제조된 코팅제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 이중 방출 경구 투여 형태는 (i) 상기 지연 방출 조성물을 포함하는 코어, 상기 지연 방출 조성물은 성분 (a), (b) 및 (c)을 포함함; (ii) 상기 코어를 감싸는 장용성 코팅제, 및 (iii) 상기 장용성 코팅제를 감싸고 및 상기 즉시 방출 조성물을 포함하는 코팅제 또는 쉘, 상기 즉시 방출 조성물은 성분 (a) 및 (b)을 포함함, 을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 이중 방출 투여 형태는 (i) 상기 지연 방출 조성물을 포함하는 지연 방출 과립 또는 마이크로스피어 및 (ii) 상기 즉시 방출 조성물을 포함하는 즉시 방출 과립 또는 마이크로스피어를 포함한다.
한 구체예에서, 상기 즉시 방출 조성물은, 상기 이중 방출 투여 형태 이내에서 상기 지연 방출 조성물과 접촉한다. 또 다른 구체예에서, 상기 즉시 방출 조성물은 상기 이중 방출 투여 형태 이내에서 상기 지연 방출 조성물과 접촉하지 않는다(즉, 떨어짐).
한 구체예에서, 상기 경구 투여 형태는 1일1회 투여용으로 적응된다. 또 다른 구체예에서, 상기 경구 투여 형태는 1일2회 투여용으로 적응된다.
투여 형태의 제조
성분은 단위 투여 형태로 편리하게 존재할 수 있고 약학 기술분야에서 널리 공지되어 있는 방법 중의 하나에 의해 제조할 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 발견된다. 그러한 방법은 하나 이상의 성분을 어떤 부가적 부형제와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 투여 형태는 성분을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 치밀하게 연합시키는 단계, 및 이후, 만약 필요시, 생성물을 성형시키는 단계 또는 캡슐제를 충전시키는 단계에 의해 제조된다.
한 구체예에서, 상기 단위 투여 형태 및/또는 하나 이상의 제제는 정제 형태이다. 정제의 제조의 다양한 방법은 본 기술분야에서 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 참조, 예를 들면, Larry L. Augsburger 및 Stephen W. Hoag에 의한 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Third Edition (출판사: Informa Healthcare; December 15, 2007). 이들 방법은 직접 압축 및 과립화 (예를 들면, 습윤 또는 건조 또는 유동층)을 포함한다.
펠렛은, 예를 들면, 단순 과립화 가령 습윤 과립화 또는 건조 과립화, 이후의 체질(sieving); 압출 및 구형화 (구형화); 회전과립화; 또는 합리적인 크기 및 견고성의 펠렛을 유발하는 어떤 응집 공정에 의해 제조될 수 있다. 압출 및 구형화를 위해, 성분 및 다른 첨가제를 결합제 용액의 부가에 의해 과립화한다. 습윤 덩어리를 특정 크기 스크린을 구비한 압출기를 통해 통과시키고, 압출물을 구형화기 내에서 구형화한다. 결과로 얻어진 펠렛을 추가의 응용을 위해 건조 및 체질한다. 고전단 과립화를 또한 사용할 수 있는데, 여기서 의약 및 다른 첨가제를 건조-혼합하고 이후 혼합물을 고전단-과립기/혼합기 내에서 결합제 용액의 부가에 의해 습윤화시킨다. 과립을 습윤 후 혼합 및 밀링 작용의 조합에 의해 연합시킨다. 결과로서 얻어진 과립 또는 펠렛을 추가의 응용을 위해 건조 및 체질한다. 택일적으로, 상기 즉시 방출 비들렛 또는 펠렛을 용액 또는 현탁액 적층에 의해 제조하고, 이에 의해 성분의 용액 또는 분산액을, 결합제 및 임의로 점착방지제 가령 탈크와 함께 또는 없이, 유동층 가공기 또는 다른 적절한 장치 내에서 코어 또는 출발 시드 (제조된 또는 상업적으로 이용가능한 생성물) 상으로 분무한다. 상기 코어 또는 출발 시드는, 예를 들면, 설탕 스피어 또는 미세결정 셀룰로스로 제조된 스피어일 수 있다. 성분은, 따라서, 출발 시드 표면 상에 코팅된다. 성분은 필요하다면 또한 위에서 기술된 성분-포함 펠렛 상으로 적층될 수 있다. 의약 적층 이후, 결과로서 얻어진 성분-로딩된 펠렛을 추가의 응용을 위해 건조시킨다. 성분-로딩된 펠렛이 가공 동안 또는 저장에 의해 응집하지 않는 것을 보장하기 위해 보호 층, 또는 오버코팅제가 필요할 수 있다. 보호 코팅제 층은 상기 코어, 성분-포함 코어 또는 성분-층상 코어 바로 바깥쪽에, 편리한 코팅 기술 가령 물 또는 적절한 유기 용매 내 중합체 용액을 사용하는 팬 코팅 또는 유동층 코팅에 의해 또는 수성 중합체 분산액을 사용함에 의해 적용될 수 있다. 상기 펠렛이 점성이 되는 것으로부터 보호하고 생성물에 색을 제공하기 위해 OPADRY ®, OPADRY II® (Colorcon) 및 Colorcon으로부터의 상응하는 색 및 무색 등급이 사용될 수 있다. 상이한 무수물-계 중합체 (예를 들면, 세바신산/푸마르산 공중합체 가령 Spherics, Inc.로부터의 Spheromer™ I 또는 Spheromer™ II)가 또한 보호 층으로서 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 예를 들면 더 빠른 즉시 방출을 제공하기 위해 오버코팅 제제 내로 많은 성분이 일 함입될 수 있는데, 가령 가소화제: 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트; 디부틸세바케이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 기타; 윤활제: 탈크, 콜로이드형 실리카 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 티타늄 디옥사이드, 마그네슘 실리케이트, 등.
특정 구체예에서, 상기 즉시 방출 조성물은 코팅 이전에, 물-가용성 의약 또는 프로드럭에 대한 매트릭스로서 작용하는 전분 및 친수성 중합체를 포함하는 비코팅된 정제, 또는 정제 코어로서 제조될 수 있고 고속 타정 작업 동안 (모든 단계를 포함하는 및 용기 내로의 정제의 충전을 포함하는) 부과된 기계적 스트레스로 인한 파단 및/또는 마찰에 저항할 수 있기 위해 특정 최소 경도를 가질 것을 필요로 한다.
여전히 다른 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 캡슐제 형태이다. 다양한 캡슐제 조제 및 설계 방법이 본 기술분야에서 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, Mark Gibson에 의한 Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form (출판사: Informa Healthcare, August 1, 2001) 참조. 상기 단위 투여 형태가 캡슐제일 때, 상기 방법은 로딩 및/또는 송달용 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제 및/또는 분말로서 상기 제제를 제조하는 것, 및 상기 제제를 약제학적 단위 투여량을 형성하기 위해 캡슐제 내로 로딩하는 것을 추가로 포함한다.
오심 및 구토의 증상의 치료 또는 완화
또 다른 양상에서, 본 발명은 오심 및 구토의 증상, 예를 들면 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 위에서 정의된 상기 투여시스템 또는 투여 형태를 이를 필요로 하는 사람 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 오심 및 구토의 증상, 예를 들면 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 이를 필요로 하는 사람 개체에게 투여하는 것을 포함한다:
(a) (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상;
(b) (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00040
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00041
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음:
(a) (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상;
(b) (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00042
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00043
,또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 오심 및 구토의 증상, 예를 들면 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)증상을 완화시키기 위한 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음:
(a) (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상;
(b) (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 어느 하나의 염 중의 하나 이상; 및
(c) 식 (I)의 하나 이상의 화합물
Figure pct00044
(I)
여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
Figure pct00045
, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 오심 및 구토의, 예를 들면 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP) 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 사람 개체에게 상기한 투여시스템 또는 투여 형태의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상(NVP)을 완화시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기한 투여시스템 또는 경구 투여 형태의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 임신한 사람 여성에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 상기한 투여시스템 또는 투여 형태의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화시키기 위한 상기한 투여시스템 투여 형태의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 상기한 투여시스템 또는 투여 형태의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 상기한 투여시스템 또는 투여 형태의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키는 것에서의 사용을 위한 상기한 투여시스템 또는 투여 형태를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조에서의 사용을 위한 상기한 투여시스템 또는 투여 형태를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조에서의 사용을 위한 상기한 투여시스템 또는 투여 형태를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화시키는 것에서의 사용을 위한 상기한 투여시스템 또는 투여 형태를 제공한다.
한 구체예에서, (a), (b) 및 (c)의 양/투여 성분은 위에서 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 상기한 적어도 두 개의 투여 형태는 하루 (즉, 24h 기간 이내에) 2 내지 4회 투여용이다. 한 구체예에서, 상기 투여는 다음 스케줄에 따른다: 저녁에 (예를 들면, 약 10 PM에) 제 1 투여 형태, 아침에 (예를 들면, 약 8 AM에) 제 2 투여 형태 및 오후 (예를 들면, 약 4 PM에) 제 3 투여 형태. 구체예에서, 제 1, 제 2 및/또는 제 3 투여 형태는 동일 또는 상이할 수 있다. 한 구체예에서, 제 1, 제 2 및/또는 제 3 투여 형태는 동일하다.
또 다른 구체예에서, 상기 투여는 다음 스케줄에 따른다: 저녁에 (예를 들면, 약 10 PM에) 제 1 투여 형태 및 아침에 (예를 들면, 약 10 AM에) 제 2 투여 형태. 제 1 및 제 2 투여 형태는 동일 또는 상이할 수 있다. 한 구체예에서, 제 1 및 제 2 투여 형태는 동일하다.
한 구체예에서, 상기한 적어도 두 개의 투여 형태는 급식 (예를 들면, 식사 동안 또는 식사 2 hrs 미만 이전 또는 후) 및/또는 절식 조건 (예를 들면, 식사 적어도 2 hrs 이전 또는 후) 하에서의 투여용이다.
또 다른 구체예에서, 상기한 방법 또는 사용은 1일1회 투여를 포함한다 (단일 투여 형태는 매일 투여된다). 또 다른 구체예에서, 상기한 방법 또는 사용은 1일2회 투여를 포함한다 (두 개의 투여 형태가 매일 투여된다).
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 키트를 제공하고, 상기 키트는 상기한 투여시스템 또는 투여 형태를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 키트는 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 상기 투여시스템 또는 투여 형태를 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 상기 키트는 하나 이상의 용기를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 키트를 제공하고, 상기 키트는 상기한 경구 투여시스템 또는 투여 형태를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 키트는 추가로 NVP의 증상을 완화시키기 위한 상기 투여시스템 또는 투여 형태를 사용하기 위한 설명서를 포함한다. 상기 키트는 하나 이상의 용기를 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 키트는 해당일의 상이한 시간에 복용하는 적어도 두 개의 투여 형태를 포함한다. 예를 들면, 상기 키트는 해당일의 특정 시간(예를 들면, 저녁에, 예를 들면, 약 10 PM에)에 복용해야만 하는 지시자 (형태, 색, 마킹, 등)를 포함하는 제 1 투여 형태 및 해당일의 또 다른 시간 (예를 들면, 아침에, 예를 들면, 약 10 AM에)에 복용해야만 하는 표시 (형태, 색, 마킹, 등)를 포함하는 제 2 투여 형태를 포함할 수 있다. 적어도 두 개의 투여 형태는 동일 또는 상이할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기 키트는 상기 다음 스케줄에 따른 투여시스템 투여 형태를 사용하기 위한 설명서를 포함한다: 저녁에 (예를 들면, 약 10 PM에) 제 1 투여 형태 및 아침에 (예를 들면, 약 10 AM에) 제 2 투여 형태. 제 1 및 제 2 투여 형태는 동일 또는 상이할 수 있다. 한 구체예에서, 제 1 및 제 2 투여 형태는 동일하다.
한 구체예에서, 상기 키트는 추가로 상기한 투여시스템 또는 투여 형태가 포장되는 용기를 포함한다.
본 발명에 따른 키트는 바람직하게는 각각의 경우 거기에 포함된 상기 투여 형태의 1일 2회 투여용으로 설계된다. 상기 키트는 바람직하게는 예를 들면 특정 치료 계획에 따라 특정 기간 (1 주, 2 주, 3 주, 1 달) 동안의 투여에 필요한 모든 상기 투여 형태를 포함한다. 상기 키트는 상기 투여 형태의 용도 및 순서를 설명하는 설명 자료, 마킹 또는 배열물을 또한 포함할 수 있다. 상기 투여 형태는 상기 키트 내 상기 투여 형태를 투여하기 위한 적절한 시간 및/또는 순서를 가시적으로 및/또는 촉각적으로 표시하도록 포장될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 키트는 상기 투여 형태의 비-기형발생 양상을 그래픽으로 확인하는 임신-우호적 표시를 보유하는 약제학적 투여 형태를 포함한다. 그러한 임신-우호적 표시의 예시는 PCT 공개 번호 WO/2004/004694에 기술되어 있다. 한 구체예에서, 상기 표시는 상기 투여 형태 그 자체 또는 용기/포장에 적용되는 임신한 여성의 그래픽 표시의 형태이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 피리독신 또는 그의 염이 투여된 개체 내 혈장 내 PLP의 PLP의 약물동력학을 향상 (예를 들면, 출현 시간을 감소 또는 출현을 가속화, 정상 상태 수준에 도달하는 시간을 감소)시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 혈장 내 피리독신 또는 그의 염이 투여된 개체 내에서의 PLP의 생체이용율을 향상시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체 내에서의 피리독신 또는 그의 염의 작용의 속도를 향상시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 피리독신 또는 그의 염이 투여된 개체 내에서의 NVP의 예방 및/또는 치료를 향상시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체 내에서의 피리독신 또는 그의 염의 작용의 속도를 향상시키기 위한, 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 피리독신 또는 그의 염을 사용하여 개체 내에서의 혈장 내 PLP의 PLP의 약물동력학을 향상시키기 위한 (예를 들면, 출현 시간을 감소 또는 출현을 가속화, 정상 상태 수준에 도달하는 시간을 감소) 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 혈장 내 피리독신 또는 그의 염을 사용하여 개체 내에서의 PLP의 생체이용율을 향상시키기 위한 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 피리독신 또는 그의 염을 사용하여 개체 내에서의 NVP의 예방 및/또는 치료를 향상시키기 위한 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염은 상기 상기 피리독신 또는 그의 염의 투여 또는 사용 이전에 투여 또는 사용된다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 염은 상기 피리독신 또는 그의 염의 투여 또는 사용과 동시에 투여 또는 사용된다.
한 구체예에서, "개체" 또는 "환자"는 사람 개체이다. 추가의 구체예에서, 개체는 사람 여성, 추가의 구체예에서 개체는 임신한 사람 여성이다.
발명을 실시하기 위한 형태
본 발명은 다음 비-제한적 실시예에 의해 더욱 상세히 예시된다.
실시예 1: 임신성 오심 및 구토 증상의 관리 - 독실아민 및 PLP 수준과 관련.
임신한 여성에서의 Diclectin® 대 플라시보의 무작위 대조 유효성 시험을 도1에 나타낸 결과로 다음과 같이 수행하였다.
목적:
독실아민 및 PLP의 혈장 수준과 Diclectin®로 처치된 임신한 여성에서의 임신성 오심 및 구토 증상의 경중도를 평가.
개체
개체의 인구통계 및 의약 특성은 Koren et ai, Am J Obstet Gynecol 2010;203(6):571.e1 -7에서 기술된 바와 같다.
연구 설계:
연구 설계는 상기한 Koren et al., 2010에서 기술된 바와 같다,. 간단히, 임신성 오심 및 구토를 격는 임신한 여성을 무작위, 이중 맹검, 다중센터 플라시보 대조 시험 연구를, 치료할 의도로 분석하였다. 여성은 14 일 동안 Diclectin (n = 131) 또는 플라시보 (n = 125)를 투여받았다. 임신성 오심 및 구토 증상을 구토 정도의 임신 특이성 정량 (PUQE-24, Ebrahimi et al., J Obstet Gynaecol Can. 2009 Sep;31 (9):803-7)을 사용하여 날마다 평가하였다. 독실아민, 및 피리독신 및 그의 대사체를, 이전에 기술된 바와 같이 (Nulman 및 Koren, Can J Clin Pharmacol Vol 16 (3):e400-e406, 2009) 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석을 사용하여 측정하였다.
결과:
도 1에 나타낸 결과는 독실아민 및 PLP의 평균 혈장 농도의 증가가 NVP의 경중도 (PUQE 점수에 의해 평가된 바와 같이)의 감소와 연관성이 있음을 나타내고, 따라서 독실아민 및 PLP의 혈장 농도 증가가 NVP의 경중도 감소와 관련성이 있고, 및 따라서 이들 화합물의 혈장 수준을 증가시킴은 NVP의 치료용으로 사용될 수 있음을 나타낸다. 현저하게, 이들은 다양한 피리독신의 대사체 중에서, PLP가 NVP의 경중도를 감소시킴에 효과적인 대사체로 보임을 나타낸다.
실시예 2: 독실아민 , 피리독신 및 피리독신 대사체의 약물동력학에 대한 피리독신 대사체 및 리보플라빈-5- 포스페이트의 효과 - 연구 설계 및 결과
도 2 및 3에 도시된 결과는 건강한 여성에서의 무작위 대조 생체이용율 연구로부터 얻어졌고, 이는 다음과 같이 수행하였다.
목적:
피리독살-5'- 포스페이트 (PLP)의 약물동력학적 프로필을 특성화하고 현재의 Diclectin® 제제와 비교하여 PLP의 동력학을 긍정적으로 변경시키기 위해 즉시 방출 제제인 리보플라빈-5-포스페이트 (R5P), PLP 또는 PYL이 사용될 수 있는지를 결정하는 것 (현재의 Diclectin® 제제는 10 mg 독실아민 숙시네이트 및 10 mg 피리독신-HCl을 포함하는 지연 방출 제제이다).
개체:
19 및 30 kg/m2 사이의 체질량지수를 가지는 18 및 45세 사이의 건강한 여성 (n = 12) 참가자에게 공복 (절식) 조건 하에서 아래 기술된 치료를 투여하였다. 혈액 샘플링을 투여전 1 시간부터 투여후 24 시간까지 대규모로 수행하였다. 21 일의 휴식기(wash-out) 기간 후, 투여량 투여 및 혈액 샘플링을 위에서 언급된 바와 같이 재-수행하였다. 독실아민, 피리독신 및 피리독신 대사체를 이전에 기술된 바와 같이 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석을 사용하여 측정하였다 (Nulman 및 Koren, Can J Clin Pharmacol Vol 16(3):e400-e406, 2009).
연구 설계:
3-원 교차 설계.
제제:
Diclectin®: 10 mg 독실아민 숙시네이트 및 10 mg 피리독신-HCl (PA-DR)을 포함하는 지연 방출 제제.
즉시 방출: 20 mg 독실아민 숙시네이트 및 20 mg 피리독신-HCl (PA-IR)의 경구 용액.
치료 그룹 A: 하나의 (1) Diclectin® 정제 (10 mg 독실아민 및 10 mg 피리독신-HCl의 현재의 지연 방출 제제) 플러스 10 mg 독실아민 및 10 mg 피리독살 HCl의 경구 용액 (즉시 방출) (PYL);
치료 그룹 B: 하나의 (1) Diclectin® 정제 (10 mg 독실아민 및 10 mg 피리독신-HCl의 현재의 지연 방출 제제) 플러스 10 mg 독실아민 및 10 mg 피리독살-5'-포스페이트의 경구 용액 (즉시 방출) (PLP);
치료 그룹 C: 하나의 (1) Diclectin® 정제 (10 mg 독실아민 및 10 mg 피리독신-HCl의 현재의 지연 방출 제제) 플러스 10 mg 독실아민 및 10 mg 피리독신 HCl 및 40 mg 리보플라빈-5-포스페이트의 경구 용액 (R5P) (즉시 방출).
분석된 파라미터:
생체이용율; Tmax, Cmax 및 각각 치료 사이의 AUC0-t. 독실아민, 및 피리독신 및 그의 대사체를 이전에 기술된 바와 같이 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석을 사용하여 측정하였다 (Nulman 및 Koren, Can J Clin Pharmacol Vol 16 (3):e400-e406, 2009).
결과:
도 2에 도시된 결과는 0-12h 기간에 걸쳐 PLP 농도 (AUC을 사용하여)를 비교할 때, Diclectin® (PA_DR) 및 위에서 기술된 3 치료 (A, B 및 C) 중의 하나 사이의 유의적 차이가 없음(일원 ANOVA P>0.05)을 나타낸다.
12h-기간에 걸쳐, R5P는 상당히 PLP 수준을 증가시키지 않았고, 다른 치료는 더 낮은 PLP 수준을 유발함을 나타내는 0-12h로부터의 PLP AUC의 결과.
도 3은 0-2h 기간에 걸쳐, 치료 A (PYL) 및 C (R5P)를 독실아민 숙시네이트 및 피리독신-HCl (PA-IR)의 즉시 방출 제제와 동등한 제제를 비교할 때 유의적 차이 (p<0.05)가 있음을 나타낸다. 상자그림은 치료 A (PYL) 및 C (R5P)는 상기 즉시 방출 (PA-IR)와 비교할 때0-2h 기간에 걸쳐 PLP의 수준 증가를 유발하지만, 그 증가는 IR 제제로 측정된 것에 비해 약 50% 더 높은 PLP 수준으로, R5P (치료 C)에서 더욱 확연함을 나타낸다. 그러나, 상기 즉시 방출 제제 (치료 B, PLP)에서의 PLP의 부가를 통한 PLP의 직접 투여는 0-2h 기간에 걸쳐 독실아민 숙시네이트 및 피리독신-HCl (PA-IR)의 즉시 방출 제제의 투여 이후 얻어진 것과 유사한 혈장 PLP 수준을 유발하였다. 따라서 도 2 및 3에 도시된 결과는 12h에서 PLP 수준에 상당히 영향을 미치지 않지만, 40 mg의 R5P의 공-투여는 피리독신의 투여 이후 PLP의 혈장 수준의 더 빠른 증가 (AUC 0-2h)를 유도함을 나타낸다. 추가로, R5P의 공-투여는 PLP 그 자체의 직접 투여로 얻어지지 않는 혈장 PLP 수준의 더 빠른 증가를 유발하였다. 이와 같이, 이들 결과는 활성 대사체 PLP의 혈장 수준은 R5P의 투여를 통해 더욱 신속히 증가할 수 있음을 나타낸다. 또한, 이들 결과는 R5P의 투여가 감소된 개체간 편차 및 각각 정상-상태 PLP 수준에 도달하는 시간 감소를 포함하는, 약물동력학적 프로필에서의 일반적 향상과 관련되어 있다는 증거를 제공한다. 또 다른 연구에서, R5P의 상이한 투여량: 5, 10 또는 20 mg의 R5P (즉 상기 치료 그룹 C에게 투여된 상기 제제와 동등한, 40 mg R5P보다는 5, 10 또는 20 mg의 R5P을 사용함을 예외로; 각각 투여량에 대해 8 건강한 여성)을 시험하였고, 및 PLP 수준을 R5P로 투여되지 않은 대조 건강한 여성에서 측정된 것과 비교하였다 (24 개체, 상기 치료 그룹 A와 동등한). 약물동력학적 결과는 5 또는 10 mg의 R5P의 투여는 PLP 수준에 대해 유의한 효과를 가지지 않았고 (즉 대조구와 상당히 상이하지 않은), 반면 20 mg의 R5P의 투여는 대조구와 상대적으로 PLP의 약물동력학에서의 어떤 향상 (예를 들면, of PLP의 혈장 수준의 더 빠른 증가)을 유발함을 나타낸다. 20 mg의 R5P의 투여로 관찰되는 효과는 40 mg의 R5P로 투여된 개체에서 관찰되는 것보다 더 낮았다.
실시예 3: Diclectin 지연 방출 대 경구 용액에서의 동등 투여량 (즉시 방출)의 비교 생체이용율 - 연구 설계 및 결과
도 4에 도시된 결과는 건강한 여성에서의 무작위 대조 생체이용율 연구로부터 얻어졌다.
목적:
Diclectin 지연 방출 및 즉시 방출인 동등 투여량의 투여 후 독실아민, 피리독신 및 그의 대사체의 생체이용율을 특성화.
개체:
19 및 30 kg/m2 사이의 체질량지수를 가지는 18 및 45세 사이의 건강한 여성 (n = 18) 참가자에게 빈 위 (절식) 조건 하에서 아래 기술된 치료를 투여하였다. 혈액 샘플링을 투여전 1 시간부터 투여후 24 시간까지 대규모로 수행하였다. 21 일의 휴식기(wash-out) 기간 후, 투여량 투여 및 혈액 샘플링을 위에서 언급된 바와 같이 재-수행하였다. 독실아민, 피리독신 및 피리독신 대사체를 이전에 기술된 바와 같이 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석을 사용하여 측정하였다 (Nulman 및 Koren, Can J Clin Pharmacol Vol 16(3):e400-e406, 2009).
연구 설계:
2원 교차 설계.
제제:
치료 그룹 A (PA-DR): 두 개의 (2) Diclectin® 정제 (현재의 지연 방출 제제)
치료 그룹 B (PA-IR): 20 mg 독실아민 숙시네이트 및 20 mg
피리독신-HCl의 경구 용액 (즉시 방출).
분석된 파라미터:
생체이용율; Tmax, Cmax 및 각각의 치료 사이의 AUC0-t.
결과를 상기 실시예 2의 치료 그룹 C으로 얻어진 것과 비교하였고, 도 4에 도시한다. 도 4는 건강한 여성에서 (1) 두 개의 Diclectin® 정제 (PA-DR), (2) 즉시 방출 형태인 동등 투여량 (PA-IR), 및 (3) 하나의 Diclectin® 정제 (지연 방출 형태인 10 mg 독실아민 숙시네이트 및 10 mg 피리독신-HCl) 플러스 10 mg 독실아민 숙시네이트, 10 mg 피리독신-HCl 및 40 mg 리보플라빈-5-포스페이트 (신규)의 경구 용액 (즉시 방출)의 투여 이후 독실아민 및 PLP의 약물동력학적 프로필을 나타낸다. 이들 결과는 Diclectin® 단독의 투여, 또는 즉시 방출 형태인 Diclectin®의 동등 투여에 비해, 조합된 지연 방출 (Diclectin®) 정제 및 독실아민 숙시네이트, 피리독신-HCl 및 리보플라빈-5-포스페이트를 포함하는 경구 용액 (즉시 방출)의 투여 이후의 향상된 생체이용율 (예를 들면, 혈장 내 PLP의 더 빠른 출현)을 나타낸다.
상기로부터, 피리독신 (또는 유사체, 유도체, 프로드럭, 대사체 및/또는 그의 염)의 투여를 수반하는 투여 계획에서, PLP의 약물동력학적 프로필 (예를 들면, 혈장 내 PLP의 더 빠른 출현, PLP 수준에서의 더 적은 개체간 편차, 및/또는 정상-상태 PLP 수준에 도달하는 감소된 시간)은 R5P (또는 그의 전구체 리보플라빈 또는 대사체 FAD)의 투여를 통해 향상될 수 있음을 이해한다.
비록 본 발명은 그의 특이적 구체예에 의해 상기에서와 같이 기술되었지만, 첨부된 청구범위에서 정의된 바와 같이 본발명의 정신과 특성으로부터 벗어남 없이, 개질될 수 있다. 청구범위의 범위는 실시예에서 규정된 바람직한 구체예에 의해 제한되지 않아야 하지만, 전체적으로 설명과 일치하는 가장 넓은 해석으로서 주어져야만 한다. 청구범위에서, 단어 "포함하는"은 개방-말단 용어로서 사용되고, 구절 "포함하지만 비제한적으로"와 실질적으로 동등하다. 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 명백히 문맥이 다르게 나타내지 않는다면 상응하는 복수의 언급을 포함한다.

Claims (78)

  1. 다음을 포함하는 약제학적 투여시스템:
    (a) 약 5 내지 약 40 mg의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
    (b) 약 5 내지 약 80 mg의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
    (c) 약 20 내지 약 100 mg의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
    Figure pct00046
    (I)
    여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
    Figure pct00047
    ,
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서, R은 히드록실 기인 시스템.
  3. 제 1항에 있어서, R은 포스페이트 기인 시스템.
  4. 제 1내지 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 35 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 30 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 20 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  8. 제 1 내지 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 독실아민 숙시네이트를 포함하는 시스템.
  9. 제 1 내지 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 70 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 50 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 30 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 mg 내지 약 20 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  14. 제 1 내지 13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 피리독신 염산을 포함하는 시스템.
  15. 제 1 내지 14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 90 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 80 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 60 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 50 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 40 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 시스템은 약 40 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  21. 제 1 내지 20항 중의 어느 한 항에 있어서, (a), (b) 및 (c)는 동일한 약제학적 조성물 내에 있는 시스템.
  22. 제 1 내지 20항 중의 어느 한 항에 있어서, (a), (b) 및 (c)는 다수의 약제학적 조성물 내에 있는 시스템.
  23. 제 1 내지 22항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 즉시 방출 성분 및 지연 방출 성분을 포함하는 시스템.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 즉시 방출 성분은 (a) 및 (b)을 포함하는 시스템.
  25. 제 23 또는 24항에 있어서, 상기 지연 방출 성분은 (a), (b) 및 (c)을 포함하는 시스템.
  26. 제 1 내지 25항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 시스템.
  27. 제 1 내지 26항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 하나 이상의 경구 투여 형태를 포함하는 시스템.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 하나 이상의 경구 투여 형태는 정제, 환제, 캡슐제, 용액제 또는 유동성 분말제의 형태인 시스템.
  29. 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 방법, 상기 방법은 제 1 내지 28항 중의 어느 한 항의 시스템을, 이를 필요로 하는 사람 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 제 1 내지 28항 중의 어느 한 항의 시스템의 용도.
  31. 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한제 1 내지 28항 중의 어느 한 항의 시스템의 용도.
  32. 제 1 내지 28항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 시스템.
  33. 제 1 내지 28항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람 개체에서 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 시스템.
  34. 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 방법, 상기 방법은 제 1 내지 28항 중의 어느 한 항의 시스템을, 이를 필요로 하는 사람 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  35. 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 제 1 내지 28항 중의 어느 한 항의 시스템의 용도.
  36. NVP의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 제 1 내지 28항 중의 어느 한 항의 시스템의 용도.
  37. 제 1 내지 28항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 시스템
  38. 제 1 내지 28항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 시스템.
  39. 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 투여시스템, 상기 시스템은 다음을 포함함
    (a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
    (b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
    (c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
    Figure pct00048
    (I)
    여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
    Figure pct00049
    ,
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 다음으로 필수적으로 구성된 투여시스템:
    (a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
    (b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
    (c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
    Figure pct00050
    (I)
    여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
    Figure pct00051
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 제 39 또는 40항에 있어서, R은 OH인 시스템.
  42. 제 39 또는 40항에 있어서, R은 PO3 -인 시스템.
  43. 제39 내지 42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 40 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 35 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 30 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 20 mg의 (i) 독실아민 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 mg의 (i) 독실아민
    (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  48. 제 39 내지 47항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 독실아민 숙시네이트를 포함하는 시스템.
  49. 제 39 내지 48항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 80 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 70 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 50 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 내지 약 30 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  53. 제 52항에 있어서, 상기 시스템은 약 5 mg 내지 약 20 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 mg의 (i) 피리독신 (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및/또는 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  55. 제 39 내지 54항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 피리독신 염산을 포함하는 시스템.
  56. 제 39 내지 55항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 100 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 90 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 80 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  59. 제 58항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 60 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  60. 제 59항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 50 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  61. 제 60항에 있어서, 상기 시스템은 약 20 내지 약 40 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  62. 제 61항에 있어서, 상기 시스템은 약 40 mg의 상기 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시스템.
  63. 제 39 내지 62항 중의 어느 한 항에 있어서, (a), (b) 및 (c)는 동일한 약제학적 조성물 내에 있는 시스템.
  64. 제 39 내지 62항 중의 어느 한 항에 있어서, (a), (b) 및 (c)는 다수의 약제학적 조성물 내에 있는 시스템.
  65. 제 39 내지 64항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 즉시 방출 성분 및 지연 방출 성분을 포함하는 시스템.
  66. 제 65항에 있어서, 상기 즉시 방출 성분은 (a) 및 (b)을 포함하는 시스템.
  67. 제 65 또는 66항에 있어서, 상기 지연 방출 성분은 (a), (b) 및 (c)을 포함하는 시스템.
  68. 제 39 내지 67항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 시스템.
  69. 제 68항에 있어서, 상기 시스템은 (a), (b), (c) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 구성되는 시스템.
  70. 제 39 내지 69항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 하나 이상의 경구 투여 형태를 포함하는 시스템.
  71. 제70항에 있어서, 상기 하나 이상의 경구 투여 형태는 정제, 환제, 캡슐제, 용액제 또는 유동성 분말제의 형태인 시스템.
  72. 제 1 내지 28 및 39 내지 71항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 1일1회 투여시스템인 시스템.
  73. 제 1 내지 28 및 39 내지 71항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 1일2회 투여시스템인 시스템.
  74. 사람의 임신의 오심 및 구토의 증상을 완화시키기 위한 방법, 상기 방법은 다음을 이를 필요로 하는 사람 개체에게 투여하는 것을 포함함:
    (a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
    (b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) 또는 (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
    (c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
    Figure pct00052
    (I)

    여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
    Figure pct00053
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  75. (a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
    (b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
    (c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
    Figure pct00054
    (I)
    여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
    Figure pct00055
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:의
    사람의 임신의 오심 및 구토의 증상 (NVP)을 완화시키기 위한 용도.
  76. (a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
    (b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
    (c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
    Figure pct00056
    (I)
    여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
    Figure pct00057
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:의
    NVP의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 용도.
  77. (a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
    (b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
    (c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
    Figure pct00058
    (I)
    여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
    Figure pct00059
    ,
    그의 약제학적으로 허용가능한 염:을 포함하는 NVP의 증상을 완화시키기 위한 조성물.
  78. (a) 효과적인 양의 (i) 독실아민, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상;
    (b) 효과적인 양의 (i) 피리독신, (ii) 그의 유사체, (iii) 그의 유도체, (iv) 그의 프로드럭, (v) 그의 대사체 및 (vi) (i)-(v) 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나 이상; 및
    (c) 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물
    Figure pct00060
    (I)

    여기서 R은 히드록실 기, 포스페이트 기 또는
    Figure pct00061
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    을 포함하는 NVP의 증상을 완화시키기 위한 의약의 제조를 위한 조성물.
KR1020167004284A 2013-07-22 2014-03-13 오심 및 구토의 관리용 조성물 KR102242391B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361856971P 2013-07-22 2013-07-22
US61/856,971 2013-07-22
PCT/CA2014/050231 WO2015010194A1 (en) 2013-07-22 2014-03-13 Composition for the management of nausea and vomiting

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160033201A true KR20160033201A (ko) 2016-03-25
KR102242391B1 KR102242391B1 (ko) 2021-04-21

Family

ID=50877783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167004284A KR102242391B1 (ko) 2013-07-22 2014-03-13 오심 및 구토의 관리용 조성물

Country Status (29)

Country Link
US (1) US10028941B2 (ko)
EP (1) EP3024466B1 (ko)
JP (1) JP6379194B2 (ko)
KR (1) KR102242391B1 (ko)
CN (1) CN105492013B (ko)
AR (1) AR097023A1 (ko)
AU (1) AU2014295765B2 (ko)
BR (1) BR112016001474A2 (ko)
CA (1) CA2847022C (ko)
CL (1) CL2016000154A1 (ko)
CY (1) CY1120386T1 (ko)
DK (1) DK3024466T3 (ko)
EA (1) EA029690B1 (ko)
ES (1) ES2670619T3 (ko)
HK (1) HK1218264A1 (ko)
HU (1) HUE039131T2 (ko)
IL (1) IL243638B (ko)
MX (1) MX366760B (ko)
MY (1) MY191347A (ko)
NO (1) NO3086669T3 (ko)
NZ (1) NZ716017A (ko)
PL (1) PL3024466T3 (ko)
PT (1) PT3024466T (ko)
SA (1) SA516370443B1 (ko)
SG (1) SG11201600122RA (ko)
TW (2) TWI589292B (ko)
UY (1) UY35674A (ko)
WO (1) WO2015010194A1 (ko)
ZA (1) ZA201600383B (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002543106A (ja) * 1999-05-03 2002-12-17 ドラッグテック コーポレイション 抗悪心組成物および方法
US7704542B2 (en) * 2001-09-12 2010-04-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Vitamin/mineral compositions with DHA

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
GB8524001D0 (en) 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US4842867A (en) 1986-05-09 1989-06-27 Alza Corporation Pulsed drug delivery of doxylamine
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US5110597A (en) 1987-06-25 1992-05-05 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
NZ242065A (en) 1991-03-26 1996-06-25 Csl Ltd Delayed release implant having a degradable or rupturable polymeric coating
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
DE19716732C2 (de) 1997-03-07 1999-03-25 Max Delbrueck Centrum Spezifische Magnetosomen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US7744916B2 (en) 1997-06-11 2010-06-29 Umd, Inc. Coated vaginal device for delivery of anti-migraine and anti-nausea drugs
FR2772615B1 (fr) 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
US6217904B1 (en) 1999-04-06 2001-04-17 Pharmaquest Ltd. Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of d-threo-methylphenidate and a second CNS stimulant
US6632451B2 (en) 1999-06-04 2003-10-14 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system
AU4305101A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Research Foundation Of The State University Of New York, The Magnetic nanoparticles for selective therapy
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US6924273B2 (en) 2000-10-03 2005-08-02 Scott W. Pierce Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof
CA2350195C (en) 2000-12-20 2003-06-10 Duchesnay Inc. Rapid onset formulation of pyridoxine hydrochloride and doxylamine succinate
DE60219607T2 (de) 2001-01-09 2007-12-27 Microchips, Inc., Bedford Flexible mikrochip-vorrichtungen zur ophthalmologischen und anderen applikation
US6997863B2 (en) 2001-07-25 2006-02-14 Triton Biosystems, Inc. Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
CA2392486A1 (en) 2002-07-05 2002-12-08 Duchesnay Inc. Pharmaceutical dosage form bearing pregnancy-friendly indicia
EP1528940B1 (en) 2002-08-16 2011-04-13 Microchips, Inc. Controlled release device and method
GB0229725D0 (en) 2002-12-19 2003-01-29 Univ Wales Medicine Haplotype partitioning and growth hormone SNPs
US20100221321A1 (en) 2003-02-27 2010-09-02 Innercap Technologies, Inc. Apparatus And Methods For Delivering A Plurality Of Medicaments For Management Of Co-Morbid Diseases, Illnesses Or Conditions
WO2006026768A1 (en) 2004-09-01 2006-03-09 Microchips, Inc. Multi-cap reservoir devices for controlled release or exposure of reservoir contents
GB0502475D0 (en) 2005-02-07 2005-03-16 Sb Pharmco Inc Novel compositions
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US20070141147A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Auriga Laboratories, Inc. Sequential release pharmaceutical formulations
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR101190708B1 (ko) 2010-03-12 2012-10-12 주식회사 대웅제약 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물
JP5905872B2 (ja) 2010-04-07 2016-04-20 ルピン・リミテッド タペンタドールの制御放出医薬組成物
JP2013533241A (ja) 2010-06-22 2013-08-22 ティダブリューアイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 食物効果が減少した制御放出組成物
MX357636B (es) 2011-02-14 2018-07-17 Procter & Gamble Formas de dosificacion solidas que comprenden miel en el recubrimiento.
JP2014516080A (ja) 2011-06-08 2014-07-07 エスティーアイ ファーマ， エルエルシー 一日一回の投与のための吸収が制御された水溶性の薬学的に活性な有機化合物製剤
HUE052301T2 (hu) 2012-02-22 2021-04-28 Duchesnay Inc Doxil-amin és piridoxin és/vagy metabolitjainak vagy sóinak készítmény
WO2013123569A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Duchesnay Inc. Formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
US9452181B2 (en) * 2013-07-22 2016-09-27 Duchesnay Inc. Composition for the management of nausea and vomiting

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002543106A (ja) * 1999-05-03 2002-12-17 ドラッグテック コーポレイション 抗悪心組成物および方法
US7704542B2 (en) * 2001-09-12 2010-04-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Vitamin/mineral compositions with DHA

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Therapeutic drug monitoring, 2011, 33(1) p115-119. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105492013B (zh) 2018-09-18
MX366760B (es) 2019-07-23
MY191347A (en) 2022-06-17
HK1218264A1 (zh) 2017-02-10
ZA201600383B (en) 2017-11-29
CY1120386T1 (el) 2019-07-10
CN105492013A (zh) 2016-04-13
CA2847022C (en) 2015-04-07
DK3024466T3 (en) 2018-06-06
US10028941B2 (en) 2018-07-24
NZ716017A (en) 2020-07-31
ES2670619T3 (es) 2018-05-31
CA2847022A1 (en) 2014-06-03
MX2016000884A (es) 2016-05-05
TWI654977B (zh) 2019-04-01
TW201720442A (zh) 2017-06-16
CL2016000154A1 (es) 2016-08-05
HUE039131T2 (hu) 2018-12-28
KR102242391B1 (ko) 2021-04-21
JP6379194B2 (ja) 2018-08-22
NO3086669T3 (ko) 2018-06-23
US20160143892A1 (en) 2016-05-26
IL243638A0 (en) 2016-02-29
PL3024466T3 (pl) 2018-08-31
AU2014295765A1 (en) 2016-02-04
EA029690B1 (ru) 2018-04-30
JP2016527237A (ja) 2016-09-08
EP3024466A4 (en) 2017-03-29
IL243638B (en) 2019-09-26
WO2015010194A1 (en) 2015-01-29
PT3024466T (pt) 2018-07-13
SG11201600122RA (en) 2016-02-26
TWI589292B (zh) 2017-07-01
SA516370443B1 (ar) 2018-08-08
AU2014295765B2 (en) 2019-02-14
EP3024466B1 (en) 2018-04-04
TW201513860A (zh) 2015-04-16
BR112016001474A2 (pt) 2020-04-14
EP3024466A1 (en) 2016-06-01
UY35674A (es) 2014-12-31
EA201690149A1 (ru) 2016-06-30
AR097023A1 (es) 2016-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9937132B2 (en) Formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
US9439920B2 (en) Composition for the management of nausea and vomiting
WO2013123569A1 (en) Formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
KR20160033201A (ko) 오심 및 구토의 관리용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant