CN104402795B - 取代吲哚‑2‑甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种取代吲哚‑2‑甲酸的合成方法，是以取代苯肼盐酸盐或苯肼为原料，经过与丙酮酸乙酯成腙，再经Fischer吲哚合成反应得到取代吲哚‑2‑甲酸乙酯，水解后得到取代‑2‑甲酸。产品纯度大于97％，反应收率64％。本发明的合成方法具有无苛刻条件，操作简单，对环境友好的特点，具有一定的经济效益。是一种原料易得、操作简便、三废少、高收率的吲哚‑2‑甲酸合成方法。

Description

取代吲哚-2-甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药和农药重要中间体的合成，特别是取代吲哚-2-甲酸的合成方法。属于有机合成领域。
背景技术
取代吲哚-2-甲酸医药，农药重要中间体，随着嘧啶类农药和医药的深入开发，吲哚-2-甲酸作为中间体得到越来越广泛的应用。因此，针对取代吲哚-2-甲酸的研发具有重要的意义。
目前关于取代吲哚-2-甲酸的合成，主要有如下几种方法：
其一：Hemetersberger反应，通过取代苯甲醛与叠氮基乙酸乙酯缩合，再与催化加热条件下进行关环得到取代吲哚-2-甲酸酯，再经水解得到酸，该类方法路线简短，但是原料成本较高，叠氮基底物的反应存在操作安全问题。Hemetersberger法合成吲哚-2-甲酸酯的反应如下：
其二：以邻硝基甲苯和草酸二乙酯为起始原料，合成邻硝基苯丙酮酸乙酯乙醇碱性溶液,再用雷尼镍催化剂，用催化氢化法合成了吲哚-2-甲酸酯，再经水解得到酸，该方法原料简单，成本较低，但除吲哚-2-甲酸外的其他取代吲哚-2-甲酸之外的其他原料不容易得到，因而应用范围较窄。以邻硝基甲苯为原料合成吲哚-2-甲酸酯的反应如下：
其三：以酸和有机溶剂为反应条件，但最常用的方法是多聚磷酸和有机溶剂如甲苯等为反应体系进行合成，该方法存在此方法目前存在两相不能很好的互溶，搅拌困难，后处理麻烦的问题。
Fischer吲哚合成法利用各种酸催化通过重排反应得到吲哚环，多聚磷酸也是已经开发的常用酸，在本例中的取代吲哚-2-甲酸的合成中也有广泛应用。但经研究发现，单纯的使用多聚磷酸，反应中存在一定问题。首先是必须使用有机溶剂，因为多聚磷酸非常粘稠，即便在加热条件下也很难搅拌；反应中副产物较多，后处理麻烦，要经过洗涤，脱溶剂，重结晶甚至与柱层析等步骤。尽管也有个别底物反应较好，但大部分底物较差。
总的来说，目前的合成方法，工艺流程复杂，成本相对较高，废气、废水、废弃物偏多，不利于工业化应用。
发明内容
本发明公开了一种取代吲哚-2-甲酸的合成方法，旨在提供一种原料易得、操作简便、三废少、高收率的吲哚-2-甲酸合成方法。该方法采用国内易得的取代苯肼盐酸盐或苯肼做原料，经过与丙酮酸乙酯缩合成腙，经混酸条件下关环、水解成酸，高收率的合成较高含量的取代吲哚-2-甲酸。
本发明采用如下的技术方案实现：
取代吲哚-2-甲酸的结构式如下：
式中R选自氟、氯、溴、三氟甲基。
其合成路线为：
一种取代吲哚-2-甲酸的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，缩合成腙：以取代苯肼或苯肼盐酸盐与丙酮酸乙酯为原料加入溶剂中，加热混合后在温度为50～80℃条件下回流，3～5小时监测反应完毕，脱溶剂后，用乙醇水溶液重结晶，过滤，得到浅黄色晶体苯腙。
所述步骤一中，丙酮酸乙酯的用量是与取代苯肼或苯肼盐酸盐等物质的量；
所述步骤一中，溶剂为乙醇或甲醇水溶液，其用量是原料的3～8倍。
所述步骤一中，原料是取代苯肼时，反应中可加入少量醋酸或对甲苯磺酸等催化。
所述步骤一中，反应温度优选在70～80℃的温度范围内进行。
所述步骤一中，用为70％乙醇水溶液重结晶。
步骤二，吲哚合环：搅拌下将多聚磷酸和磷酸混合，加热到50～110℃的条件下，分批加入取代苯腙，控制温度70～120℃范围，在0.5～1.5小时内加完苯腙后，继续控温反应10～40分钟，倾入冰水混合物中，冷却，过滤烘干，得到浅黄色固体产物取代吲哚-2-甲酸乙酯。
所述步骤二中，多聚磷酸与磷酸的比例为5:1～1:5优选在2:1～1:2比例进行。
所述步骤二中，搅拌加热优选在60～120℃的温度范围内进行。
所述步骤二中，多聚磷酸和磷酸混合物的用量为苯腙的5～20倍，尤其是8～15倍，最好是10～12倍。
步骤三，水解成酸：将取代吲哚-2-甲酸乙酯，在氢氧化钠溶液中加热回流0.5～1小时，冷却到20～60℃滴加盐酸酸化到pH值3～4，充分冷却，过滤烘干得到产物取代吲哚-2-甲酸。
所述步骤三中，氢氧化钠溶液的溶剂可为甲醇水混合物或乙醇水混合物,溶剂的比例为甲醇或乙醇：水＝5:1～1:1；溶剂用量为取代吲哚-2-甲酸乙酯的质量的6～10倍；氢氧化钠用量为取代吲哚-2-甲酸乙酯质量的1.1～2倍，尤其是1.2～1.5倍。
酸化时，优选：滴加10％盐酸，酸化温度为40～50℃，酸化的pH为3～4。
本发明其中一个技术要点在于原料是苯肼盐酸盐时在合成苯腙时加入少量酸催化。本发明关键步骤为Fischer吲哚合环步骤，根据不同取代的腙，将多聚磷酸和磷酸按照一定比例进行混合，之后将混合物加热到一定温度，在一定的 温度区间内分批加入不同取代的腙，加料后继续反应一段时间，冷却，倾入冰水中。抽滤，烘干即可得到中间产品，一般情况下，不需进一步处理即可满足产品纯度要求。在关环步骤中通过用混酸的方法提高反应体系的流动性，使反应可以均相进行，另外通过控制加料速度来精细温度减少副产物的生成，在该条件下反应无需有机溶剂，减少了环境污染，反应后处理通过简单的倾入冰水，过滤析出产物即可得到纯度，外观较好的中间产品。最后通过简单水解得到产物取代吲哚-2-甲酸。本发明可以提供64％以上的总收率，产品纯度大于97％，所有步骤无苛刻条件、操作简单、对环境友好、溶剂易回收套用。
该方法采用国内易得的取代苯肼盐酸盐或苯肼做原料，经过与丙酮酸乙酯缩合成腙、经混酸条件下关环、水解成酸。首先，反应不需要有机溶剂，利用混酸的方法，既能保证反应正常进行，又不需要使用有机溶剂，因而环境友好。其次，反应的副产物少，因为反应具体底物对催化剂的强度要求不同，对应不同比例的催化剂混合物，因而用混酸能减少副产物的生成，可以提高反应的原子经济性，符合现代合成化学的要求。本发明所有的步骤，无苛刻条件，操作简单，对环境友好，高收率的合成较高含量的取代吲哚-2-甲酸，具有显著的社会效益和经济效益。是一种原料易得、操作简便、三废少、高收率的吲哚-2-甲酸合成方法。
具体实施方式
下面，通过具体实施例，对发明作进一步的说明。
实例1、吲哚-2-甲酸的合成
以乙醇为溶剂将108克苯肼、1毫升醋酸与127克丙酮酸乙酯在1175毫升乙醇和235毫升水的混合溶剂中加热，在温度为80℃条件下回流，3小时监测反应完毕，脱溶剂后，用70％乙醇水溶液重结晶，过滤，晾干得到浅黄色晶体苯肼丙酮酸苯腙177克，收率86％。
步骤二：将500克多聚磷酸和250克磷酸混合，搅拌下加热到50℃的条件下，分批其中加入原料苯肼丙酮酸苯腙75克，控制温度范围在70～90℃，0.5小时加完原料，继续控温反应20分钟，监测反应完全，倾入1500克冰水混合 物中，冷却，过滤烘干得到浅黄色固体产物，烘干得到吲哚-2-甲酸乙酯63克，收率92％。
步骤三：将94.6克吲哚-2-甲酸乙酯，在31.25克96％氢氧化钠、183毫升甲醇和183毫升水的混合溶液中，加热回流0.5小时，冷却到40℃，滴加10％盐酸酸化到pH值3～4，充分冷却，过滤得到产物75克灰白色吲哚-2-甲酸，收率93％，HPLC含量≥96％。
1HNMR(300MHz,DMSO),δ:7.03～7.10(m,2H),7.43～7.45(m，1H),7.63～7.66(d,1H，J＝1.02 Hz)，11.74(s,1H)，12.93(s,1H).
实例2、5-氟吲哚-2-甲酸的合成
步骤一：以乙醇为溶剂将162.5克4-氟苯肼盐酸盐与127克丙酮酸乙酯在1205毫升乙醇和241毫升水的混合溶剂中加热，在温度为80℃条件下回流，4小时监测反应完毕，脱溶剂后，用70％乙醇水溶液重结晶，过滤，晾干得到浅黄色晶体4-氟苯肼丙酮酸苯腙186.1克，收率83％。
步骤二：将500克多聚磷酸和250克磷酸混合，搅拌下加热到75℃的条件下，分批其中加入原料4-氟苯肼丙酮酸苯腙65克，控制温度范围在75～85℃，1小时加完原料，继续控温反应20分钟，监测反应完全，倾入1500克冰水混合物中，冷却，过滤烘干得到浅黄色固体产物，烘干得到5-氟吲哚-2-甲酸乙酯52.2克，收率87％。
步骤三：将103.6克5-氟吲哚-2-甲酸乙酯，在31.25克96％氢氧化钠、183毫升甲醇和183毫升水的混合溶液中，加热回流1小时，冷却到50℃，滴加10％盐酸酸化到pH值3～4，充分冷却，过滤得到产物84.7克灰白色吲哚-2-甲酸，收率95％，HPLC含量≥96％。
1HNMR(300MHz,DMSO),δ:7.10～7.17(m,2H),7.14～7.50(m,2H),11.91(s,1H),13.00～13.18(s,1H).
实例3、5-氯吲哚-2-甲酸的合成
以乙醇为溶剂将179.05克4-氯苯肼盐酸盐与127克丙酮酸乙酯在1225毫升甲醇和265毫升水的混合溶剂中加热，在温度为80℃左右条件下回流，3小时 监测反应完毕，脱溶剂后，用70％乙醇水溶液重结晶，过滤，晾干得到浅黄色晶体4-氯苯肼丙酮酸苯腙219克，收率91％。
步骤二：将500克多聚磷酸和250克磷酸混合，搅拌下加热到70℃，分批其中加入原料4-氯苯肼丙酮酸苯腙70克，控制温度范围在70～90℃，1小时加完原料，继续控温反应40分钟，监测反应完全，倾入1500克冰水混合物中，冷却，过滤烘干得到浅黄色固体产物，烘干得到5-氯吲哚-2-甲酸乙酯58克，收率90％。
步骤三：将111.5克5-氯吲哚-2-甲酸乙酯，在31.25克96％氢氧化钠、183毫升甲醇和183毫升水的混合溶液中，加热回流1小时，冷却到40℃，滴加10％盐酸酸化到pH值3～4，充分冷却，过滤得到产物90.1克灰白色吲哚-2-甲酸，收率92.5％，HPLC含量≥96％。
1HNMR(300MHz,DMSO),δ:7.07～7.08(m,1H),7.23～7.27(m,1H),7.44～7.46(d,1H,J＝5.76 Hz),7.71～7.72(d,1H,J＝2.01 Hz),11.97(s,1H),13.12(s,1H).
实例4、5-溴吲哚-2-甲酸的合成
步骤一：以乙醇为溶剂将223.5克4-溴苯肼盐酸盐与127克丙酮酸乙酯在1700毫升乙醇和340毫升水的混合溶剂中加热，在温度为80℃左右条件下回流，5小时监测反应完毕，脱溶剂后用70％乙醇水溶液重结晶，过滤，晾干得到浅黄色晶体4-溴苯肼丙酮酸苯腙199克，收率89％。
步骤二：将500克多聚磷酸和250克磷酸混合，搅拌下加热到80℃的条件下，分批其中加入原料4-溴苯肼丙酮酸苯腙75克，控制温度范围在80～100℃，约1小时加完原料，继续控温反应20分钟，监测反应完全，倾入1500克冰水混合物中，冷却，过滤烘干得到浅黄色固体产物，烘干得到5-溴吲哚-2-甲酸乙酯64.9克，收率92％。
步骤三：将134克5-溴吲哚-2-甲酸乙酯在31.25克96％氢氧化钠的183毫升甲醇和183毫升水的混合溶液中加热回流0.5小时，冷却到40℃，滴加10％盐酸酸化到pH值3～4，充分冷却，过滤得到产物109.1克灰白色5-溴吲哚-2-甲酸，收率91％，HPLC含量≥96％。
1HNMR(300MHz,DMSO),δ:7.04～7.05(d,1H,J＝1.59 Hz),7.31～7.40(m,2H),7.84～7.85(d,1H,J＝1.65 Hz),11.95(s,1H),13.01(s,1H).
实例5、5-三氟甲基吲哚-2-甲酸的合成
步骤一：以乙醇为溶剂将212.6克苯肼、5克对甲苯磺酸与127克丙酮酸乙酯在2720毫升甲醇和544毫升水的混合溶剂中加热，在温度为70℃左右条件下回流，3.5小时监测反应完毕，脱溶剂后用70％乙醇水溶液重结晶，过滤，晾干得到浅黄色晶体苯肼丙酮酸苯腙230克，收率84％。
步骤二：将500克多聚磷酸和250克磷酸混合，搅拌下加热到110℃的条件下，分批其中加入原料苯肼丙酮酸苯腙60克，控制温度范围在110～120℃，约1小时加完原料，继续控温反应10分钟，监测反应完全，倾入1500克冰水混合物中，冷却，过滤烘干得到浅黄色固体产物，烘干得到吲哚-2-甲酸乙酯50.6克，收率90％。
步骤三：将128.6克吲哚-2-甲酸乙酯在31.25克96％氢氧化钠的183毫升甲醇和183毫升水的混合溶液中加热回流01小时，冷却到50℃，滴加10％盐酸酸化到pH值3～4，充分冷却，过滤得到产物99.7克灰白色吲哚-2-甲酸，收率87％，HPLC含量≥96％。
1HNMR(300MHz,DMSO),δ:7.29～7.30(d,1H,J＝1.77 Hz),7.47～7.50(d,1H,J＝8.7 Hz),7.81～7.85(dd,1H,J＝1.56 Hz，J＝8.7 Hz),8.35(s,1H)，12.19(s,1H),12.59(s,1H).
实例6、7-氯吲哚-2-甲酸的合成
步骤一：以乙醇为溶剂将179.5克2-氯苯肼盐酸盐与127克丙酮酸乙酯在1275毫升乙醇和265毫升水的混合溶剂中加热，在温度为50℃左右条件下回流，5小时监测反应完毕，脱溶剂后用70％乙醇水溶液重结晶，过滤，晾干得到浅黄色晶体2-氯苯肼丙酮酸苯腙199.7克，收率83％。
步骤二：将500克多聚磷酸和250克磷酸混合，搅拌下加热到90℃的条件下，分批其中加入原料2-氯苯肼丙酮酸苯腙65克，控制温度范围在90～100℃，约1小时加完原料，继续控温反应20分钟，监测反应完全，倾入1500克冰水 混合物中，冷却，过滤烘干得到浅黄色固体产物，烘干得到7-氯吲哚-2-甲酸乙酯51.3克，收率85％。
步骤三：将111.5克7-氯吲哚-2-甲酸乙酯在31.25克96％氢氧化钠的183毫升甲醇和183毫升水的混合溶液中加热回流1小时，冷却到45℃，滴加10％盐酸酸化到pH值3～4，充分冷却，过滤得到产物89.7克灰白色7-氯吲哚-2-甲酸，收率92％，HPLC含量≥96％。
1HNMR(300MHz,DMSO),δ:5.59～6.11(m,2H),7.02～7.07(m,2H),7.25～7.28(d,1H,J＝5.76 Hz),7.58～7.61(d,1H,J＝2.01 Hz),11.45(s,1H).
以上所述仅为本发明的较佳可行实施例，并非因此局限本发明的专利范围，故凡是运用本发明内容所作的等效变化，均包含于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种取代吲哚-2-甲酸的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，缩合成腙：以取代苯肼或苯肼盐酸盐与丙酮酸乙酯为原料加入溶剂中，加热混合后在温度为50～80℃条件下回流，3～5小时监测反应完毕，脱溶剂后，用乙醇水溶液重结晶，过滤，得到浅黄色晶体苯腙；
步骤二，吲哚合环：搅拌下将多聚磷酸和磷酸混合，加热到50～110℃的条件下，分批加入取代苯腙，控制温度70～120℃范围，在0.5～1.5小时内加完苯腙后，继续控温反应10～40分钟，倾入冰水混合物中，冷却，过滤烘干，得到浅黄色固体产物取代吲哚-2-甲酸乙酯；
所述步骤二中，多聚磷酸与磷酸的质量比例为5:1～1:5；所述步骤二中，多聚磷酸和磷酸混合物的用量为苯腙质量的5～20倍；
步骤三，水解成酸：将取代吲哚-2-甲酸乙酯，在氢氧化钠溶液中加热回流0.5～1小时，冷却到20～60℃滴加盐酸酸化到pH值3～4，充分冷却，过滤烘干得到产物取代吲哚-2-甲酸。
2.按照权利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤一中，丙酮酸乙酯的用量是与取代苯肼或苯肼盐酸盐等物质的量。
3.按照权利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤一中，溶剂为乙醇或甲醇水溶液，其用量是原料体积的3～8倍。
4.按照权利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤一中，原料是取代苯肼时，反应中加入少量醋酸或对甲苯磺酸等催化。
5.按照权利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤一中，反应温度在70～80℃的温度范围内进行。
6.按照权利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤一中，用70％乙醇水溶液重结晶。
7.按照权利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤二中，多聚磷酸与磷酸的质量比例为2:1～1:2。
8.按照权利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤二中，多聚磷酸和磷酸混合物的用量为苯腙质量的8～15倍。
9.按照权利要求8所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤二中，多聚磷酸和磷酸混合物的用量为苯腙质量的10～12倍。
10.按照权利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤三中，氢氧化钠溶液的溶剂可为甲醇水混合物或乙醇水混合物，溶剂的体积比例为甲醇或乙醇：水＝5:1～1:1；溶剂用量为取代吲哚-2-甲酸乙酯的质量的6～10倍；氢氧化钠用量为取代吲哚-2-甲酸乙酯质量的1.1～2倍。
11.按照权利要求10所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤三中，氢氧化钠用量为取代吲哚-2-甲酸乙酯质量的1.2～1.5倍。
12.按照权利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤三中，酸化时，滴加10％盐酸，酸化温度为40～50℃。
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