CN105481792B - 一种普拉克索杂质c的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种关于普拉克索杂质C的合成方法，属于药物合成领域。该方法以化合物I 2‑氨基‑6‑丙酰基胺‑4，5，6，7‑四氢苯并噻唑为原料在甲醇钠的作用下生成化合物II 6‑氮[2‑氨基‑4，6‑四氢1,3‑苯并噻唑‑6‑基)‑1‑乙基‑2‑甲基‑3‑羰基丙烃基]‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2，6‑二胺，再与乙二硫醇反应得化合物III 6‑氮[2‑氨基‑4，6‑四氢1,3‑苯并噻唑‑6‑基)‑1‑乙基‑2‑甲基‑3‑缩硫酮丙烃基]‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2，6‑二胺，然后以镍为催化剂加氢还原得化合物IV混合异构体(6S)‑6‑氮[3‑(6S)‑2‑氨基‑4，6‑四氢1,3‑苯并噻唑‑6‑基)‑1‑乙基‑2‑甲基丙基]‑4,5,6,7‑四氢1,3‑苯并噻唑‑2，6‑二胺。此方法制得化合物纯度较高，操作简单。

Description

一种普拉克索杂质C的合成方法
技术领域
本发明涉及一种普拉克索杂质C的合成方法。
技术背景
普拉克索被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示，普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性，对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。普拉克索口服吸收迅速完全。
混合异构体(6S)-6-N-[3-[((6S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺是普拉克索成品中所含有的杂质，现有专利、文献中还没报道过它的合成方法。
发明内容
本发明介绍的是一种普拉克索的杂质C的合成方法。
本发明提供的普拉克索杂质C的合成路线如下：
化合物I 2-氨基-6-丙酰基胺-4，5，6，7-四氢苯并噻唑在甲醇钠的作用下生成化合物II6-N-[3-[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-1-乙基-2-甲基-3-羰基丙烯基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺，化合物II再与乙二硫醇反应得化合物III 6-N-[3-[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-1-乙基-2-甲基-3-缩硫酮丙烯基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺，化合物III以镍为催化剂加氢还原得化合物IV混合异构体(6S)-6-N-[3-[((6S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺。
优选的，步骤a中所用的碱性试剂是甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
优选的，步骤a中所用的溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
优选的，步骤b中的反应温度范围是0-50℃。
优选的，步骤c中所用催化剂是镍、雷尼镍，或钯炭中的一种。
优选的，步骤c中的反应温度范围是0-50℃。
优选的，化合物I和碱的摩尔比是1：1.0-1.4。
优选的，化合物I和乙二硫醇的摩尔比是1：1.0-1.1。
优选方案为，包括以下步骤：
a、化合物I 2-氨基-6-丙酰基胺-4，5，6，7-四氢苯并噻唑加入反应瓶中，然后加入甲醇，搅拌下加入甲醇钠，加热至回流，然后降温至室温。
b、缓慢滴加乙二硫醇，滴加完毕后控温搅拌反应3小时，然后减压浓缩蒸干溶剂，向其中加入二氯甲烷搅拌溶清后，加入纯化水搅拌洗涤，分出水层，向二氯甲烷中加入硫酸镁搅拌干燥，滤除干燥剂，减压蒸干二氯甲烷。
c、向其中加入无水乙醇，搅拌溶清后将反应液转移至高压釜，加入催化剂，用氮气置换后通入氢气保持压力0.1mpa，控温搅拌反应3小时，过滤反应液，减压浓缩至干，加入异丙醇重结晶得化合物IV混合异构体(6S)-6-N-[3-[((6S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例，实施例不应视作对本发明保护范围的限定。
下面结合实例对本发明做进一步说明：
实例1：
取50g化合物I 2-氨基-6-丙酰基胺-4，5，6，7-四氢苯并噻唑加入500ml三口瓶中，然后加入甲醇200ml，搅拌下加入14.4g甲醇钠，加热至回流反应2小时，然后降温至室温，缓慢滴加22g乙二硫醇，滴加完毕后控温25℃搅拌反应3小时，然后水浴40℃减压浓缩蒸干溶剂，向其中加入200ml二氯甲烷搅拌溶清后，加入纯化水200ml搅拌洗涤，分出水层，再向二氯甲烷中加入200ml纯化水，搅拌洗涤，分出水层，向二氯甲烷中加入5g硫酸镁搅拌干燥1小时，滤除干燥剂，控温40℃以下减压蒸干二氯甲烷，向其中加入200ml无水乙醇，搅拌溶清后将反应液转移至500ml高压釜，加入65g镍，用氮气置换后通入氢气保持压力0.1mpa，控温25℃搅拌反应3小时，过滤反应液，减压浓缩至干，加入270ml异丙醇重结晶得化合物IV混合异构体(6S)-6-N-[3-[((6S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺29.0g，纯度98.2％，收率61.0％。
实例2：
取50g化合物I 2-氨基-6-丙酰基胺-4，5，6，7-四氢苯并噻唑加入500ml三口瓶中，然后加入乙醇200ml，搅拌下加入18.2g乙醇钠，加热至回流反应2小时，然后降温至室温，缓慢滴加22g乙二硫醇，滴加完毕后控温20℃搅拌反应4小时，然后水浴40℃减压浓缩蒸干溶剂，向其中加入200ml二氯甲烷搅拌溶清后，加入纯化水200ml搅拌洗涤，分出水层，再向二氯甲烷中加入200ml纯化水，搅拌洗涤，分出水层，向二氯甲烷中加入5g硫酸镁搅拌干燥1小时，滤除干燥剂，控温40℃减压蒸干二氯甲烷，向其中加入200ml无水乙醇，搅拌溶清后将反应液转移至500ml高压釜，加入65g镍，用氮气置换后通入氢气保持压力0.2mpa，控温30℃搅拌反应2小时，过滤反应液，减压浓缩至干，加入270ml异丙醇重结晶得化合物IV混合异构体(6S)-6-N-[3-[((6S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺28.1g，纯度98.4％，收率59.2％。
以上所述只是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的实际研究技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也被视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种普拉克索杂质C的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
a)、化合物I在以甲醇钠作为碱性试剂的碱性环境中加热反应得到化合物II；
b)、化合物II和乙二硫醇反应得化合物III；
c)、以镍作为催化剂，化合物III与氢气进行氢化还原得化合物IV。
2.根据权利要求1所述的合成方法，步骤a中所用的溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，步骤b中的反应温度范围是0-50℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，步骤c中的反应温度范围是0-50℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，化合物I和甲醇钠的摩尔比是1：1.0-1.4。
6.根据权利要求1所述的合成方法，化合物I和乙二硫醇的摩尔比是1：1.0-1.1。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的普拉克索杂质C的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
a、化合物I 2-氨基-6-丙酰基胺-4，5，6，7-四氢苯并噻唑加入反应瓶中，然后加入甲醇，搅拌下加入甲醇钠，加热至回流，然后降温至室温；
b、缓慢滴加乙二硫醇，滴加完毕后控温搅拌反应3小时，然后减压浓缩蒸干溶剂，向其中加入二氯甲烷搅拌溶清后，加入纯化水搅拌洗涤，分出水层，向二氯甲烷中加入硫酸镁搅拌干燥，滤除干燥剂，减压蒸干二氯甲烷；
c、向其中加入无水乙醇，搅拌溶清后将反应液转移至高压釜，加入催化剂，用氮气置换后通入氢气保持压力0.1mpa，控温搅拌反应3小时，过滤反应液，减压浓缩至干，加入异丙醇重结晶得化合物IV混合异构体(6S)-6-N-[3-[((6S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺。
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