CN106749092B - 一种关于普拉克索杂质c的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种关于普拉克索杂质C的合成方法。该方法各步反应条件温和，操作简便，原料易得，可以快捷的制备出目标化合物。
Description
技术领域
本发明涉及西药技术领域，具体而言，涉及一种关于普拉克索杂质C的合成方法。
背景技术
普拉克索(Pramipexole)，被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示，普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性，对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。普拉克索口服吸收迅速完全。
普拉克索结构式混合异构体(6S)-6-氮[3-(6S)-2-氨基-4，6-四氢1,3-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氢1,3-苯并噻唑-2，6-二胺{mixture ofdiastereoisomers of(6s)-6-N-[3-[(6S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl]-1-ethyl-2-methylpropyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine}是普拉克索成品中所含有的杂质之一(杂质C)，该杂质已被列入欧盟检测标准中。目前该杂质C没有市售标准品，其定制合成价格大约是￥38000/50mg，售价极高。
中国专利申请：201410498904.1中，公开了普拉克索杂质C的制备方法，其合成路线如下：
该方法在合成过程中需要金属催化的高压氢化反应，其反应环境苛刻，且具有一定的危险性。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种合成普拉克索杂质C的新方法，可以在较为温和的反应条件下、安全、有效的合成普拉克索杂质C。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为，一种关于普拉克索杂质C的合成方法包括以下步骤：
(1)采用2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)发生酸胺缩合反应，得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺(Ⅴ)；
(2)化合物(Ⅴ)经还原反应生成1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)后，再氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)；
(3)化合物(Ⅶ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)经还原胺化反应得到目标化合物。
所述酸胺缩合酰化反应，是指将羧酸与胺经缩合反应生成酰胺。
上述缩合反应中，所用缩合剂可以选自DCC、DIC、EDCI、HBTU、HATU、TBTU中的一种或多种组合。
进一步，步骤(1)中使用的碱选自有机碱。
进一步，步骤(1)中使用的碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
进一步，步骤(1)所用溶剂为非质子极性溶剂。
进一步，步骤(1)所用溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种组合。
进一步，步骤(2)中所述还原反应中，还原剂选自硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、四氢铝锂中的一种或多种组合。
进一步,所述步骤(1)中按重量份计2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)：(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)＝1:(1.4～1.7)。当然，亦可换算成摩尔用量比使用。
本发明还原反应中，所用还原剂都是先还原独立羰基(至少一个当量的还原剂)，再还原酰胺羰基(至少两个当量的还原剂)，所以反应需要3--8当量的还原剂。因结构不同其还原程度也不一样。过量的还原剂也不会对产物造成影响，但基于成本考量，可以适当选择还原剂用量。
进一步，步骤(2)中还原反应中所用溶剂为四氢呋喃、二恶烷、乙二醇二甲醚中的一种或多种组合。
本发明步骤(2)中所述的氧化反应，为氧化成酮反应，实质是将前一步的还原产物氧化生成酮。可以按照仲醇氧化成酮的常规反应进行。
本发明一个具体实施方式中，氧化剂选自氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、戴斯-马丁氧化剂、DMSO-亲电试剂。
其中，DMSO在亲电试剂作用下活化，所述亲电试剂可以选自草酰氯、碳二亚胺、SO3·Py络合物，若选用上述试剂，依次为Swern氧化、Pfitzener-Moffatt氧化、Parikh-Doering氧化。
进一步，步骤(2)所述氧化反应中，溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃中一种或多种。
本发明所述还原胺化反应，又称鲍奇还原(Borch reduction，区别于伯奇Birch还原反应)，是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。反应通常在弱酸条件下进行，弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应，另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。
进一步，所述步骤(3)中，所用还原剂选自硼氢化物。本发明一个具体实施方式中选用三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种组合。
进一步，所述步骤(3)中，使用的酸为弱酸，进一步选自醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
进一步，步骤(3)所需溶剂为四氢呋喃、二恶烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种组合。
进一步，步骤(3)中按重量份计，1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)：(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)＝(1.45～1.7):1。当然，亦可换算成摩尔用量比使用。
本发明中各步骤的反应温度，可以通过常规的实验筛选获得适宜的范围，通常考虑的指标有收率、纯度、成本等因素。
本发明一个具体实施方式中，步骤(1)中反应温度为10℃～50℃，可以是10～15℃，15～25℃，25～30℃，30～40℃，40～50℃等。
步骤(2)还原反应温度选自50℃～100℃，可以是50～60℃，60～70℃，70～80℃，80～90℃，90～100℃等。
步骤(2)中氧化反应温度为-70℃～60℃，可以是-70～-50℃，-50～0℃，0～4℃，5～10℃，10～15℃，15～25℃，25～30℃，30～40℃，40～50℃，50～60℃等。其中，Swern氧化反应的温度一般在-70℃，但目前有人报道在-50℃时亦可实现反应。
步骤(3)中，反应温度为20℃～60℃，可以是20～25℃，25～30℃，30～40℃，40～50℃，50～60℃。
各步骤反应时间范围可以通过跟踪监测或常规的条件筛选获知。
本发明反应完成后，还可以包括常规的纯化手段，如萃取、柱层析等方式。
采用本发明所属的方法制备普拉克索杂质C工艺简单、易于操作，各步反应条件温和、原料易得、成本低、制备周期短、安全性高，提供了一种更加可行的普拉克索杂质C制备新工艺。
附图说明
图1本发明制备产品的核磁图；
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细描述。
以下实施例均采用如下流程中部分流程进行：
本发明2-甲基-3-氧代戊酸为已知化合物，可以通过购买相关产品获得，亦可以通过现有方法制备获得。如本发明中，式III化合物采用如下途径制备得到：
3-氧代戊酸甲酯(Ⅰ)与碘甲烷在碱性条件下反应得到2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(Ⅱ)；2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(Ⅱ)水解得到2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)。
当然，实际操作过程中不限制按照上述路径以外的方式获得2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)。
实施例1：一种关于普拉克索杂质C的合成方法包括以下步骤：
①称取1.5g 2-甲基-3-氧代戊酸、1.9g(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑及2.3g三乙胺置于100mL单口瓶中，加入20mL DMF搅拌均匀，然后加入5.2g HBTU。反应体系室温搅拌3h。反应完毕后加入50mL水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后所得残余物柱层析得2.4g淡黄色固体，产率为74.1％；
②称取1.2g N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺于50mL单口瓶中，加入20mL四氢呋喃搅拌溶解，然后缓慢加入5.3mL硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2M)，上述反应混合物在氮气保护下回流过夜，反应完毕后反应体系旋干，向残余物中加入5mL约6M的盐酸并搅拌半h，乙酸乙酯萃取两次，有机相弃置不用，水相用氢氧化钠调至pH为10，再次用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得0.8g淡黄色固体，产率为69.6％；
③称取0.5g 1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇于50mL单口瓶中，加入10mL二氯甲烷溶解，然后分批加入1.6g戴斯-马丁氧化剂。加料完毕后于室温搅拌过夜。反应完毕后向反应液中加入50mL饱和碳酸钠水溶液并搅拌10min，用二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后所得残余物柱层析得0.36g淡黄色固体。产率为72.6％；
④称取267mg 1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮及169mg(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑于25mL单口瓶中，加入10mL 1,2-二氯乙烷搅拌均匀，然后再依次加入17mg对甲苯磺酸及424mg三乙酰氧基硼氢化钠，上述反应混合物于30℃反应过夜，反应完毕后向反应液中加入20mL饱和碳酸钠水溶液并搅拌10min，用二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后所得残余物柱层析得280mg淡黄色固体，产率为66.7％。
目标化合物检测数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.78-0.85(3H,m,),0.87-0.95(3H,m,),1.23-1.40(3H,m,),1.47-1.49(2H,m,),1.73-1.77(2H,m,),1.88-1.91(2H,m,),2.19-2.23(2H,m),2.33-2.43(5H,m),2.62-2.78(5H,m),2.91-2.93(1H,m),6.60-6.61(4H,m).EM(计算值)：420.2；MS(ESI)m/e(M+1H)+：421.2。
实施例2：一种关于普拉克索杂质C的合成方法包括以下步骤：
①2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)缩合得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3氧代戊酰胺(Ⅴ)，所需缩合剂选用HBTU、所需碱为三乙胺、所用溶剂为DMF、反应温度为30℃、时间为3.5h,按重量份计2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ):(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)＝1:1.4；
②N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺(Ⅴ)还原得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)，还原剂选用硼烷二甲硫醚、所用溶剂为四氢呋喃、反应温度为75℃、反应时间为15h；
③1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)，所用氧化剂为戴斯-马丁氧化剂、所需溶剂为二氯甲烷，反应温度为30℃，反应时间为13h；
④1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)经还原胺化反应得到目标化合物(6R)-N6-(1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基))-2-甲基戊烷-3基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2,6-二胺(C)，所需催化量的酸采用对甲苯磺酸、所用还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、所用溶剂采用二氯乙烷、反应温度为40℃、反应时间为16h,按重量份计，1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)：(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)＝1.45:1。
实施例3:一种关于普拉克索杂质C的合成方法包括以下步骤：
①2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)缩合得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺(Ⅴ)，所需缩合剂选用DCC、所需碱为N,N-二异丙基乙胺、所用溶剂为二甲亚砜、反应温度为50℃、时间为1h,按重量份计2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ):(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)＝1:1.6；
②N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺(Ⅴ)还原得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)，还原剂选用四氢铝锂、所用溶剂为乙二醇二甲醚、反应温度为100℃、反应时间为6h；
③1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)，所用氧化剂为PDC、所需溶剂为四氢呋喃，反应温度为60℃，反应时间为8h；
④1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)经还原胺化反应得到目标化合物(6R)-N6-(1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基))-2-甲基戊烷-3基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2,6-二胺(C)，所需催化量的酸采用苯磺酸、所用还原剂为硼氢化钠、所用溶剂采用四氢呋喃、反应温度为60℃、反应时间为8h,按重量份计，1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)：(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)＝1.6:1。
实施例4：一种关于普拉克索杂质C的合成方法包括以下步骤：
①2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)缩合得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺(Ⅴ)，所需缩合剂选用HATU与DIC的组合、所需碱为三乙胺与N,N-二异丙基乙胺的组合，所用溶剂为DMF与二甲亚砜的组合、反应温度为10℃、时间为6h,,按重量份计2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ):(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)＝1:1.7；
②N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺(Ⅴ)还原得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)，还原剂选用硼烷二甲硫醚与四氢铝锂的组合、所用溶剂为二恶烷与乙二醇二甲醚的组合、反应温度为50℃、反应时间为24h；
③1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)，所用氧化剂为戴斯-马丁氧化剂与PCC的组合、所需溶剂为三氯甲烷与二氯甲烷的组合，反应温度为0℃，反应时间为18h；
④1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)经还原胺化反应得到目标化合物(6R)-N6-(1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基))-2-甲基戊烷-3基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2,6-二胺(C)，所需催化量的酸采用对甲苯磺酸与醋酸的组合、所用还原剂为氰基硼氢化钠与硼氢化钠的组合、所用溶剂采用乙醇与异丙醇的组合、反应温度为20℃、反应时间为24h,按重量份计，1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)：(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)＝1.7:1。
实施例5：与实施例1基本相似，其不同之处在于：所述步骤③采用Swern氧化法,反应温度为-70℃。
实施例6：一种关于普拉克索杂质C的合成方法,包括以下步骤：
①2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)缩合得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺(Ⅴ)，反应在碱性溶液中通过缩合剂作用进行；
②N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺(Ⅴ)还原得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)，反应在溶剂中通过还原剂作用进行；
③1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)，反应在溶剂中在氧化剂作用下进行；
④1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)经还原胺化反应得到目标化合物(6R)-N6-(1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基))-2-甲基戊烷-3基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2,6-二胺(C)，反应在溶剂中在酸的催化作用下与还原剂反应。
实施例7：与实施例6基本相似，其不同之处在于：所述步骤③采用Swern氧化法,反应温度为-70℃。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，在本发明的精神和原则内可以有各种更改和变化，这些等同的变型或替换等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)采用2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)发生酸胺缩合酰化反应，得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-氧代戊酰胺(Ⅴ)；
(2)化合物(Ⅴ)经还原反应生成1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)后，再氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)；
(3)化合物(Ⅶ)与(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅳ)经还原胺化反应得到目标化合物；
所述普拉克索杂质C具有式a结构：
2.根据权利要求1所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所用缩合剂选自DCC、DIC、EDCI、HBTU、HATU、TBTU中的一种或多种组合。
3.根据权利要求2所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(1)中使用的碱选自有机碱；所用溶剂为非质子极性溶剂，进一步，步骤(1)中反应温度为10～50℃。
4.根据权利要求3所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(1)中使用的碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所用溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述还原反应中，还原剂选自硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、四氢铝锂中的一种或多种组合。
6.根据权利要求1或5所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中还原反应所用溶剂为四氢呋喃、二恶烷、乙二醇二甲醚中的一种或多种组合，进一步所述还原反应温度为50～100℃。
7.根据权利要求1所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述氧化反应中，氧化剂选自氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶鎓、戴斯-马丁氧化剂、DMSO-亲电试剂。
8.根据权利要求7所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：所述亲电试剂选自草酰氯、碳二亚胺、SO3·Py络合物。
9.根据权利要求1或7所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述氧化反应中，溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃中一种或多种，进一步，所述氧化反应反应温度为-70～60℃。
10.根据权利要求1所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所用还原剂选自硼氢化物。
11.根据权利要求1所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所用还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种组合。
12.根据权利要求1或10所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，使用的酸为弱酸；所需溶剂为四氢呋喃、二恶烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种组合，所述步骤(3)反应温度为20～60℃。
13.根据权利要求12所述的一种关于普拉克索杂质C的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，使用的酸选自醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
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| 醛、酮的还原胺化;李毅群等;《有机化学 第2版》;北京：清华大学出版社;20131130;北京：清华大学出版社 |
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