JP2002544232A - Ｎ−デスメチルゾピクロンの製造方法および使用方法 - Google Patents

Ｎ−デスメチルゾピクロンの製造方法および使用方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物における疾病および症状を治療または予防するための、ラセミ体のN-デスメチルゾピクロン、光学的に純粋な(+)-N-デスメチルゾピクロン、または光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピクロンを含有する組成物、ならびに前記化合物の使用方法に関する。本発明はさらに、N-デスメチルゾピクロン、光学的に純粋な(+)-N-デスメチルゾピクロン、または光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピクロンを調製するための新規方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】１．発明の利用分野 本発明は、不安、痙攣障害および他の障害を治療または予防するための組成物
ならびに方法に関する。
【０００２】２．発明の背景 ゾピクロン(zopiclone)は、化学的には(±)-6-(5-クロロ-2-ピリジニル)-6,7-
ジヒドロ-7-オキソ-5H-ピロロ-[3,4b]ピラジン-5-イル-4-メチルピペラジン-1-
カルボキシレートと命名され、下記の構造を有する非ベンゾジアゼピン系の催眠
薬である。
【０００３】
【化１】 ゾピクロンおよびその用途のいくつかが米国特許第3,862,149号および同第4,220
,646号に記載されている。また、この薬物の光学的に純粋な(+)および(-)エナン
チオマー（すなわち、(+)-ゾピクロンおよび(-)-ゾピクロン）は、それぞれ米国
特許第5,786,357号およびWO 93/10788に開示されている。
【０００４】 ゾピクロンはベンゾジアゼピン受容体複合体に、またはその近傍に結合する。
Goa, K.L.およびHeel, R.C. Drugs, 32:48-65 (1986)。これらの複合体は中枢神
経系と末梢（例えば、内分泌系）の双方に存在し、ベンゾジアゼピンおよびGABA
の結合部位を含む巨大分子複合体である。Verma, A.およびSnyder, S.H., Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 29:307-22 (1989)。ベンゾジアゼピン受容体複合体
はさらに、塩化物イオンの輸送のための膜チャンネルと結合して、それと相互作
用する。ベンゾジアゼピン受容体複合体に結合すると、ゾピクロンは塩化物イオ
ンの膜貫通伝導度を増加することにより、該複合体の活性をアロステリックにモ
ジュレートすると考えられる。これはニューロンの膜電位を安定化し、興奮性イ
ンプットを鈍らせる。Meldrum, B.S., Brit. J. Clin. Pharm. 27(suppl. 1):3S
-11S (1989); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutic
s, Hardman, J.G.ら編, p.365 (第9版, 1996)を参照されたい。
【０００５】 ベンゾジアゼピンとは化学的に無関係であるが、ゾピクロンはベンゾジアゼピ
ンと類似した活性スペクトルを有する。Goa, K.L.およびHeel, R.C. Drugs, 32:
48-65 (1986)。ゾピクロンとその光学的に純粋なエナンチオマーは、報告によれ
ば、てんかん、不安、攻撃的行動、筋緊張、行動障害、うつ病、精神***症、内
分泌障害を含むがこれらに限らない疾病および症状の治療に有効である。例えば
、WO 93/10787を参照されたい。ラセミ体のゾピクロンは、いろいろなタイプの
睡眠障害（状況不眠症、一過性の一次および二次不眠症を含む）をもつ成人およ
び老人患者において睡眠を改善するために用いられてきた。例えば、Brun, J.P.
, Pharm. Biochem. Behav. 29:831-832 (1988)を参照されたい。
【０００６】 ベンゾジアゼピン受容体に結合する一部の化合物は、アセチルコリン受容体の
ようなムスカリン性受容体に対しても親和性をもつことがある。Julou, L.ら, P
harmacol. Biochem. Behav. 23:653-659 (1985)。その結果、この種の化合物を
投与すると、ムスカリン性アゴニストおよびアンタゴニストにより生ずる副作用
が現れうる。そのような副作用としては、口やのどの渇き、心臓の鼓動の遅れお
よび速まり、瞳孔散大、視朦(blurred vision)、不穏性、疲労、頭痛、幻覚、せ
ん妄などがあるが、これらに限らない。Goodman & Gilman's The Pharmacologic
al Basis of Therapeutics, Hardman, J.G.ら編, p.142 (第9版, 1996)。
【０００７】 ゾピクロンの代謝は急速で複雑である。健康なヒトに経口投与すると、ラセミ
体の薬物は、下記のスキーム１に示すように、少なくとも３つの主要な経路によ
り大部分が代謝される。
【０００８】
【０００９】 代謝経路には、酸化、加水分解および脱メチル化が含まれる。酸化経路はN-オ
キシドゾピクロンをもたらし、報告によれば、この代謝産物はゾピクロンよりも
活性が劣り、ラセミ体ゾピクロンの経口用量の11％を占める。加水分解経路はア
ルコールをもたらし、報告によれば、このアルコールは生物学的に不活性である
。脱メチル化代謝経路はN-デスメチルゾピクロンをもたらし、報告によれば、こ
の代謝産物はラセミ体ゾピクロンの経口用量の15％を占め、報告によれば、やは
り不活性である。Goa, K.L.およびHeel, R.C. Drugs, 32:48-65 (1986)。さらな
る代謝産物がスキーム１に示した３つの経路のそれぞれから形成される。
【００１０】 ゾピクロンの完全な薬理活性は、薬物それ自体とN-オキシド代謝産物（すなわ
ち、N-オキシドゾピクロン）によると報じられている（同上）。しかし、困った
ことに、ラセミ体ゾピクロンの投与後のこれらの化合物の双方の単回投与消失半
減期は、約3.5時間〜約６時間にすぎず、さまざまな障害の治療におけるゾピク
ロンの有用性を制限している。例えば、ゾピクロンとN-オキシドゾピクロンの急
速な消失は、不安の長期治療におけるそれらの有用性を制限する。ラセミ体ゾピ
クロンの投与後の、不活性であると報じられているN-デスメチル-ゾピクロン代
謝産物（本明細書では「N-デスメチルゾピクロン」と記す）の単回投与消失半減
期は、健康な被験者で約７時間〜約11時間である（同上）。
【００１１】 ラセミ体のゾピクロンはさらなる欠点を抱えており、特に、この薬物の唾液分
泌に起因する苦味の発生、口の渇き、心悸亢進、嗜眠状態、朝のだるさ、頭痛、
めまい、精神運動スキルの低下および関連した作用を含むがこれらに限らない有
害な副作用を引き起こす。したがって、ラセミ体ゾピクロンに伴う欠点をもたな
い、各種障害の治療または予防のための化合物が望まれている。
【００１２】３．発明の概要 本発明は、哺乳動物における疾病および症状を治療または予防するための、ラ
セミ体N-デスメチルゾピクロン（(±)-N-デスメチルゾピクロン）、光学的に純
粋な(+)-N-デスメチルゾピクロン、または光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピ
クロンを含有する組成物、ならびに前記化合物の使用方法に関するものである。
【００１３】 本発明の一実施形態は、不安の治療または予防が必要な患者に、治療または予
防に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の不安を治療ま
たは予防する方法に関する。この実施形態の方法の一つは急性不安の治療または
予防である。この実施形態の別の方法は慢性不安の治療または予防である。この
実施形態のさらに別の方法は全般的不安障害の治療または予防である。この実施
形態の好ましい方法では、N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナンチオマーを
実質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである。
【００１４】 本発明の別の実施形態は、痙攣状態の治療または予防が必要な患者に、治療ま
たは予防に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の痙攣状
態を治療または予防する方法に関する。この実施形態の特定の方法はてんかんま
たはてんかん発作の治療または予防である。この実施形態の好ましい方法では、
N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナンチオマーを実質的に含まない(+)-N-デ
スメチルゾピクロンである。
【００１５】 本発明のさらに別の実施形態は、情動障害の治療または予防が必要な患者に、
治療または予防に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の
情動障害を治療または予防する方法に関する。この実施形態の特定の方法はうつ
病の治療または予防である。この実施形態の別の方法は注意欠陥障害または過活
動を伴う注意欠陥障害の治療または予防である。この実施形態の好ましい方法で
は、N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナンチオマーを実質的に含まない(+)-N
-デスメチルゾピクロンである。
【００１６】 本発明のさらなる実施形態は、睡眠障害の治療または予防が必要な患者に、治
療または予防に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の睡
眠障害をを治療または予防する方法に関する。この実施形態の特定の方法は不眠
症の治療または予防である。この実施形態の好ましい方法では、N-デスメチルゾ
ピクロンはその(-)エナンチオマーを実質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピク
ロンである。
【００１７】 本発明の別の実施形態は、攻撃的行動の治療または予防が必要な患者に、治療
または予防に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される
塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の攻撃
的行動を治療または予防する方法に関する。この実施形態の好ましい方法では、
N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナンチオマーを実質的に含まない(+)-N-デ
スメチルゾピクロンである。
【００１８】 本発明のさらに別の実施形態は、痙性または急性筋痙攣の治療または予防が必
要な患者に、治療または予防に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬
学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んで
なる、患者の痙性または急性筋痙攣を治療または予防する方法に関する。この実
施形態の好ましい方法では、N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナンチオマー
を実質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである。
【００１９】 本発明のさらに別の実施形態は、行動障害の治療または予防が必要な患者に、
治療または予防に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の
行動障害を治療または予防する方法に関する。この実施形態の好ましい方法では
、N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナンチオマーを実質的に含まない(+)-N-
デスメチルゾピクロンである。
【００２０】 本発明のさらに別の実施形態は、***病性の障害の治療または予防が必要な患
者に、治療または予防に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に
許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、
患者の***病性の障害を治療または予防する方法に関する。この実施形態の好ま
しい方法では、N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナンチオマーを実質的に含
まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである。
【００２１】 本発明のさらに別の実施形態は、異常な血漿ホルモンレベルを伴う疾病または
症状の治療または予防が必要な患者に、治療または予防に有効な量のN-デスメチ
ルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接
体を投与することを含んでなる、患者の該疾病または症状を治療または予防する
方法に関する。この実施形態の特定の方法において、該障害は内分泌障害である
。この実施形態の好ましい方法では、N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナン
チオマーを実質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである。
【００２２】 本発明のさらに別の実施形態は、アルコールまたは薬物嗜癖の治療または予防
が必要な患者に、治療または予防に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはそ
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含
んでなる、患者のアルコールまたは薬物嗜癖を治療または予防する方法に関する
。この実施形態の好ましい方法では、N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナン
チオマーを実質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである。
【００２３】 本発明のさらに別の実施形態は、薬物離脱、アルコール離脱、薬物離脱症状ま
たはアルコール離脱症状の治療または予防が必要な患者に、治療または予防に有
効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の薬物離脱、アルコー
ル離脱、薬物離脱症状またはアルコール離脱症状を治療または予防する方法に関
する。この実施形態の好ましい方法では、N-デスメチルゾピクロンはその(-)エ
ナンチオマーを実質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである。
【００２４】 本発明の方法の治療的または予防的利益を受ける患者は、上記疾病または症状
の患者、ならびに癌患者、現在ムスカリン性アンタゴニストまたはムスカリン性
アゴニストで治療中の患者、ラセミ体ゾピクロンに関係した有害な副作用を受け
やすい患者などである。
【００２５】 本発明のさらなる実施形態は、N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許
容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含有する医薬組成物に関する。
好適な医薬組成物において、N-デスメチルゾピクロンはその(-)エナンチオマー
を実質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである。本発明の典型的な医薬
組成物は、N-デスメチルゾピクロンと製薬上許容される担体を含有する。一実施
形態において、本発明の医薬組成物はラクトースを含まず（ラクトースフリー）
、他の単糖類や二糖類も含まない。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は無
水であるか、または無水で、かつラクトースフリーである。
【００２６】 また、N-デスメチルゾピクロンのラセミ体および光学的に純粋なエナンチオマ
ー、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含有
する、単一の単位剤形も本発明に含まれる。本発明の単一の単位剤形は経口、粘
膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬、直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボー
ラス注射、筋内、動脈内）、または経皮投与に適している。ラセミ体および光学
的に純粋な(+)-または(-)-N-デスメチルゾピクロンの好ましい単位剤形は経口投
与に適するものである。ラセミ体および光学的に純粋な(+)-または(-)-N-デスメ
チルゾピクロンの最適な単位剤形は錠剤、カプレット剤またはカプセル剤である
。
【００２７】 本発明の別の実施形態は、N-デスメチルゾピクロンの光学的に純粋なエナンチ
オマーの調製方法に関する。一つの方法は、ゾピクロンの光学的に純粋なエナン
チオマーをクロロギ酸1-クロロエチルで処理することを含む。別の方法は、ゾピ
クロンの光学的に純粋なエナンチオマーをアゾジカルボン酸エステルで処理し、
得られた生成物を温和な条件下で加水分解することを含む。好適なアゾジカルボ
ン酸エステルはアゾジカルボン酸ジエチルである。この実施形態のさらに別の方
法は、ラセミ体のデスメチルゾピクロンを、分割試薬としてL-N-ベンジルオキシ
カルボニルフェニルアラニン(L-ZPA) を用いて分割することを含む。
【００２８】４．詳細な説明 本発明は、今まで薬理学的活性を持たないと考えられていたN-デスメチルゾピ
クロンの合成、利用、および医薬組成物に関する。本発明はさらに、光学的に純
粋な(+)-N-デスメチルゾピクロンおよび光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピク
ロンの合成および利用に関する。本発明の一般的な態様は、1以上の中枢型また
は末梢型のベンゾジアゼピン受容体のモジュレーションにより影響される疾病お
よび症状を治療または予防するための、(±)-N-デスメチルゾピクロンまたは光
学的に純粋なN-デスメチルゾピクロンのエナンチオマーの利用を包含する。
【００２９】 驚くべきことに、薬理学的に不活性であると報じられているN-デスメチルゾピ
クロンは、実際にはベンゾジアゼピン受容体アゴニストである。さらに、ラセミ
体のおよび光学的に純粋なN-デスメチルゾピクロンは、ムスカリン性受容体にほ
んの弱くしか拮抗しない。従って、ラセミ体N-デスメチルゾピクロンまたは光学
的に純粋なN-デスメチルゾピクロンのエナンチオマーは、1以上のベンゾジアゼ
ピン受容体のモジュレーションにより影響される疾病または症状の治療または予
防に使うことができる。さらに、ラセミ体および光学的に純粋なN-デスメチルゾ
ピクロンのエナンチオマーは、ラセミ体のゾピクロンに関連する長い単回投与消
失半減期および副作用を回避しつつ、そのような疾病および症状の治療または予
防に利用することができる。さらになお、N-デスメチルゾピクロンのラセミ体お
よび光学的に純粋なエナンチオマーは、ムスカリン性受容体アンタゴニストに関
連する副作用を回避しつつ、そのような疾病および症状の治療または予防に使う
ことができる。
【００３０】 本明細書に使われる用語「哺乳動物」および「患者」は、互換的に使用され、
ヒトを含む。
【００３１】 本明細書に使われる用語「その(-)エナンチオマーを実質的に含まない」は、
組成物が、N-デスメチルゾピクロンの(-)エナンチオマーに対して、著しく大き
な比率のN-デスメチルゾピクロンの(+)エナンチオマーを含有することを意味す
る。本発明の好ましい実施形態においては、本明細書に使われる用語「その(-)
エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が少なくとも約90重量%の(+)-N
-デスメチルゾピクロンおよび約10重量%以下の(-)-N-デスメチルゾピクロンを含
有することを意味する。本発明のさらに好ましい実施形態においては、本明細書
に使われる用語「その(-)エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が少
なくとも約95重量%の(+)-N-デスメチルゾピクロンおよび約5重量%以下の(-)-N-
デスメチルゾピクロンを含有することを意味する。最も好ましい実施形態におい
ては、本明細書に使われる用語「その(-)エナンチオマーを実質的に含まない」
は、組成物が少なくとも約99重量%の(+)-N-デスメチルゾピクロンおよび約1重量
%以下の(-)-N-デスメチルゾピクロンを含有することを意味する。他の好ましい
実施形態においては、本明細書に使われる用語「その(-)エナンチオマーを実質
的に含まない」は、組成物がほぼ100重量%のN-デスメチルゾピクロンの(+)異性
体を含有することを意味する。上記のパーセントは組成物中に存在するN-デスメ
チルゾピクロンの全量に基づく。用語「実質的に光学的に純粋な(+)-N-デスメチ
ルゾピクロン」、「光学的に純粋な(+)-N-デスメチルゾピクロン」および「N-デ
スメチルゾピクロンの(+)異性体」もまた、上記の量に基づく。
【００３２】 本明細書に使われる用語「その(+)エナンチオマーを実質的に含まない」は、
組成物が、N-デスメチルゾピクロンの(+)エナンチオマーに対して、著しく大き
な比率のN-デスメチルゾピクロンの(-)エナンチオマーを含有することを意味す
る。本発明の好ましい実施形態においては、「その(+)エナンチオマーを実質的
に含まない」は、組成物が少なくとも約90重量%の(-)-N-デスメチルゾピクロン
および約10重量%以下の(+)-N-デスメチルゾピクロンを含有することを意味する
。本発明のさらに好ましい実施形態においては、本明細書に使われる用語「その
(+)エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が少なくとも約95重量%の(-
)-N-デスメチルゾピクロンおよび約5重量%以下の(+)-N-デスメチルゾピクロンを
含有することを意味する。最も好ましい実施形態においては、本明細書に使われ
る用語「その(+)エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が少なくとも
約99重量%の(-)-N-デスメチルゾピクロンおよび約1重量%以下の(+)-N-デスメチ
ルゾピクロンを含有することを意味する。他の好ましい実施形態においては、本
明細書に使われる用語「その(+)エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成
物がほぼ100重量%のN-デスメチルゾピクロンの(-)異性体を含有することを意味
する。上記のパーセントは組成物中に存在するN-デスメチルゾピクロンの全体の
量に基づく。用語「実質的に光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピクロン」、「
光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピクロン」および「N-デスメチルゾピクロン
の(-)異性体」もまた、上記の量に基づく。
【００３３】 本発明に使われる用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸および有機酸を含
む薬学的に許容される無毒性の酸から調製される塩を意味する。適当な無毒性の
酸は無機および有機酸を含み、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ
酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸（glucorenic
）、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸
、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリ
ン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが
挙げられる。特に好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸であり
、特に好ましいのは塩酸塩である。
【００３４】 本明細書で使われる用語「ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト」は、中枢型ま
たは末梢型のベンゾジアゼピン受容体へのベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパ
ム）のin vitro結合活性を模擬する化合物を意味する。本明細書に使われるベン
ゾジアゼピン受容体アゴニストは、Goodman & Gilman's The Pharmacolgical Ba
sis of Therapeutics, Hardman, J. G.ら編, p.364(第9版, 1996)に規定される
アゴニスト効果を全てまたは部分的に発現しうる。しかし、単にある化合物が本
明細書に「ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト」として言及されたからといって
、その化合物がベンゾジアゼピンと同一の作用機序、作用部位、または誘導され
る受容体コンフォメーションの変化を示すことを意味しない。
【００３５】 本明細書に使われる用語「1以上の中枢型または末梢型のベンゾジアゼピン受
容体のモジュレーションにより影響される疾病および症状」、「1以上のベンゾ
ジアゼピン受容体のモジュレーションにより影響される疾病および症状」、およ
び「ベンゾジアゼピン受容体のモジュレーションにより影響される疾病および症
状」は、ベンゾジアゼピン受容体への、ある化合物のアロステリック結合により
緩和されるかまたは軽減される少なくとも1つの症状を有する疾病または症状を
意味する。好ましくは、その少なくとも1つの症状は、ベンゾジアゼピン受容体
複合体に対するGABAだけの結合に関連するニューロン膜貫通塩素イオン流の増加
により緩和または軽減される。1以上のベンゾジアゼピン受容体のモジュレーシ
ョンにより影響される特定の疾病および症状としては、限定されるものでないが
、不安；うつ病、注意欠陥障害（ADD）、および過活動を伴う注意欠陥障害（ADD
H）もしくは注意欠陥／過活動障害（ADHD）などの情動障害；てんかんなどの痙
攣障害；攻撃的行動；痙性もしくは急性筋痙攣；不安気分および精神***病など
の行動障害；不眠症などの睡眠障害；アルコールおよび薬物嗜癖；ならびに内分
泌障害などの異常な血漿ホルモンレベルに関連する障害が挙げられる。
【００３６】 本明細書に使われる用語「不安を治療または予防する」および「不安の治療お
よび予防」は、急性不安、慢性不安、心理学的および／または生理学的因子によ
り引起される全般的な不安障害、ならびにパニック障害、気分の不安、パニック
発作、恐怖症、強迫性障害、および外傷後窮迫障害などの、他の不安障害に関連
する症状の重篤度を低減することを意味する。急性不安に関連する症状は、限定
されるものでないが、自分自身の活動制御を喪失する恐れ、明らかな理由なしに
起こる恐怖の感覚、および大惨事の恐怖が挙げられる。慢性不安に関連する症状
は、限定されるものでないが、心配、神経質、将来の出来事についての頭から離
れない疑念、頭痛、疲労、および亜急性自律神経障害が挙げられる。
【００３７】 本明細書に使われる「情動障害を治療または予防する」および「情動障害の治
療および予防」は、感情状態の異常により特徴づけられる心理学的障害に関連す
る症状の重篤度を低減することを意味し、その症状は、限定されるものでないが
、うつ病、気分変調、注意欠陥障害、過活動を伴う注意欠陥障害、双極性障害、
双極性および躁的症状などが挙げられる。本明細書において、用語「注意欠陥障
害（ADD）」および「過活動を伴う注意欠陥障害（ADDH）」もしくは「注意欠陥
／過活動障害（ADHD）」は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Di
sorder, 第4版, American Psychiatric Association (1997) (DSM-IVTM)に見ら
れる、受け入れられている意味に従って用いる。
【００３８】 本明細書に使われる「うつ病を治療するまたは予防する」および「うつ病の治
療および予防」は、うつ病に関連する症状の重篤度を低減することを意味し、そ
の症状は、限定されるものでないが、気分の変化、強い悲しみの感情、絶望、精
神的沈滞、集中力欠如、悲観的悩み、興奮、および自己嫌悪が挙げられる。うつ
病に関連する症状はまた、身体的症状であってもよく、限定されるものでないが
、不眠、食欲不振、体重減、エネルギーおよびリビドー（libido）の低下、なら
びにホルモン性日周リズムの異常が挙げられる。
【００３９】 本明細書に使われる「痙攣状態を治療するまたは予防する」および「痙攣状態
の治療および予防」は、痙攣状態に関連する症状の重篤度および／または頻度を
低減することを意味し、その症状は、限定されるものでないが、意識、運動活動
、感覚現象および自律神経応答の再発性、突発的、およびしばしば簡単な変化が
挙げられ、しばしば四肢の痙攣性発作および／または持続性もしくは間代性痙動
が特徴である。用語「痙攣状態」は、てんかんおよび特定のタイプのてんかん発
作を包含し、限定されるものでないが、持続性-間代性（大発作）、部分（局所
性）発作、精神運動（複雑部分）発作、ピクノエピレプチック（pyknoepileptic
）もしくはアプサンス（小発作）発作、および間代性筋痙攣発作が挙げられる。
【００４０】 本明細書に使われる用語「睡眠障害を治療するまたは予防する」および「睡眠
障害の治療および予防」は、不眠症、即時身体的もしくは精神的事象とはあまり
見かけ上関係のない一次的不眠症、およびなんらかの獲得疼痛、不安または抑う
つによる二次的不眠症などの、睡眠障害に関連する症状の重篤度を低減すること
を意味する。睡眠障害に関連する症状は、限定されるものでないが、睡眠の困難
および睡眠パターンの撹乱が挙げられる。
【００４１】 本明細書に使われる用語「攻撃的行動を治療するまたは予防する」および「攻
撃的行動の治療および予防」は、攻撃的行動の発現の頻度および／または重篤度
を低減することを意味し、限定されるものでないが、攻撃的または社会的に不適
切な突発的発声および身体的暴力行為が挙げられる。
【００４２】 本明細書に使われる用語「痙性を治療するまたは予防する」、「痙性の治療お
よび予防」、「痙性および急性筋痙攣を治療するまたは予防する」および「痙性
および急性筋痙攣の治療および予防」は、神経系の問題から生じる骨格筋調節の
ある範囲の異常性に関連する症状の重篤度を低減することを意味する。主要な症
状は、筋緊張の亢進または持続性伸展筋反射の過剰興奮である。急性筋痙攣の症
状は、限定されるものでないが、外傷、炎症、不安、および疼痛が挙げられる。
【００４３】 本明細書に使われる用語「行動障害を治療するまたは予防する」および「行動
障害の治療および予防」は、行動障害の症状を低減または軽減することを意味し
、限定されるものでないが、自覚的な恐怖の感覚、大惨事の恐怖、心配、神経質
、疑念、頭痛、疲労、思考の乱れ、不相応な情動、幻聴、および攻撃的な感情突
発が挙げられる。
【００４４】 本明細書に使われる用語「***病性の障害を治療するまたは予防する」および
「***病性の障害の治療および予防」は、***病性障害に関連する症状の重篤度
を低減することを意味する。***病性障害の症状は、限定されるものでないが、
思考、感情および一般的挙動が混乱した精神病性症状が挙げられる。***病性障
害の具体的な症状は、明確でかつ目的を指向した思考ができないこと、および鈍
くかつ不相応な情動などの感情変化が挙げられる。他の***病性障害の症状は、
幻聴、被害妄想、暴力の恐れ、小さい攻撃的な感情突発、攻撃的行動、顕著な過
活動および興奮などの運動障害、ならびに遅滞および混迷が挙げられる。
【００４５】 本明細書に使われる用語「異常な血漿ホルモンレベルに関連した疾病を治療す
るまたは予防する」および「異常な血漿ホルモンレベルに関連した疾病の治療お
よび予防」は、異常な血漿ホルモンレベルに関連した疾病もしくは症状に関連す
る症状を意味し、そのホルモンは、限定されるものでないが、成長ホルモン、AC
TH、プロラクチン、黄体形成ホルモン、および他の副腎皮質および精巣ホルモン
が挙げられる。用語「異常な血漿ホルモンレベルに関連した疾病」は、限定され
るものでないが、成長ホルモン欠乏、生殖腺刺激ホルモン欠乏、クッシング症候
群、グレーヴズ病、甲状腺機能低下、およびアディソン病などの内分泌障害を包
含する。
【００４６】 本明細書に使われる用語「アルコールまたは薬物嗜癖を治療する」は、アルコ
ールまたは薬物嗜癖に関連した疾病または状態の症状を低減することを意味し、
その症状は、限定されるものでないが、薬物もしくはアルコール嗜癖またはアル
コールもしくは薬物離脱症状が挙げられる。離脱症状は、限定されるものでない
が、抑うつ、疼痛、熱、不穏、流涙、鼻漏、抑えられないあくび、発汗、起毛、
安眠できない睡眠、散瞳、単収縮および筋痙攣、背、腹および脚の強い痛み、腹
部および筋痙攣、のぼせおよび寒気、不眠、吐気、嘔吐、下痢、鼻感冒および重
篤なくしゃみ、ならびに体温、血圧、呼吸速度および心拍数の増加が挙げられる
。
【００４７】 4.1. 合成および調製 ラセミ体のN-デスメチルゾピクロンは、適当なN-脱アルキル反応を利用すると
、ゾピクロンから容易に調製される。ゾピクロンは、本明細書に参照により共に
組み入れられる、米国特許第3,862,149号および同第4,220,646号に開示された方
法によって調製することができる。光学的に純粋な(+)または(-)N-デスメチルゾ
ピクロンは、本明細書に記載したラセミ体のデスメチルゾピクロンの分割によっ
て調製することができる。
【００４８】 N-デスメチルゾピクロンエナンチオマーを調製する一つの方法は、スキーム2
： [式中、Rはアルキルまたはビニルである]に概説するように、キラルなカーボネ
ートを利用する。カーボネートはある特定のリパーゼを用いて分割できる。しか
しこの方法を用いると、スキーム3： に示すように、加水分解したキラルなアルコールは反応媒質中で自然的ラセミ化
を受けるので、1つのエナンチオマーだけしか調製できない。
【００４９】 そこで、N-デスメチルゾピクロンの光学的に純粋なエナンチオマー（すなわち
、(+)-N-デスメチルゾピクロンおよび(-)-N-デスメチルゾピクロン）をゾピクロ
ン自身から製造する、もっと効率的な方法を見出した。この方法への2つの一般
的手法を発見した。第1の方法においては、ラセミ体のゾピクロン（(±)-ゾピク
ロン）を所望のエナンチオマーに分割し、所望でないエナンチオマーは例えば、
限定されるものでないが、DBUなどの塩基を用いてリサイクルする。これをスキ
ーム4： に示す。
【００５０】 この手法によって、ゾピクロンはキラルクロマトグラフィーなどの方法を用い
て分割されるが、リンゴ酸、マンデル酸、およびDBTAなどの1以上のキラル酸の
使用が好ましい。例えば、Jacques, J.ら, Enantiomers. Racemates and Resolu
tions, (Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S.H.ら, Tetrahedron
33:2725 (1977)；Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds, (McGra
w-Hill, NY, 1962)；およびWilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Opt
ical Resolutions, p.268 (E.L. Eliel,編, Univ. of Notre Dame Press, Notre
Dame, IN, 1972)を参照すること。これらの方法を用いてゾピクロンの光学的に
純粋な異性体を調製する場合に、本出願人らは、分割プロセスをより高い量のキ
ラル酸を使って実施するのが好ましいことを見出した。
【００５１】 例えば、この方法を用いて光学的に純粋な(+)-N-デスメチルゾピクロンを調製
し、母液中の(-)エナンチオマーは塩基性条件下で（例えば第三級アミンを用い
て）ラセミ化して(±)-ゾピクロンを再形成することができる。しかし、これら
の条件下でゾピクロンは非常に安定というわけでなく、従って(±)-ゾピクロン
はこの方法では所望でないエナンチオマーから低収率でしか回収されないことを
見出したので、他のエナンチオマーをリサイクルする代わりの経路をスキーム５
： に概説した。
【００５２】 従って、ゾピクロンの光学的に純粋なエナンチオマーを得る第二の方法を開発
し、スキーム６： [式中、Rはメチルである]に示した。この方法によると、市販されるゾピクロン
のアルコール前駆体を、キラル補助化合物に基づくクロロギ酸エステルを用いて
処理し、カーボネート生成物の1つの主要な立体異性体を得る。スキーム６につ
いては、R*は、限定されるものでないが、メントールなどの通常の安価なキラル
アルコール、または、限定されるものでないが、グリシノールおよびアミノイン
ダノールなどのキラルアミノアルコールが好ましい。特にこの方法の利点は、所
望でないエナンチオマーのリサイクルを必要とせず、しかもキラル補助化合物を
リサイクルすることができることである。
【００５３】 この方法の他の実施形態においては、キラル補助化合物を酵素によって置換え
る。これをスキーム７： [式中、Rはメチルであり、R'はビニルまたは1-メチルビニルである]に概説した
。
【００５４】 光学的に純粋な(+)-N-デスメチルゾピクロンおよび光学的に純粋な(-)-N-デス
メチルゾピクロンの製造に有用な他の方法は、クロロギ酸クロロアルキルの使用
とその後の強い塩基または酸による加水分解を含んでなる。例えば、Booher, R.
N.およびPohland， A., J. Med. Chem. 20(8):1065-1068 (1977)を参照すること
。しかし、上記のように、強い塩基または酸を用いて処理すると、ゾピクロンお
よびN-デスメチルゾピクロンは分解しがちである。他の方法は、ゾピクロンをア
ゾジカルボン酸エステルを用いて処理し、得た生成物を温和な条件下で加水分解
する方法を含んでなる。これをスキーム８： に示す。
【００５５】 この方法によれば、アゾジカルボン酸エステルは、好ましくは、アゾジカルボ
ン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル、およびアゾジカルボン酸ジ-
トリクロロメチルからなる群から選択される。さらに好ましくは、アゾジカルボ
ン酸エステルはアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチ
ルである。ある実施形態においては、加水分解剤は、エタノールとNH4Clの混合
物である。適当な溶媒は、トルエンまたは他の永続性溶媒が挙げられる。
【００５６】 N-デスメチルゾピクロンの光学異性体、例えば、(S)-デスメチルゾピクロンを
調製する好ましい方法を、スキーム９に図解する。
【００５７】 この方法によれば、光学的に純粋な(S)-ゾピクロンをクロロギ酸α-クロロエチ
ルと適当な溶媒（限定されるものでないが、例えばCH3CN）中で接触させて、対
応する第四級アミン塩を生成させる。一般的には、Olofson, R.A.およびMartz,
T.J. J. Org. Chem., 49:2081 (1984)を参照すること。第四級アミン塩のメタノ
ール分解によって(S)-デスメチルゾピクロンの塩酸塩を高収率で得る。塩酸塩は
濾過により単離することができ、反応副産物は除去される。粗反応生成物を（例
えば再結晶により）精製すると、純粋な(S)-デスメチルゾピクロン塩酸塩が得ら
れる。
【００５８】 この方法の利点は、メタノール分解によって生成物が塩酸塩として遊離し、反
応系から沈殿することである。単離はそのまま実施し、単純な濾過を必要とする
。また、CH3Cl、CO2およびCH3CH(OMe)2を含む反応副産物は揮発性であってプロ
セス中で容易に除去される。
【００５９】 光学的に純粋なN-デスメチルゾピクロンの異性体、例えば、(S)-デスメチルゾ
ピクロンを調製するさらに他の好ましい方法を、スキーム10に示す。この方法に
よれば、ラセミ体デスメチルゾピクロンを、限定されるものでないが、L-N-ベン
ジルオキシカルボニルフェニルアラニン（L-ZPA）などの適当な分割剤を用いて
分割する。ラセミ体デスメチルゾピクロンは、例えば、米国特許第3,862,149号
および同第4,220,646号に開示された方法により調製することができる。
【００６０】
【００６１】 N-デスメチルゾピクロンの単離と精製は、クロマトグラフィー、好ましくはカ
ラムクロマトグラフィー、そしてさらに好ましくは高性能液体クロマトグラフィ
ー（HPLC）を使って実施されることが好ましい。また、他の方法、例えば、溶媒
の蒸発とそれに続く再結晶による単離を利用してもよい。
【００６２】 4.2. 医薬組成物および使用方法 本明細書に列挙する疾患または症状の急性または慢性の処置における、本発明
の活性成分（すなわち、(±)-N-デスメチルゾピクロン、光学的に純粋な(+)-N-
デスメチルゾピクロン、および光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピクロン）の
予防または治療投与量は、疾患または症状の性質および重篤度によって変わりう
る。
【００６３】 本発明の活性成分（すなわち、(±)-N-デスメチルゾピクロン、光学的に純粋
な(+)-N-デスメチルゾピクロン、もしくは光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピ
クロン）の予防または治療投与量はまた、活性成分を投与する経路によっても変
わりうる。投与量、そして恐らく投与頻度はまた、個々の患者の年齢、体重、お
よび応答によっても変わりうる。当業者は、そのような因子を考慮に入れて適当
な投与計画を容易に選択することができる。一般的に、本明細書に記載の症状に
対して推奨される日投与量は約0.1mg〜約500mg/日の範囲内にあり、1日1回の単
投与としてまたは1日を通して2〜4回の分割投与として与えられる。好ましくは
、日投与量は約0.5mg〜約250mg/日、さらに好ましくは、約1mg〜約200mg/日にす
べきである。患者の処置については、治療はより低い投与量で、恐らく約0.1mg
〜約25mgで開始し、もし必要であれば、患者の全体的応答によって、単投与また
は分割投与として、約1mg〜約200mg/日まで増加すべきである。
【００６４】 複数の事例では、本明細書に開示した範囲外の活性成分投与量を用いることが
必要でありうる。このことは、当業者には明らかであろう。血流からのゾピクロ
ン代謝産物の消失は、腎および肝機能に依存するので、全日投与量を、中程度の
肝障害をもつ患者では少なくとも約50%だけ削減し、軽症から中程度の腎障害を
もつ患者では約25%だけ削減することを推奨する。血液透析を受けている患者に
対しては、全日投与量を約5%だけ削減しかつ投与量を透析治療が完了するまで差
控えることを推奨する。さらに、臨床医または治療医師は、個々の患者応答を考
慮して、治療を中断、調節、または終結する方法および時を判断しうることを留
意すべきである。
【００６５】 疾患および症状の治療または予防に関して本明細書に使用される「治療上有効
な量」という用語は、上記の投与量および投与頻度計画を包含する。様々な疾患
および症状に対して様々な治療上有効な量を適用してもよく、これは当業者が精
通しているであろう。同様に、そのような障害を治療または予防するには十分で
あるが、ゾピクロンに関連する副作用を起こすには不十分である量も、上記の投
与量および投与頻度計画に包含される。
【００６６】 有効投与量のラセミ体の、または光学的に純粋な(+)-もしくは(-)-N-デスメチ
ルゾピクロンを患者に提供するために、いずれの適当な投与経路を利用してもよ
い。適当な経路には、限定されるものでないが、経口、経粘膜（例えば、鼻、舌
下、膣、バッカル、直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈、ボーラス注射、筋内
、または動脈内）、経皮などが挙げられる。
【００６７】 本発明の医薬組成物は、活性成分として、N-デスメチルゾピクロン、またはそ
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは包接体を含んでなり、そ
してまた、製薬上許容される担体および場合によっては当業者に公知の他の治療
成分を含有してもよい。好ましい医薬組成物は、光学的に純粋な(+)-N-デスメチ
ルゾピクロン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは
包接体を含んでなる。
【００６８】 本発明の組成物は、経口、経粘膜（例えば、鼻、膣、直腸）、非経口（例えば
、皮下、静脈、ボーラス注射、筋内、または動脈内）、舌下、経皮、またはバッ
カル投与に適当であるが、所与のいずれの事例においても最も適当な経路は、治
療される症状の性質および重篤度に依存するであろう。組成物は、都合の良いよ
うに単位剤形で提供しかつ薬局部門で周知のいずれの方法によって調製してもよ
い。剤形には、錠剤、カプレット（caplet）、トローチ、ロゼンジ、分散液、懸
濁液、座薬、溶液、カプセル、軟弾性ゼラチンカプセル、パッチ、などが挙げら
れる。好ましい剤形は、経口投与に適当なものである。
【００６９】 実際の使用においては、ラセミ体の、または光学的に純粋な(+)-もしくは(-)-
N-デスメチルゾピクロンを活性成分として、通常の製薬配合技術によって、製薬
上許容される担体と緻密な混合物に組合わせることができる。担体は、投与に所
望される製剤形態に依存して、多様な形態をとってもよく、さらに複数の成分を
含んでなっていてもよい。本発明の組成物は、限定されるものでないが、懸濁液
、溶液およびエリキシル剤；エーロゾル；賦形剤（例えば、限定されるものでな
いが、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤
、崩壊剤などが挙げられる）を含む。好ましくは、医薬組成物は経口製剤の形態
である。
【００７０】 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ剤、軟弾性ゼラチ
ンカプセル、錠剤、カプレットまたはエーロゾルスプレーなどの別個の製薬単位
剤形として提供され、それぞれは、前もって決定された量の活性成分を粉末もし
くは顆粒として、または水溶液、非水溶液、水中油-エマルジョンもしくは油中
水-液状エマルジョンの溶液もしくは懸濁液として含有してもよい。そのような
組成物は、活性成分を担体に組合わせる工程を含んでなる、薬局業界で公知のい
ずれの方法によって調製されてもよい。一般的に組成物は、活性成分を液担体も
しくは微粉砕した固形担体またはそれらの両方と均一かつ緊密に混合して調製さ
れ、次いで、必要があれば、生成物を所望の提供形態に合わせて成型する。経口
固体製剤が経口液製剤より好ましい。好ましい経口固体製剤はカプセルおよび錠
剤である。
【００７１】 錠剤は、圧縮または成形技術によって調製されうる。圧縮錠剤は、適当な機械
で、粉末または顆粒などのさらさらした形態の活性成分を、場合によっては、1
以上の製薬上許容される賦形剤（例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、造粒
剤、界面活性剤もしくは分散剤など）を混合して、圧縮することにより調製され
得る。成形錠剤は、不活性な液状希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物の混合物を
、適当な機械で成形することによって作製されうる。好ましくは、それぞれの錠
剤、カシェ剤、カプレット、またはカプセルは約0.1mg〜500mg、さらに好ましく
は約0.5mg〜約250mg、そして最も好ましくは約1mg〜約200mgを含有する。
【００７２】 本発明の医薬組成物をまた、当業界で周知の通常の方法を用いることにより、
軟弾性ゼラチンカプセル単位剤形の医薬組成物として製剤化することができる。
例えば、Ebert, Pharm. Tech, 1(5):44-50 (1977)を参照すること。軟弾性ゼラ
チンカプセルは、硬ゼラチンカプセルより若干厚くソフトな球状ゼラチン殻を有
し、ゼラチンは可塑剤、例えばグリセリン、ソルビトール、または同様のポリオ
ールを添加して可塑化されている。カプセル殻の硬度は、使用するゼラチンのタ
イプおよび可塑剤と水の量を変えることで、変化させることができる。軟ゼラチ
ン殻は、真菌の増殖を防止するためのメチル-およびプロピルパラベンならびに
ソルビン酸などの保存剤を含有してもよい。活性成分を、液状ビヒクルもしくは
担体、例えば植物油もしくは鉱油、グリコール（例えば、ポリエチレングリコー
ルおよびポリプロピレングリコール）、トリグリセリド、界面活性剤（例えばポ
リソルベート）、またはそれらの組合せに溶解または懸濁してもよい。
【００７３】 本発明の組成物および剤形で使われる製薬上許容される賦形剤は、結合剤、充
填剤、またはそれらの混合物であってもよい。製薬上許容される賦形剤はまた、
滑沢剤、崩壊剤、またはそれらの混合物を含んでもよい。本発明の一実施形態は
、全ての単糖または二糖の賦形剤を実質的に含まない医薬組成物を包含する。他
の実施形態は、ラクトースを含まない医薬組成物を包含する。
【００７４】 本発明の組成物および剤形に使用するために適当な結合剤には、限定されるも
のでないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、もしくは他のデンプン、ゼ
ラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン
酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロースとその
誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリ
ドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン（pre-gelatinized starch)、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号2208、2906、2910）、微結
晶性セルロース、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００７５】 微結晶性セルロースの適当な形態には、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-1
03およびAVICEL-PH-105（FMC Corporation, American Viscose Division, Avice
l Sales, Marcus Hook, PA., USAから入手可能）として販売されている材料が挙
げられる。適当な結合剤の例としては、微結晶性セルロースとナトリウムカルボ
キシメチルセルロースの混合物であり、FMC CorporationからAVICEL RC-581とし
て販売されている。
【００７６】 本発明の組成物および剤形に使用するための適当な充填剤には、限定されるも
のでないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、ラクトース
、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrates）、カオ
リン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、
またはそれらの混合物が挙げられる。
【００７７】 本発明の医薬組成物に含まれる結合剤／充填剤は、典型的には、医薬組成物の
約50〜約99重量％で存在する。
【００７８】 崩壊剤は、水性環境に曝されたとき錠剤を崩壊させるために用いられる。崩壊
剤が多すぎるとビンの中で大気の湿分によって錠剤が崩壊しうるし；少なすぎる
と崩壊が起こるには不十分になりうるので、剤形からの薬物成分の放出速度およ
び程度が変わりうる。従って、少な過ぎることも多過ぎることもなく薬物成分放
出に有害な変化のない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明のラセミ体の、および
光学的に純粋な(+)-もしくは(-)-N-デスメチルゾピクロンの剤形を作製すべきで
ある。使用する崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与様式に基づいて変化し、
当業者でありば容易に識別できる。典型的には、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、
好ましくは約1〜約5重量％の崩壊剤を医薬組成物に使用しうる。
【００７９】 本発明の組成物および剤形に使用するのに適当な崩壊剤には、限定されるもの
でないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカ
ルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、クロスポビドン（crospovid
one）、ポラクリリン・カリウム（polacrilin potassium）、ナトリウムデンプ
ングリコレート、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、他のデンプン、アル
ファー化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム
またはそれらの混合物が挙げられる。
【００８０】 本発明の組成物および剤形に使用するのに適当な滑沢剤には、限定されるもの
でないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油
、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグ
リコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例
えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、お
よびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、ま
たはそれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤には、例えば、サイロイド(s
yloid)シリカゲル（W.R. Grace Co.（Baltimore, MD）が製造するAEROSIL 200）
、合成シリカの凝固エーロゾル（Deaussa Co.（Plano, Texas）が市販）、CAB-O
-SIL（Cabot Co.(Boston, Mass)が販売する熱分解二酸化ケイ素）、またはそれ
らの混合物が挙げられる。場合によっては、滑沢剤を典型的には医薬組成物の約
1重量％未満の量で加えてもよい。
【００８１】 以上で説明した通常の剤形に加えて、本発明の化合物はまた、当業者が周知し
ている制御放出方法または送達装置によって投与してもよく、それらは、例えば
、それぞれ本明細書に参照により組み入れられる、次の米国特許3,845,770、3,9
16,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767
、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、および5,733,566に記載され
ている。これらの医薬組成物を用いて、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、
微粒子、リポソーム、微小球、など、もしくはそれらの組合わせを利用して、含
まれる1以上の活性成分の徐放性または制御放出を提供し、様々な比率の所望の
放出プロフィールを与えることができる。本明細書に記載したものを含めて、当
業者に公知の適当な制御放出製剤を、本発明の医薬組成物に使用するために容易
に選択することができる。従って、制御放出に適応させた、錠剤、カプセル、ゲ
ルカップ(gelcap)、カプレットなどの経口投与に適当な一単位剤形は、本発明に
包含される。
【００８２】 全ての制御放出医薬品は、非制御放出の相手製品が達成するものを上回る薬物
治療の改善を共通の目標とする。理想的には、医療における最適設計された制御
放出製剤の使用は、最小の薬物を使用して最小の時間で症状を治癒または制御す
ることによって特徴づけられる。制御放出製剤の利点には、以下の点が挙げられ
る：1)薬物活性の延長;2)投与頻度の低減：および3)患者コンプライアンスの増
加。さらに制御放出製剤を用いて、作用の開始時間または薬物の血液レベルなど
の他の特性に影響を与えることができ、従って副作用発生に影響を与えうる。
【００８３】 ほとんどの制御放出製剤は、最初に、迅速な所望の治療効果を生じる薬物のあ
る量を放出し、そして薬物の残った他の量を徐々にかつ連続的に放出して長時間
にわたりこの治療効果レベルを維持するように設計される。この一定の薬物レベ
ルを身体において維持するためには、薬物は、薬物が代謝され、身体から排出さ
れる量と置き換わる速度で、剤形から放出されなければならない。
【００８４】 活性成分の制御放出は、様々な誘導要因、例えばpH、温度、酵素、水、または
他の生理学的条件または化合物により刺激されうる。本発明の文脈における「制
御放出成分」という用語は、本明細書においては活性成分の制御放出を容易にす
る化合物として定義され、これらには、限定されるものでないが、ポリマー、ポ
リマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム、微小球など、またはそれらの
組合わせが挙げられる。
【００８５】 本発明の医薬組成物をまた、注射による非経口投与（例えば、皮下、静脈、ボ
ーラス注射、筋内、または動脈内）用に製剤化することができ、多投与量容器ま
たはアンプルでは、単位剤形に調剤してもよい。非経口投与のためのこのような
組成物は、水性もしくは油性ビヒクル中の懸濁液、溶液、エマルジョンなどの形
態であってよく、活性成分に加えて、分散剤、懸濁剤、安定剤、保存剤などの1
以上の製剤用剤を含有してもよい。
【００８６】 本発明をさらに、本発明の組成物の調製を詳細に記述する以下の実施例を参照
して規定する。当業者であれば、本発明の目的と対象から逸脱することなく、材
料および方法両方の多くの改変を実施できることが明らかであろう。
【００８７】 5. 実施例 N-デスメチルゾピクロンの合成 N-デスメチルゾピクロンのラセミ体のおよび光学的に純粋なエナンチオマーを
、以下に提供した方法によって調製した。X線結晶回折研究が、(+)-ゾピクロン
および(+)-N-デスメチルゾピクロンの両方の絶対コンフィギュレーションはS-コ
ンフィギュレーションであることを示したことは注目すべきことである。
【００８８】 実施例１：(±)-N-デスメチルゾピクロンの合成 トルエン（120ml）中の(±)-ゾピクロン（6.2g, 20mmol）の溶液に、アゾジカ
ルボン酸ジエチル（DEAD, 8.2g, 50.0mmol）を加え、溶液を60℃にて26時間、攪
拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を、EtOH/NH4Cl aq.(1:1) 60mlに加え
、得られた混合物を4時間、還流した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノー
ルを除去し、残留物に飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2(100ml)を加えて分配した。
次いで有機相を分離し、水(30ml)、ブライン(30ml)を用いて洗浄し、Na2SO4上で
乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムにロードし、CH3CN:MeOH:NH4OH(25:4:1)
を用いて溶出し、生成物1.56gを化学純度約91%（収率25%）で得た。2回目のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、>98%化学純度の(±)-N-デスメチルゾピクロ
ンを得た。1H NMR(CDCl3), δ：2.4-3.8(b,8H), 7.7-7.82(dd,1H), 8.0(s,1H),
8.4(s,1H), 8.5(d,1H), 8.82-8.88(dd,2H), 2-6(NH)。13C NMR δ: 45.5, 45.9,
79.3, 116.3, 128.5, 138.3, 144.1, 146.9, 148.0, 153.7, 155.8, 163.2。
【００８９】 実施例２：(+)-ゾピクロンの合成 (a) (+)-ゾピクロン-D-リンゴ酸塩の調製： 2.0 Lの三つ口フラスコに、(±)-ゾピクロン（40g, 0.101mol, 1.0eq）、D-リ
ンゴ酸（13.4g, 0.97eq.）、MeOH 406mLおよびアセトン754mLを入れた。反応混
合物を油浴で55〜56℃にて約30分間加熱し、そして徐々に45〜47℃に約30分間か
けて冷却した。(+)-ゾピクロン-D-リンゴ酸塩の種結晶を（0.1g, 0.02%）を45〜
47℃にて加えた。反応混合物を40℃に1時間かけて冷却し、次いで10〜15℃に3時
間かけて冷却した。次いで、スラリーを30分間10〜15℃に保持した。固体生成物
を濾過して単離し、冷メタノール（2 x 50mL, 0〜5℃）を用いて洗浄した。白色
生成物を30〜40℃/28 mmHgにて6〜12時間かけて乾燥して、(+)-ゾピクロン-D-リ
ンゴ酸塩（22.6g, 42%, 96.5%ee）を得た。
【００９０】(b) (+)-ゾピクロンの調製 250mLの三つ口フラスコに、(+)-ゾピクロン-D-リンゴ酸塩（10g, 93%ee）、水
20mLおよびEtOAc 150mLを入れた。反応混合物を油浴で30〜40℃に加熱した。K2C
O3水溶液（40%, 8g）を徐々に5分間かけて加えた。次いで混合物を60〜65℃に加
熱し、有機相を単離し、水100mLを用いて洗浄した。混合物を仕上げろ過し、EtO
Ac(20mL)を用いてリンス洗いし、そして70〜80mLに濃縮した。得られたスラリー
を冷却し、0〜5℃に2時間保持した。結晶生成物を濾過して単離し、冷EtOAc（20
mL, 0〜5℃）を用いて洗浄した。白色生成物を、30〜40℃/28mmHgにて6〜12時間
かけて乾燥し、(+)-ゾピクロン（6.4g, 86.2%, 99.9%ee）を得た。
【００９１】 実施例３：(+)-N-デスメチルゾピクロンの合成 トルエン（100ml）中の(+)-ゾピクロン（4.0g, 10.3mmol）の溶液に、DEAD(5.
4g, 30.0mmol)を加え、溶液を55℃にて40時間、攪拌した。減圧下で溶媒を除去
し、残留物に、EtOH/NH4Cl aq.(1:1) 60mlを加え、得られた混合物を4時間、還
流した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残留物に飽和NaHC
O3溶液およびCH2Cl2(100ml)を加えて分配した。次いで有機相を、水(30ml)、ブ
ライン(30ml)を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムにロードし、CH3CN:MeOH:NH4OH(25:4:1)を用いて溶出し、化学純度約90%の生
成物1.25g（収率27%）を得た。2回目のフラッシュクロマトグラフィーで、キラ
ルHPLC（Chiralcel OD、移動相：ヘキサン:エタノール:メタノール:DEA（55:15:
30:0.1）、保持時間：(+)-異性体について11.6分および(-)-異性体について14.7
分）により、＞97%化学純度および＞99%eeの(+)-N-デスメチルゾピクロンを得た
。（[α]=+141 C=I, CDCl3）、1H NMR(CDCl3), δ：2.4-3.8(b,8H), 7.7-7.82(d
d,1H), 8.0(s,1H), 8.4(s,1H), 8.5(d,1H), 8.82-8.88(dd,2H), 2-6(NH)。13C N
MR δ: 45.5, 45.9, 79.3, 116.3, 128.5, 138.3, 144.1, 146.9, 148.0, 153.7
, 155.8, 163.2。
【００９２】 実施例４：(-)-N-デスメチルゾピクロンの合成 (-)-デスメチルゾピクロンを(-)-ゾピクロンから上記の方法によって調製した
。（[α]=-158 C=I, CDCl3）、1H NMR(CDCl3), δ：2.4-3.8(b,8H), 7.7-7.82(d
d,1H), 8.0(s,1H), 8.4(s,1H), 8.5(d,1H), 8.82-8.88(dd,2H), 2-6(NH)。13C N
MR δ: 45.5, 45.9, 79.3, 116.3, 128.5, 138.3, 144.1, 146.9, 148.0, 153.7
, 155.8, 163.2。
【００９３】 実施例５：(+)-デスメチルゾピクロン塩酸塩の合成 (a)脱メチル： Ar雰囲気下の12L反応フラスコに、(+)-ゾピクロン（778g, 2.0mmol）、ACN（4
L）およびクロロギ酸1-クロロエチル（328.9g, 2.3mol）を装入した。反応混合
物を73〜75℃にて6時間攪拌した。MeOH（1.0L）を加え、混合物を還流下で3〜4
時間加熱した。反応スラリーを5〜10℃にて2時間冷却した。固体生成物を濾過に
より単離し、次いでEtOH（200mL X 3）およびトルエン（200 X 3）を用いて洗浄
した。最終生成物をオーブン中で12時間（28mmHg）、40〜45℃にて乾燥した。単
離した生成物（すなわち、粗(+)-デスメチルゾピクロン塩酸塩）は610g(74%)で
あった。
【００９４】 (b)(+)-デスメチルゾピクロン塩酸塩（DMZ）の再結晶： アルゴン雰囲気下でオーバーヘッド攪拌機を備えた12Lの反応フラスコに、粗(
+)-DMZ.HCl塩（450g）、EtOH（4.8L）および水（1.5L）を入れた。反応混合物を
還流下で1時間加熱し、次いで20℃に1時間かけて冷却した。得られたスラリーを
さらに0〜5℃に冷却してその温度で1時間攪拌した。白色固体生成物を、濾過に
より単離し、次いでEtOH（500mL）を用いて洗浄した。最終生成物をオーブン中
で12時間（28mmHg）、40〜45℃にて乾燥した。単離した生成物は、377g(84%)で
あった。1H NMR(300 MHZ, DMSO), δ(ppm)：8.95(dd, 2H, J=7.2, 3.0Hz),), 8.
57(d, 1H, J=7.2Hz), 8.45(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.80(m, 1H), 3.60(bro d, 2
H),3.25(bro s, 2H), 2.88(bro s, 2H), 2.62(bro s, 2H)。MS 374(M+)。
【００９５】 この方法を繰返して、両方の実験から得られた結果を下の表１に総括した。
【００９６】
【表１】
【００９７】 実施例６：ラセミ体のデスメチルゾピクロンの分割 これは光学的に純粋な(+)-デスメチルゾピクロンを調製する代替の方法である
。ラセミ体のデスメチルゾピクロンは、出発物質としてラセミ体のゾピクロンを
使う上記実施例５のクロロギ酸エステル脱メチル法によるかまたは公知の文献の
方法によって得ることができる。
【００９８】 (a)分割剤の同定 試薬スクリーニングを実施してラセミ体のN-デスメチルゾピクロン用の有効な
分割剤を同定した。スクリーニングにより、L-N-ベンジルオキシカルボニルフェ
ニルアラニン（L-ZPA）（SEM chemicalから入手可能）がデスメチルゾピクロン
用の有効な分割剤であることが同定され、ゾピクロン分割に適した他の酸はN-デ
スメチルゾピクロン分割用には有効でないことを示した。L-ZPAはまた、ラセミ
体のゾピクロンの分割にも利用しうる。表２に実験結果を総括した。
【００９９】
【表２】 L-ZPAおよびEtOHと水の溶媒混合物を用いて、高度に光学的に濃縮された（典
型的には＞90%ee）(+)-デスメチルゾピクロンL-ZPA塩を単離した。(+)-デスメチ
ルゾピクロンの遊離塩基を、EtOAc中の(+)-デスメチルゾピクロンL-ZPA塩をK2CO 3 溶液で処理することによって得ることができる。
【０１００】 (b)(±)-デスメチルゾピクロンの分割： (±)-デスメチルゾピクロン（8.0g, 21.3 mmol）および6.4g L-ZPA（21.3, 1
当量）を、水40mLおよびEtOH 400mL中で合わせた。混合物を75〜78℃に1時間加
熱すると透明な溶液となった。混合物を一晩かけて20℃に冷却した。固体を単離
し、ケーキをEtOH 150mLを用いて洗浄した。湿ケーキを、EtOH 150mLの入った50
0mLフラスコに移した。スラリーを2時間還流した。スラリーを0〜5℃に1時間冷
却した。固体生成物を濾過して単離し、EtOH（25mL）を用いて洗浄した。最終生
成物を、オーブンで12時間（28mmHg）、45〜50℃にて乾燥し、(+)-デスメチルゾ
ピクロン-L-ZPA塩（4.5g, 31.4%, 91%ee）を得た。
【０１０１】 実施例７：生物学的活性の測定 薬理学的研究を実施し、N-デスメチルゾピクロンの相対的効能、比較有効性、
および結合親和性を測定した。ベンゾジアゼピンクラスの催眠-鎮静、抗不安薬
の薬理学的プロフィールは十分確立されており、シクロピロロンクラスの非ベン
ゾジアゼピン剤にも拡張されている。例えば、Goodman & Gilman's The Pharmac
ological Basis of Therapeutics, Harman, J.G.ら, 編. ch.17,pp.361-396(9th ed, 1996)；Bardonc, M.C.ら, Abstract No.2319, 7th Int. Congr. Pharm. Pa
ris,(July, 1978：Pergamon Press, London)；Julou, L.ら, Pharmacology, Bio
chmistry and Behavior, 23:653-659 (1985)を参照すること。
【０１０２】 様々な実験モデルを使ってN-デスメチルゾピクロンの様々な活性を特性評価で
き、抗痙攣薬、筋弛緩剤、抗攻撃剤、鎮静催眠薬、および抗不安薬（すなわち、
不安に抗する）活性が挙げられる。薬理学的プロフィールのそれぞれの要素の試
験では、N-デスメチルゾピクロンを、ニトラゼパムおよびジアゼパムなどの薬理
学的標準と様々な動物モデルにおいて比較した。例えば、げっ歯類動物で誘導さ
れる応答を50%だけ阻害する能力のある各剤の投与量（mg/kg）を比較の基礎とす
る。このようにしてペンチレンテトラゾールで誘導したピクロトキシン痙攣、お
よび電気的に誘導した痙攣を使って、N-デスメチルゾピクロンの抗痙攣活性を実
証することができる。Haefely, W., Psychotropic Agents, Hofmeister, F. and
Stille, G.,編, part 11, pp.12-262 (Springer Verlag, Berlin: 1981)。さら
に、ラットにおける、癲癇の扁桃体キンドリングモデルにおいて、扁桃体の日周
電気刺激は、癲癇挙動症候群の増加を伴う癲癇後放電時間の漸進的増加を誘導し
、約2週間以内に全身痙攣が発症する。恐らく、それまで無効であった刺激がニ
ューロン経路を感作したのであり、類似の機構が反復ストレス後のヒトにおける
不安状態の誘導に存在しうることを示唆した。
【０１０３】 マウスおよびラット両方における類似のモデルを、N-デスメチルゾピクロンの
筋弛緩、抗攻撃および鎮静-催眠作用の判定に利用することができる。Julou, L.
ら, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 23:653-659 (1985)を参照のこ
と。
【０１０４】 N-デスメチルゾピクロンの薬理学的活性はまた、ベンゾジアゼピンと、CNSお
よび末梢神経両方のベンゾジアゼピン受容体との結合に対する親和性について比
較しうる。本実施例の生化学的親和性結合研究では、3H-放射標識したN-デスメ
チルゾピクロンの結合を、雌性ラット脳からの大脳組織のシナプトソーム膜調製
物において研究する。組織は、好ましくは、氷冷した等張性（0.32M）スクロー
ス中でホモジナイズし、そして遠心分離を、最初は低速（1,000 x g、10分間）
で行い、次に、得られた上清溶液を高速（48,000 x g、20分間）で遠心分離する
。得られたペレットを、pH 7.4のKreb-Trisバッファーに懸濁し、タンパク質濃
度を15mg/mlに調節する。このシナプトソーム膜調製物を-18℃にて保存した後、
室温（例えば約22℃）にてpH 7.4のKreb-Trisバッファー中の放射性シクロピロ
ロンと共に使用する。30分のインキュベーション後、結合した薬物と遊離した薬
物との分離は、シンチレーションバイアル中で1,000 x gにて10分間遠心分離し
て実施する。上清溶液を集めて、ペレットをカウントビヒクル中に溶解し、放射
能を液シンチレーションカウンターを使ってカウントする。結合していない放射
標識薬物を含有する最初のインキュベーションからの最初の上清溶液は、同じ方
法を使うさらなる結合研究に使用しうる。追加の対照は、例えば、10μmフルニ
トラゼパム（ベンゾジアゼピン類）の存在における結合した放射能の研究であり
、その実験は非特異的結合を評価するのに有用である。さらに、固定した濃度の
GABAの存在下における様々な濃度の放射標識したN-デスメチルゾピクロンの結合
は、N-デスメチルゾピクロンによるGABA作動系の調節に関するさらなる情報を提
供する。Jacmin, P.ら, Arch. Int. Pharmacodyn. 282:26-32 (1986)；Jacqmin,
P.,ら, J. Pharm. Belg. 40:35-54 (1985)を参照すること。末梢神経ベンゾジ
アゼピン受容体およびそれらの中枢神経ベンゾジアゼピン結合部位との相違点に
関しては、例えば、本明細書に参照により組み入れられる、Verma, A.およびSny
der, S.H., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29:307-322 (1989)を参照すること
。
【０１０５】 実施例８：測定された生物学的活性 N-デスメチルゾピクロンの結合を、共にラット大脳皮質から単離した、中枢神
経ベンゾジアゼピン受容体にておよび非選択的ムスカリン受容体にて測定した。
化合物を最初に10μMで二重に試験し、もし特異的結合の50%阻害が観察されれば
、さらに10の異なる濃度で二重に試験して全競合曲線を得た。IC50値（特異的結
合を50%阻害するのに必要な濃度）を曲線の非線形回帰分析によって決定し、阻
害定数（Ki）も計算した。これらのデータを表３に示した。
【０１０６】
【表３】 ラセミ体のおよび光学的に純粋なN-デスメチルゾピクロンは明らかにベンゾジア
ゼピン部位に対して親和性を有する。有利なことに、以上考察したように、これ
らの化合物はムスカリン受容体には少ししか活性を示さなかった。
【０１０７】 実施例９：経口製剤 (+)-N-デスメチルゾピクロンの錠剤剤形に好適な成分を、表４に示す。
【０１０８】
【表４】 活性成分（すなわち、(+)-N-デスメチルゾピクロン）を、均一なブレンドが形
成されるまでラクトースと混合する。より少ない量のコーンスターチを適当な量
の水と混合してコーンスターチペーストを作る。次いで、これを均一なブレンド
と混合して均一な湿塊を作る。残っているコーンスターチを、得られた湿塊に加
え、均一な顆粒が得られるまで混合する。次いで、顆粒を、1/4インチのステン
レス篩を使い、適当な粉砕機を通してふるい分ける。次いで粉砕した顆粒を適当
な乾燥オーブン内で所望の湿分含量となるまで乾燥する。次いで乾燥した顆粒を
1/4メッシュステンレス篩を使い、適当な粉砕機を通して粉砕する。次いで、ス
テアリン酸マグネシウムを混合し、得られた混合物を所望の形状、厚さ、硬度お
よび崩壊性の錠剤に圧縮する。錠剤は標準の水性または非水性技術によりコーテ
ィングしてもよい。
【０１０９】 本発明の活性成分に使うのに好適な他の錠剤製剤を表５に示す。
【０１１０】
【表５】 活性成分を篩い掛けし、ラクトース、デンプン、およびアルファ化トウモロコ
シデンプンと混合する。適当な容量の純水を加え、粉末を顆粒化する。乾燥後、
顆粒を篩い掛けし、ステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで顆粒をパンチ
を使って錠剤に圧縮する。
【０１１１】 製薬上許容される担体に対する活性成分の比、圧縮重量を変えて、または異な
るパンチを使って、他の強度の錠剤を調製しうる。
【０１１２】 実施例10：経口製剤 (±)-N-デスメチルゾピクロンのカプセル剤を、表６に示した成分を使って作
ることができる。
【０１１３】
【表６】 活性成分（すなわち、(±)-N-デスメチルゾピクロン）を篩い掛けし、賦形剤
と混合する。混合物を適当なサイズのツーピース硬ゼラチンカプセル中に適当な
機械を使って充填する。活性成分（すなわち、(±)-N-デスメチルゾピクロン）
と製薬上許容される担体の比、充填重量を変えて、もし必要があれば、適するよ
うにカプセルサイズを変えて、他の用量を調製してもよい。
【０１１４】 実施例11：経口製剤 (±)-N-デスメチルゾピクロンの硬ゼラチンカプセル剤を、表７に示した成分
を使って作ることができる。
【０１１５】
【表７】 活性成分を篩い掛けし、表示した賦形剤と混合する。混合物を適当なサイズの
ツーピース硬ゼラチンカプセル中に適当な機械および当業界で周知の方法を使っ
て充填する。例えば、本明細書に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical
Sciences, 16th or 18th Editionsを参照すること。充填重量および、もし必要
があれば、適するようにカプセルサイズを変えて他の用量を調製してもよい。以
上の、安定で非ラクトース硬ゼラチンカプセル製剤のいずれを作ってもよい。
【０１１６】 実施例12：経口製剤 (±)-N-デスメチルゾピクロンの圧縮錠剤製剤を、表８に示した成分を使って
作ることができる。
【０１１７】
【表８】 活性成分を適当な篩を通して篩い掛けし、非ラクトース賦形剤と混合して均一
なブレンドを作る。乾燥ブレンドを篩掛けし、ステアリン酸マグネシウムと混合
する。次いで得られた粉末ブレンドを所望の形状とサイズの錠剤に圧縮する。活
性成分（すなわち、(±)-N-デスメチルゾピクロン）の賦形剤に対する比または
錠剤重量を変えて、他の強度の錠剤を調製してもよい。
【０１１８】 上記の本発明の実施形態は、単に例示を意図するものであり、当業者であれば
、数多くの、本明細書に記載の特定の方法との同等物を、認識するかまたはルー
チンの実験を利用して確かめることができるであろう。全てのそのような同等物
は本発明の範囲内にあると考えられ、以下の請求の範囲に包含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 25/32 25/32 (31)優先権主張番号 ０９／５４８，６０７ (32)優先日 平成12年４月13日(2000．4．13) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ルビン、ポール、ディー． アメリカ合衆国 01776 マサチューセッ ツ州、サドバリー、グレイストーン レー ン 37 (72)発明者 ホン、ヤピン アメリカ合衆国 01701 マサチューセッ ツ州、フラミンガム、ワード ファーム サークル ３ (72)発明者 ベイカール、ロジャー、エー． アメリカ合衆国 01545 マサチューセッ ツ州、シュリューズバリー、コムストック ドライブ ４ (72)発明者 シャン、ティンジャン アメリカ合衆国 01532 マサチューセッ ツ州、ノースボロー、エドムンズ ウェイ ６ (72)発明者 マッコンヴィル、フラン、エー． アメリカ合衆国 01536 マサチューセッ ツ州、グラフトン、ウエストボロ ロード 59 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA53 BB01 BB11 BB21 BB31 CC01 4C086 AA01 AA02 BC17 BC50 CB05 MA01 MA04 MA35 MA37 MA52 MA55 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA14 ZA16 ZA18

Claims (68)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 不安の症状がある患者に、治療または予防に有効な量のN-デ
    スメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしく
    は包接体を投与することを含んでなる、患者の不安を治療または予防する方法。
  2. 【請求項２】 不安が急性不安である、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 不安が慢性不安である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 不安が全般的不安障害である、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 痙攣を起こすかまたは起こしやすい患者に、治療または予防
    に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和
    物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の痙攣状態を治療
    または予防する方法。
  6. 【請求項６】 痙攣状態がてんかんである、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 痙性または急性筋痙攣を起こす患者に、治療または予防に有
    効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
    水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の痙性または急性筋痙
    攣を治療または予防する方法。
  8. 【請求項８】 情動障害をもつ患者に、治療または予防に有効な量のN-デス
    メチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは
    包接体を投与することを含んでなる、患者の情動障害を治療または予防する方法
    。
  9. 【請求項９】 情動障害がうつ病である、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 情動障害が注意欠陥障害または過活動を伴う注意欠陥障害
    である、請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 行動障害をもつ患者に、治療または予防に有効な量のN-デ
    スメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしく
    は包接体を投与することを含んでなる、患者の行動障害を治療または予防する方
    法。
  12. 【請求項１２】 ***病性の障害をもつ患者に、治療または予防に有効な量
    のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物
    もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の***病性の障害を治療また
    は予防する方法。
  13. 【請求項１３】 攻撃的行動をとる患者に、治療または予防に有効な量のN-
    デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もし
    くは包接体を投与することを含んでなる、患者の攻撃的行動を治療または予防す
    る方法。
  14. 【請求項１４】 アルコールまたは薬物嗜癖のある患者に、治療または予防
    に有効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和
    物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者のアルコールまた
    は薬物嗜癖を治療または予防する方法。
  15. 【請求項１５】 血漿ホルモンレベルの異常な患者に、治療または予防に有
    効な量のN-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
    水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、患者の異常な血漿ホルモン
    レベルを治療または予防する方法。
  16. 【請求項１６】 異常な血漿ホルモンレベルが内分泌である、請求項15に記
    載の方法。
  17. 【請求項１７】 睡眠障害のある患者に、治療または予防に有効な量のN-デ
    スメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしく
    は包接体を投与することを含んでなる、患者の睡眠障害をを治療または予防する
    方法。
  18. 【請求項１８】 睡眠障害が不眠症である、請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 １以上の中枢型または末梢型のベンゾジアゼピン受容体の
    モジュレーションにより影響される患者の疾病またはその状態もしくは症状を治
    療または予防する方法であって、該患者に、治療または予防に有効な量のN-デス
    メチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは
    包接体を投与することを含んでなる上記方法。
  20. 【請求項２０】 N-デスメチルゾピクロンがラセミ体である、請求項１、５
    、７、８、11〜15、17または19のいずれか１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 N-デスメチルゾピクロンが、その(-)エナンチオマーを実
    質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである、請求項１、５、７、８、11
    〜15、17または19のいずれか１項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 N-デスメチルゾピクロンが、その(+)エナンチオマーを実
    質的に含まない(-)-N-デスメチルゾピクロンである、請求項１、５、７、８、11
    〜15、17または19のいずれか１項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 (+)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約90重量％を上回る、請求項21に記
    載の方法。
  24. 【請求項２４】 (-)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約90重量％を上回る、請求項22に記
    載の方法。
  25. 【請求項２５】 (+)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約95重量％を上回る、請求項23に記
    載の方法。
  26. 【請求項２６】 (-)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約95重量％を上回る、請求項24に記
    載の方法。
  27. 【請求項２７】 (+)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約99重量％を上回る、請求項25に記
    載の方法。
  28. 【請求項２８】 (-)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約99重量％を上回る、請求項26に記
    載の方法。
  29. 【請求項２９】 患者がヒトである、請求項１、５、７、８、11〜15、17ま
    たは19のいずれか１項に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩
    、溶媒和物、水和物もしくは包接体の治療または予防に有効な量が約0.1mg〜約5
    00mgである、請求項１、５、７、８、11〜15、17または19のいずれか１項に記載
    の方法。
  31. 【請求項３１】 N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩
    、溶媒和物、水和物もしくは包接体の治療または予防に有効な量が約0.5mg〜約2
    50mgである、請求項30に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩
    、溶媒和物、水和物もしくは包接体の治療または予防に有効な量が約１mg〜約20
    0mgである、請求項31に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩
    、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含有する医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 製薬上許容される担体をさらに含む、請求項33に記載の医
    薬組成物。
  35. 【請求項３５】 N-デスメチルゾピクロンがラセミ体である、請求項33に記
    載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 N-デスメチルゾピクロンが、その(-)エナンチオマーを実
    質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである、請求項33に記載の医薬組成
    物。
  37. 【請求項３７】 N-デスメチルゾピクロンが、その(+)エナンチオマーを実
    質的に含まない、光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピクロンである、請求項33
    に記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 (+)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約90重量％を上回る、請求項36に記
    載の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 (-)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約90重量％を上回る、請求項37に記
    載の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 (+)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約95重量％を上回る、請求項38に記
    載の医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 (-)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約95重量％を上回る、請求項39に記
    載の医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 (+)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約99重量％を上回る、請求項40に記
    載の医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 (-)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約99重量％を上回る、請求項41に記
    載の医薬組成物。
  44. 【請求項４４】 患者への非経口、経口、局所、経皮または粘膜投与に適し
    ている、請求項33に記載の医薬組成物。
  45. 【請求項４５】 患者への経口投与に適している、請求項44に記載の医薬組
    成物。
  46. 【請求項４６】 N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容される塩
    、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含有する、N-デスメチルゾピクロンの単一
    の剤形。
  47. 【請求項４７】 製薬上許容される担体をさらに含む、請求項46に記載の剤
    形。
  48. 【請求項４８】 N-デスメチルゾピクロンがラセミ体である、請求項46に記
    載の剤形。
  49. 【請求項４９】 N-デスメチルゾピクロンが、その(-)エナンチオマーを実
    質的に含まない(+)-N-デスメチルゾピクロンである、請求項46に記載の剤形。
  50. 【請求項５０】 N-デスメチルゾピクロンが、その(+)エナンチオマーを実
    質的に含まない、光学的に純粋な(-)-N-デスメチルゾピクロンである、請求項46
    に記載の剤形。
  51. 【請求項５１】 (+)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約90重量％を上回る、請求項49に記
    載の剤形。
  52. 【請求項５２】 (-)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約90重量％を上回る、請求項50に記
    載の剤形。
  53. 【請求項５３】 (+)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約95重量％を上回る、請求項51に記
    載の剤形。
  54. 【請求項５４】 (-)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約95重量％を上回る、請求項52に記
    載の剤形。
  55. 【請求項５５】 (+)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約99重量％を上回る、請求項53に記
    載の剤形。
  56. 【請求項５６】 (-)-N-デスメチルゾピクロンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量が、全N-デスメチルゾピクロン量の約99重量％を上回る、請求項54に記
    載の剤形。
  57. 【請求項５７】 患者への非経口、経口、局所、経皮または粘膜投与に適し
    ている、請求項46に記載の剤形。
  58. 【請求項５８】 錠剤、カプレット剤またはカプセル剤である、請求項57に
    記載の剤形。
  59. 【請求項５９】 約0.1mg〜約500mgのN-デスメチルゾピクロンまたはその薬
    学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含む、請求項46に記載
    の剤形。
  60. 【請求項６０】 約0.5mg〜約250mgのN-デスメチルゾピクロンまたはその薬
    学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含む、請求項59に記載
    の剤形。
  61. 【請求項６１】 約１mg〜約200mgのN-デスメチルゾピクロンまたはその薬
    学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含む、請求項60に記載
    の剤形。
  62. 【請求項６２】 ゾピクロンを、生成物を形成するのに十分な条件下でアゾ
    ジカルボン酸エステルと接触させ、該生成物を温和な条件下で加水分解すること
    を含んでなる、N-デスメチルゾピクロンの調製方法。
  63. 【請求項６３】 アゾジカルボン酸エステルがアゾジカルボン酸ジエチル、
    アゾジカルボン酸ジ-t-ブチルおよびアゾジカルボン酸ジトリクロロメチルから
    なる群より選択される、請求項62に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 アゾジカルボン酸エステルがアゾジカルボン酸ジエチルで
    ある、請求項63に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 ラセミ体のゾピクロンを、クロロギ酸α-クロロエチルと
    接触させて混合物を形成し、該混合物をメタノール中で還流することを含んでな
    る、ラセミ体のN-デスメチルゾピクロンの調製方法。
  66. 【請求項６６】 (+)-ゾピクロンを、クロロギ酸α-クロロエチルと接触さ
    せて混合物を形成し、該混合物をメタノール中で還流することを含んでなる、(+
    )-N-デスメチルゾピクロンの調製方法。
  67. 【請求項６７】 (-)-ゾピクロンを、クロロギ酸α-クロロエチルと接触さ
    せて混合物を形成し、該混合物をメタノール中で還流することを含んでなる、(-
    )-N-デスメチルゾピクロンの調製方法。
  68. 【請求項６８】 水とエタノールの溶媒系中でゾピクロンまたはデスメチル
    ゾピクロンをL-N-ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニンと接触させ、光学
    的に濃縮されたゾピクロンまたはデスメチルゾピクロンを単離することを含んで
    なる、ゾピクロンまたはデスメチルゾピクロンの光学純度を高める方法。
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