CN105377826A - 杂环化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供作为药品原料有用的杂环化合物的高效的制造法。解决手段涉及以作为药品原料市售的N-(3-乙酰-4-羟基苯基)丁酰胺(化合物(1’))等为起始原料，制造具有喹啉环和苯并吡喃环的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉(化合物(6))的新的制造法，以及以通过盐化进行精制为特征的化合物(6)的精制法。

Description

杂环化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及杂环化合物，特别是由下述式(6)表示的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的制造方法。
背景技术
已知(3R*,4S*)-7-羟甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉-3-醇(化合物(9))显示抗心律失常作用，有作为药品使用的可能性(例如参照专利文献1)。
作为化合物(9)的制造方法，已知例如将下述所示的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺(化合物(5))和2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉(化合物(6))作为制造中间体的制造方法。
上述化合物(6)可以通过例如以下的步骤来制造：首先如下所述，使1-氟-4-硝基苯(化合物(10))与2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物(11))反应来制造1-((2-甲基-3-丁炔-2-基)氧基)-4-硝基苯(化合物(12))(例如参照专利文献2)。接着通过加热该化合物(12)向2,2-二甲基-6-硝基-2H-苯并吡喃(化合物(13))衍生(例如参照非专利文献1、非专利文献2)。将得到的化合物(13)的硝基在催化剂存在下还原，从而得到2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺(化合物(5))(例如参照专利文献3)。进一步使该化合物(5)与3-戊烯-2-酮(化合物(8))反应(喹啉环化)，得到化合物(6)(例如参照专利文献1、非专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/090357号小册子
专利文献2：国际公开第2004/035520号小册子
专利文献3：国际公开第2004/020428号小册子
非专利文献
非专利文献1：JournalofMed.chem.,34(5),1570,1991.
非专利文献2：Synthesis,(6),707,1995.
非专利文献3：Tetrahedron,53(17),6001,1997.
发明内容
发明所要解决的课题
然而，上述的制造方法在工业化方面存在使化合物(10)与化合物(11)反应直至得到化合物(13)为止的反应需要长时间、在还原化合物(13)的硝基时使用铂、钯等高价贵金属催化剂因而在制造成本这点上不利等诸多问题点，要求能够解决这些问题的杂环化合物的新的制造方法。
即本发明的目的是提供作为杂环化合物的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的制造方法。
用于解决课题的手段
本发明人等深入研究，首先发现了作为2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉(化合物(6))的制造中间体的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺(化合物(5))的高效的新合成方法。进一步，本发明人等发现了涉及由化合物(5)得到化合物(6)的工序，能够以高效率得到高纯度化合物(6)的制造方法，从而完成了本发明。
即，本发明以以下的(I)～(VIII)为特征。
(I)由以下(a)～(d)的工序构成的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的制造方法，其中，在以下的式(1)～(4)中，R1表示C1～6烷基，
(a)使由式(1)表示的化合物与丙酮反应，得到由式(2)表示的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物的工序，
(b)将得到的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物还原，得到由式(3)表示的醇衍生物的工序，
(c)将得到的醇衍生物脱水，得到由式(4)表示的苯并吡喃环衍生物的工序，
(d)将得到的苯并吡喃环衍生物水解，得到由式(5)表示的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的工序，
(II)根据(I)所述的制造方法，R1是正丙基。
(III)由以下(e)～(f)的工序构成的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的制造方法，
(e)使由式(5)表示的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通过与3-戊烯-2-酮的反应而环化，得到由式(6)表示的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的工序，
(f)将得到的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐化，形成2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐的结晶，将该盐的结晶中和，得到更高纯度的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的工序。
(IV)根据(III)所述的制造方法，其特征在于，在工序(f)中，通过使用了马来酸的盐化，生成由下述式(7)表示的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉马来酸盐，
(V)由以下的(a)～(f)的工序构成的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的制造方法，其中，在以下的式(1)～(4)中，R1表示C1～6烷基，
(a)使由式(1)表示的化合物与丙酮反应，得到由式(2)表示的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物的工序，
(b)将得到的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物还原，得到由式(3)表示的醇衍生物的工序，
(c)将得到的醇衍生物脱水，得到由式(4)表示的苯并吡喃环衍生物的工序，
(d)将得到的苯并吡喃环衍生物水解，得到由式(5)表示的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的工序，
(e)使得到的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通过与3-戊烯-2-酮的反应而环化，得到由式(6)表示的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的工序，
(f)将得到的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐化，形成2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐的结晶，将该盐的结晶中和，得到更高纯度的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的工序。
(VI)由式(2’)表示的化合物，
(VII)由式(3’)表示的化合物，
(VIII)由式(4’)表示的化合物，
发明的效果
根据本发明，能够提供时间比现有的制造方法短且变为低成本、适合工业规模上的制造的杂环化合物的制造方法。
具体实施方式
以下进一步对本发明进行说明。此外，本发明不受以下的实施方式限定，可以在本申请权利要求书所记载的发明的范围内进行各种变形而实施。
本说明书中“n-”表示正，“i-”表示异，“s-”表示仲，“t-”表示叔。
在本说明书中，所谓C1-6烷基，是指碳原子数1～6的烷基。前述烷基可以是直链状的，也可以是分支状的。作为它的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
R1中的C1-6烷基优选为C2-4烷基(碳原子数2～4的烷基)，更优选为乙基、正丙基、正丁基或异丙基，进一步优选为正丙基。
本发明的制造方法所包含的各制造工序的概要示于以下的流程。其中，在下述流程中，作为化合物(1)～化合物(4)的具体例子，记载了式(1)～(4)中的R1为正丙基的化合物(1’)～化合物(4’)，且记载了使用马来酸形成化合物(6)的盐的例子。
以下，在本说明书中，根据需要将工序(i)称为“苯并二氢吡喃-4-酮环化工序”、工序(ii)称为“还原工序”、工序(iii)称为“脱水工序”、工序(iv)称为“水解工序”、工序(v)称为“喹啉环化工序”、工序(vi)称为“盐化工序”、工序(vii)称为“中和工序”。另外，工序(i)的反应称为“苯并二氢吡喃-4-酮环化反应”、工序(ii)的反应称为“还原反应”、工序(iii)的反应称为“脱水反应”、工序(iv)的反应称为“水解反应”、工序(v)的反应称为“喹啉环化反应”、工序(vi)的反应称为“盐化反应”、工序(vii)的反应称为“中和反应”。
以下对各工序依序进行说明。此外，对于以下所示的溶剂、反应试剂的添加顺序和操作顺序，不限定而可以变更顺序来进行。
(i)苯并二氢吡喃-4-酮环化工序
首先，对使化合物(1)与丙酮反应而得到苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物(化合物(2))的苯并二氢吡喃-4-酮环化工序进行说明。优选首先将化合物(1)溶解于溶剂，然后使其与丙酮反应。
至于在苯并二氢吡喃-4-酮环化工序中可以使用的溶剂，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在使反应有效地进行这方面，优选使用醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)。其中，更优选使用甲醇、乙醇、正丙醇。
溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物(1)为0.1质量倍～100质量倍的量，更优选为0.5质量倍～50质量倍的量，进一步优选为1质量倍～20质量倍的量。
与化合物(1)反应的丙酮的使用量无特别限制，相对于化合物(1)为0.1摩尔当量～20摩尔当量，更优选为0.5摩尔当量～10摩尔当量，进一步优选为1摩尔当量～5摩尔当量。
在提高反应性这方面，本工序优选在碱的存在下反应。作为碱优选有机碱，更优选5元环或6元环的含氮环状有机碱，进一步优选吡咯烷。
碱的使用量无特别限制，相对于化合物(1)为0.1摩尔当量～10摩尔当量，更优选为0.5摩尔当量～5摩尔当量，进一步优选为1摩尔当量～3摩尔当量。
苯并二氢吡喃-4-酮环化工序中的反应温度无特别限制，优选为0℃～使用的溶剂的沸点的范围的任意温度。在使反应有效率地进行这方面，优选以50℃～溶剂的沸点的范围的任意温度进行。
另外，苯并二氢吡喃-4-酮环化工序的反应时间只要是对消耗反应基质充分的时间就无特别限制，优选为10分钟～24小时，进一步优选为30分钟～6小时。
反应后，得到的化合物(2)的分离、精制可以通过常法进行。例如，可以通过溶剂萃取、硅胶柱色谱法、高效液相色谱法、结晶化等公知的方法进行。另外，反应后，也可以将得到的化合物(2)的溶液直接用于接下来的工序。
(ii)还原工序
接着，对将由前工序得到的苯并二氢吡喃-4-酮衍生物(化合物(2))的羰基还原而得到醇衍生物(化合物(3))的还原工序进行说明。优选首先将化合物(2)溶解于溶剂，然后实施还原反应。
至于在还原工序中可以使用的溶剂，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在使反应有效地进行这方面，优选使用醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)、四氢呋喃以及它们的混合溶剂。其中，优选使用甲醇、乙醇、甲醇与四氢呋喃的混合溶剂、乙醇与四氢呋喃的混合溶剂，特别优选使用甲醇与四氢呋喃的混合溶剂。
溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物(2)为0.1质量倍～100质量倍的量，更优选为0.5质量倍～20质量倍的量，进一步优选为1质量倍～10质量倍的量。
至于在本工序中使用的还原剂，只要是使目标反应进行的还原剂就无特别限定，优选氢化铝金属盐或氢化硼金属盐，更优选氢化硼金属盐，进一步优选氢化硼钠。
还原剂的使用量无特别限制，相对于化合物(2)为0.1摩尔当量～5摩尔当量，更优选为0.5摩尔当量～3摩尔当量，进一步优选为0.5摩尔当量～1.5摩尔当量。
还原工序中的反应温度无特别限制，优选0℃～使用的溶剂的沸点的范围内的任意温度，更优选1℃～60℃的范围的任意温度。
另外，至于还原工序的反应时间，只要是对消耗反应基质充分的时间就无特别限制，优选10分钟～24小时，进一步优选30分钟～6小时。
反应后，得到的化合物(3)的分离、精制可以通过常法进行。例如，可以通过溶剂萃取、硅胶柱色谱法、高效液相色谱法等公知的方法对化合物(3)进行分离、精制。另外，特别是也可以将反应溶液冷却，添加酸与碱而使液性为中性，使化合物(3)的结晶析出，然后将该化合物分离、精制。另外，反应后，可以将得到的化合物(3)的溶液直接用于接下来的工序。
在使用前述酸与碱的分离·精制方法中，分离、精制时的反应溶液的温度无特别限制，优选为-20℃～使用的溶剂的沸点的范围内的任意温度，更优选为-10℃～40℃的范围内的任意温度，进一步优选为-5℃～20℃的范围内的任意温度。
使用酸与碱的方法中所使用的酸的种类无特别限制，优选使用盐酸。另外，对使用的碱也无特别限制，优选使用碳酸氢钠。对于这些酸与碱，可以适当使用将液性调为中性所需要的量。
另外，分离、精制时添加碱后的搅拌时间无特别限制，从制造效率的观点出发，优选以添加碱后立即～24小时之间的任意时间进行搅拌。更优选为1小时～10小时。
分离后的化合物(3)的结晶可以干燥，也可以不干燥而直接(湿的状态)提供给接下来的工序。
(iii)脱水工序
然后，对将由前工序得到的醇衍生物(化合物(3))脱水而得到苯并吡喃环衍生物(化合物(4))的脱水工序进行说明。此外，本工序也可以与后述的(iv)水解工序同时实施。
在本工序中，还原工序后得到的化合物(3)可以使用分离后的化合物，也可以直接使用反应液。
此外，在使用分离、精制后的化合物的情况下，优选将化合物(3)溶解于溶剂后实施脱水反应。
至于用于化合物(3)的溶解的溶剂，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在使反应有效地进行这方面，优选使用醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)、芳香族烃溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)。其中，优选使用甲醇、乙醇、正丙醇、甲苯，特别优选使用甲苯。另外，在同时进行脱水工序与后述(iv)水解工序的情况下，在使反应有效地进行这方面，优选使用醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)作为溶剂。其中，优选使用甲醇、乙醇、正丙醇，特别优选使用乙醇。
溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物(3)为0.1质量倍～100质量倍的量，更优选为0.5质量倍～50质量倍的量，进一步优选为1质量倍～30质量倍的量。
在提高反应性这方面，优选本工序在酸的存在下实施。单独进行脱水工序时可以使用的酸只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在使反应有效地进行这方面，优选盐酸、甲磺酸。另外，在同时进行脱水工序与后述(iv)水解工序的情况下，优选使用盐酸作为酸。
酸的使用量无特别限制，相对于化合物(3)为0.01摩尔当量～100摩尔当量，更优选为0.03摩尔当量～20摩尔当量，进一步优选为0.05摩尔当量～10摩尔当量。
本工序的反应温度无特别限制，优选0℃～使用的溶剂的沸点的范围内的任意温度，更优选1℃～溶剂的沸点的范围内的任意温度，进一步优选60℃～溶剂的沸点的范围内的任意温度。
另外，本工序的反应时间只要是对消耗反应基质充分的时间就无特别限制，优选为10分钟～72小时，进一步优选为0.5小时～48小时。
反应后，得到的化合物(4)的分离、精制可以通过常法进行。例如，可以通过溶剂萃取、硅胶柱色谱法、高效液相色谱法、结晶化等公知的方法进行。另外，反应后，可以将得到的化合物(4)的溶液直接用于接下来的工序。
(iv)水解工序
然后，对将由前工序得到的苯并吡喃环衍生物(化合物(4))水解而得到2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺(化合物(5))的水解工序进行说明。优选将脱水工序后得到的化合物(4)溶解于溶剂后实施水解反应。
至于用于化合物(4)的溶解的溶剂，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在使反应有效地进行这方面，优选醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)。其中，优选使用甲醇、乙醇、正丙醇。
溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物(4)为0.1质量倍～100质量倍的量，更优选为0.5质量倍～50质量倍的量，进一步优选为1质量倍～30质量倍的量。
在提高反应性这方面，优选本工序在酸的存在下实施。单独进行水解工序时可以使用的酸只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在使反应有效地进行这方面，优选盐酸。此外，由于盐酸也适合作为前述(iii)脱水工序中的酸，因此，在同时进行脱水工序与水解工序的情况下，适合使用盐酸作为酸。
酸的使用量无特别限制，相对于化合物(4)为0.1摩尔当量倍～100摩尔当量倍，更优选为0.5摩尔当量倍～50摩尔当量倍，进一步优选为1摩尔当量倍～20摩尔当量倍。
本工序的反应温度无特别限制，优选0℃～使用的溶剂的沸点的范围内的任意温度，更优选1℃～溶剂的沸点的范围内的任意温度，进一步优选60℃～溶剂的沸点的范围内的任意温度。
另外，本工序的反应时间只要是对消耗反应基质充分的时间就无特别限制，优选为10分钟～48小时，更优选为0.5小时～24小时。
得到的化合物(5)的分离、精制可以通过常法进行。例如，可以通过溶剂萃取、硅胶柱色谱法、高效液相色谱法、结晶化等公知的方法进行。另外，反应后，可以将得到的化合物(5)的溶液直接用于接下来的工序。
(v)喹啉环化工序
然后，对使由前工序得到的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺(化合物(5))通过与3-戊烯-2-酮的反应而环化从而得到2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉(化合物(6))的喹啉环化工序进行说明。优选首先将由前述(iv)水解工序得到的化合物(5)溶解于溶剂后实施喹啉环化反应。
至于在喹啉环化工序中可以使用的溶剂，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在使反应有效地进行这方面，优选使用醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)。其中，优选使用乙醇、正丙醇。
溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物(5)为0.1质量倍～100质量倍的量，更优选为0.5质量倍～50质量倍的量，进一步优选为1质量倍～20质量倍的量。
与化合物(5)反应的3-戊烯-2-酮的使用量无特别限制，相对于化合物(5)为0.1摩尔当量～10摩尔当量，更优选为1摩尔当量～5摩尔当量，进一步优选为1摩尔当量～3摩尔当量。
本工序可以在酸的存在下或不存在酸的条件下进行反应，但是在提高反应性这方面，优选在酸的存在下进行反应。在喹啉环化工序中可以使用的酸只要能实现本发明的目标效果就不限定，优选盐酸。
酸的使用量无特别限制，相对于化合物(5)为0.1摩尔当量～20摩尔当量，更优选为0.5摩尔当量～10摩尔当量，进一步优选为1摩尔当量～7摩尔当量。
在提高反应性这方面，优选本工序在氧化剂的存在下反应。在喹啉环化工序中可以使用的氧化剂只要能实现本发明的目标效果就无特别限制，优选铜盐、铁盐、醌类，更优选氯化铁(II)、氯化铁(III)、蒽醌，在使反应有效地进行这方面，进一步优选氯化铁(III)。
氧化剂的使用量无特别限制，相对于化合物(5)为0.1摩尔当量～20摩尔当量，更优选为1摩尔当量～10摩尔当量，进一步优选为1摩尔当量～5摩尔当量。
喹啉环化工序的反应温度无特别限制，优选0℃～使用的溶剂的沸点的范围内的任意温度，更优选1℃～溶剂的沸点的范围内的任意温度，进一步优选60℃～溶剂的沸点的范围内的任意温度。
另外，喹啉环化工序的反应时间只要是对消耗反应基质充分的时间就无特别限制，优选为10分钟～24小时，更优选为1小时～15小时。
得到的化合物(6)的分离、精制可以通过常法进行。例如，可以通过溶剂萃取、硅胶柱色谱法、高效液相色谱法、结晶化等公知的方法对化合物(6)进行分离、精制。另外，反应后，可以将得到的化合物(6)的溶液直接用于接下来的工序。
(vi)盐化工序
然后，对由前工序得到的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉(化合物(6))与酸反应而生成2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐的结晶的盐化工序进行说明。此外，通过将生成的盐的结晶中和，可以得到更高纯度的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉(化合物(6))。
优选首先使化合物(6)溶解于溶剂后实施盐化。
至于在盐化工序中可以使用的溶剂，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在有效地进行后处理这方面，优选使用芳香族烃溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)。其中更优选使用甲苯。
溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物(6)为0.1质量倍～20质量倍的量，更优选为1质量倍～10质量倍的量，进一步优选为1质量倍～5质量倍的量。
至于在盐化工序中可以使用的酸，只要能实现本发明的目标效果就不限定，优选使用马来酸。
酸的使用量无特别限制，相对于化合物(6)为0.1摩尔当量～10摩尔当量，更优选为0.5摩尔当量～5摩尔当量，进一步优选为0.5摩尔当量～3摩尔当量。
在盐化工序中使用的上述酸是以溶液形式使用的。至于使其溶解的溶剂，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在有效地进行盐化这方面，优选使用醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)。其中，优选使用甲醇、乙醇、正丙醇，特别优选使用乙醇。
溶解酸的溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物(6)为0.1质量倍～100质量倍的量，更优选为0.5质量倍～20质量倍的量，进一步优选为1质量倍～10质量倍的量。
使化合物(6)与上述酸反应时的温度无特别限制，优选0℃～使用的溶剂的沸点的范围内的任意温度，更优选1℃～溶剂的沸点的范围，进一步优选1℃～60℃的范围。
另外，盐化工序的反应时间只要是对消耗反应基质充分的时间就无特别限制，优选添加酸后立即～12小时之间的任意时间，更优选1分钟～3小时。
接着对反应溶液进行冷却。冷却的温度无特别限制，优选为-20℃～10℃的范围，更优选为-15℃～5℃的范围。
反应溶液的冷却时间无特别限制，为0.5小时～24小时之间的任意时间。
冷却后，通过将生成的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐的结晶(在使用马来酸作为酸的情况下，化合物(7)的结晶)进行过滤，并使其干燥，可以生成精制的盐的结晶。
(vii)中和工序
然后，对使由前工序得到的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐的结晶(化合物7)与碱反应从而生成2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉(化合物(6))的中和工序进行说明。
优选首先使化合物(7)与溶剂混合后实施中和。
至于在中和工序中可以使用的溶剂，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在有效地进行后处理这方面，优选使用芳香族烃溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)。其中，更优选使用甲苯。
溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物(7)为0.1质量倍～50质量倍的量，更优选为1质量倍～20质量倍的量，进一步优选为1质量倍～10质量倍的量。
至于在中和工序中可以使用的碱，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在有效率地进行后处理这方面，优选使用无机碱。其中，更优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，特别优选使用碳酸氢钠。
碱的使用量无特别限制，相对于化合物(7)为0.1摩尔当量～20摩尔当量，更优选为1摩尔当量～10摩尔当量，进一步优选为2摩尔当量～5摩尔当量。
在中和工序中使用的上述碱以溶液的形式使用。至于使其溶解的溶剂，只要能实现本发明的目标效果就不限定，但在有效地进行中和这方面，优选使用醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)或水，其中，优选使用水。
溶解碱的溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物(7)为0.1质量倍～100质量倍的量，更优选为0.5质量倍～50质量倍的量，进一步优选为1质量倍～20质量倍的量。
使化合物(7)与上述碱反应时的温度无特别限制，优选0℃～使用的溶剂的沸点的范围内的任意温度，更优选10℃～60℃的范围，进一步优选20℃～40℃的范围。
另外，中和工序的反应时间只要是对消耗反应基质充分的时间就无特别限制，优选添加碱后立即～12小时之间的任意时间，更优选1分钟～3小时。
得到的化合物(6)的分离、精制可以通过常法进行。例如，可以通过溶剂萃取、硅胶柱色谱法等公知的方法对化合物(6)进行分离、精制。由中和工序(vii)得到的化合物(6)与由(v)工序得到的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉(化合物(6))相比，可以为更高的纯度。
实施例
以下举出实施例对本发明进行具体说明。其中，本发明的范围不受这些限定。
在本说明书中，所谓硅胶垫过滤，是指通过使反应溶液(或悬浊液)通过设置有硅胶层的过滤器，从而从反应溶液中除去固体成分和吸附在硅胶上的成分的处理手法。
对于由实施例得到的各化合物，适当组合NMR分析、质谱分析等以确定它的结构，使用HPLC算出化合物的纯度，并且测定化合物的熔点。
此外，实施例中，NMR是指核磁共振，HPLC是指高效液相色谱法，V/V是指体积：体积，ESI是指电喷雾离子化，“ESI+”是指ESI正离子模式，“ESI-”是指ESI负离子模式。
NMR分析使用日本电子(株)制ECP300实施，质谱分析使用WATERS社制MICROMASSZQ实施，熔点测定使用柴田科学(株)制B-545实施。
在记载有1H-NMR数据的情况下，其表示以四甲基硅烷为内标的信号的化学位移δ(单位：ppm)(裂分图形、积分值)。“s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“dd”表示双重双峰，“qt”表示四重三重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“J”表示偶合常数，“CDCl3”表示氘代氯仿。
另外，HPLC分析使用岛津制作所制LC-20A，在以下的条件下实施。
此外，HPLC分析中各化合物的纯度(在杂质的情况下为含有比率)，通过将总峰面积中的对象峰面积的比以百分率来表示的面积百分率法来表示。
[实施例1～实施例5]
L-柱ODS(财团法人化学物质评价研究机构制，直径4.6mm×长度250mm，粒径5μm)
洗脱液：乙腈/0.01M乙酸铵水溶液＝22/78-45/55(0-12分钟)、45/55(12-22分钟)、45/55-95/5(22-45分钟)、95/5(45-65分钟)、V/V。
流速：1.0mL/分钟
柱温：40℃
紫外可见吸光光度计检测器波长：238nm
[实施例6及实施例7]
L-柱ODS(财团法人化学物质评价研究机构制，直径4.6mm×长度250mm，粒径5μm)
洗脱液：将乙腈400mL与0.01M乙酸缓冲液(pH3.8)600mL混合，并溶解十二烷基硫酸钠0.29g。
0.01M乙酸缓冲液使用将0.01M乙酸水溶液800mL与0.01M乙酸钠溶液100mL混合后的溶液。
流速：1.0mL/分钟
柱温：40℃
紫外可见吸光光度计检测器波长：254nm
实施例1
化合物(2’)：N-(2,2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)丁酰胺的制造方法
将N-(3-乙酰-4-羟基苯基)丁酰胺(化合物(1’))(2.01g，9.08mmol)、正丙醇(20.0g)、丙酮(1.60g，27.6mmol)和吡咯烷(1.30g，18.3mmol)混合，在97℃～100℃的温度范围内进行加热，并搅拌2小时。然后添加盐酸和乙酸乙酯进行分液，将得到的有机层用水进行分液。向得到的水层中添加乙酸乙酯并进行分液，将得到的有机层与此前得到的有机层合并并浓缩，进行硅胶垫过滤，用乙酸乙酯/己烷＝1/1的溶液洗涤并再次浓缩，得到作为粗品的化合物(2’)2.40g。
化合物(2’)
MASS(ESI+)m/z；262(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，TMS)：
δ(ppm)：1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，1.76(2H，qt，J＝7.5，7.2Hz)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.9Hz)，7.35(1H，br-s)，7.67(1H，d，J＝2.7Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)
实施例2
化合物(3’)：N-(4-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)丁酰胺的制造方法
将由实施例1获得的化合物(2’)(1.20g，4.59mmol)、四氢呋喃(5.26g)和甲醇(0.71g)混合，冷却至2℃，添加氢化硼钠(0.195g，5.15mmol)，在11℃～17℃的温度范围内搅拌1小时。然后添加乙酸乙酯(20mL)与盐酸(20mL)并将有机层分液，向得到的水层中添加乙酸乙酯并进一步将有机层分液，将其与此前得到的有机层合并并用水进行分液，将最终得到的有机层浓缩，得到作为粗品的化合物(3’)1.40g。
化合物(3’)
MASS(ESI+)m/z；264(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，TMS)：
δ(ppm)：0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20(3H，s)，1.33(3H，s)，1.58(2H，qt，J＝7.4，7.2Hz)，1.71-1.63(1H，m)，2.02(1H，dd，J＝13.2，6.1Hz)，2.21(2H，t，J＝7.2Hz)，4.60(1H，t，J＝9.1Hz)，5.28(1H，br-s)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.63(1H，d，J＝2.5Hz)，9.61(1H，s)
实施例3
化合物(4’)：N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)丁酰胺的制造方法
将由实施例2获得的化合物(3’)(0.95g，3.61mmol)、甲苯(20.0g)和甲磺酸(0.10g，0.30mmol)混合，加热至110℃并搅拌1小时。然后，添加水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)并将有机层分液，得到的水层用乙酸乙酯进一步进行分液。将得到的有机层与此前得到的有机层合并并浓缩，通过柱色谱进行精制，得到化合物(4’)0.75g。
化合物(4’)
MASS(ESI+)m/z；246(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，TMS)：
δ(ppm)：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41(6H，s)，1.75(2H，qt，J＝7.4，7.2Hz)，2.30(2H，t，J＝7.2Hz)，5.62(1H，d，J＝9.9Hz)，6.28(1H，d，J＝9.6Hz)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.07(1H，br-s)，7.30(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例4
化合物(5)：2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的制造方法
将由实施例3获得的化合物(4’)(0.22g，0.88mmol)、乙醇(5.00g)和浓盐酸(1.02g，9.8mmol)混合，加热至80℃并搅拌13小时30分钟。然后，添加乙酸乙酯、水、氢氧化钠水溶液并将有机层分液，将得到的水层用乙酸乙酯进一步分液2次，分别回收有机层。将得到的所有有机层合并并浓缩，得到作为粗品的化合物(5)0.19g。
化合物(5)
MASS(ESI+)m/z；176(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，TMS)：
δ(ppm)：1.39(6H，s)，3.35(2H，br-s)，5.60(1H，d，J＝9.9Hz)，6.23(1H，d，J＝9.9Hz)，6.37(1H，d，J＝2.8Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.5，2.8Hz)，6.61(1H，d，J＝8.3Hz)
实施例5
化合物(6)：2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的制造方法
将由实施例5获得的化合物(5)(0.18g，1.00mmol)、正丙醇(1.80g)、浓盐酸(0.38g，3.65mmol)和氯化铁(III)(0.50g，3.08mmol)混合，加热至76℃。进一步添加3-戊烯-2-酮(0.19g，1.83mmol)，在80℃～95℃的温度范围内搅拌3小时。然后，添加碳酸钠水溶液与乙酸乙酯并将有机层分液，然后将得到的水层用乙酸乙酯进一步分液从而得到有机层，将得到的所有有机层合并并浓缩后，通过柱色谱进行精制，得到0.13g的化合物(6)。
化合物(6)
MASS：240(M+1)
1H-NMR(CDCl3，TMS)：
δ(ppm)：1.49(6H，s)，2.54(3H，s)，2.62(3H，s)，5.86(1H，d，J＝9.9Hz)，6.56(1H，d，J＝9.9Hz)，7.01(1H，s)，7.20(1H，s)，7.60(1H，s)
熔点：64℃
实施例6
化合物(3’)：N-(4-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)丁酰胺的制造方法
将N-(3-乙酰-4-羟基苯基)丁酰胺(化合物(1’))(160g，0.72mol)、甲醇(480g)和吡咯烷(77.3g，1.08mol)混合，加热至43℃，添加丙酮(84.7g，1.45mol)，在44℃～45℃的温度范围内搅拌3小时。
搅拌后，进行冷却，添加四氢呋喃(320g)，使反应液温度变为33℃后，分10次添加氢化硼钠(27.4g，0.72mol)，在36℃～37℃的温度范围内搅拌3小时。然后冷却至6℃，添加10％盐酸(634g)并搅拌1小时，然后添加5％碳酸氢钠水溶液(365g)并搅拌2小时，将析出的结晶进行过滤。将过滤后的结晶用乙醇(161g)与水(161g)的混合液洗涤，再次用相同量的液体洗涤。得到作为白色结晶的化合物(3’)的湿结晶313g(纯度99.97％)。取湿结晶的一部分进行干燥，算出的干燥重量为165g。
实施例7
化合物(7)：2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉马来酸盐的制造方法
将由实施例6获得的化合物(3’)(140g，0.53mol；(添加了作为干燥结晶的量，作为化合物(3’)的湿结晶177g))和乙醇(662g)混合，加热至77℃，添加浓盐酸(277g，2.66mol)，在80℃～81℃的温度范围内搅拌13小时后，冷却至30℃。
向得到的反应溶液中添加氯化铁(III)(259g，1.60mol)，加热至82℃，进一步添加3-戊烯-2-酮(76.0g，0.90mol)，在84℃～85℃的温度范围内搅拌4小时。然后进行冷却，添加甲苯(700g)与水(420g)，搅拌后进行分液。向得到的有机层中添加17％碳酸钾水溶液(1343g)，搅拌后，进一步将有机层分液。向得到的水层中添加甲苯(700g)，搅拌后，将有机层分液。将如此得到的所有有机层合并，向其中添加水(700g)，搅拌后，进行分液。向得到的有机层中添加活性炭(7.00g)并搅拌1小时，然后使用硅藻土作为助滤剂将其过滤，进一步将硅藻土用甲苯(140g)洗涤，得到滤液。将过滤后的滤液进行浓缩，得到560g的化合物(6)的甲苯溶液(纯度85.07％)。(其中，除去甲苯的峰而进行了纯度计算。)
然后，将向马来酸(49.4g，0.43mol)中添加乙醇(280g)并溶解后的溶液添加到50℃的前述化合物(6)的甲苯溶液中，从50℃冷却至2℃后，在2℃下搅拌1小时。搅拌后，将析出的结晶进行过滤。将过滤后的结晶用甲苯(98g)与乙醇(42g)的混合液洗涤，再次用相同量的混合液洗涤。使洗涤后的结晶干燥，得到作为褐色结晶的化合物(7)111g(纯度96.81％)。(其中，除去马来酸的峰而进行了计算。)
化合物(7)
MASS(ESI+)m/z；240(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，TMS)：
δ(ppm)：1.46(6H，s)，2.63(3H，s)，2.65(3H，s)，6.16(2H，s)，6.17(1H，d，J＝9.6Hz)，6.75(1H，d，J＝9.9Hz)，7.35(1H，s)，7.39(1H，s)，7.67(1H，s)
熔点：188℃
实施例8
化合物(6)：2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的制造方法
将由实施例7获得的化合物(7)(5.01g，14.1mmol，纯度96.81％(其中，除去马来酸的峰))和甲苯(25.10g)混合，在25℃下添加碳酸氢钠(3.00g，35.2mmol)与水(50.00g)的混合液，在25℃下搅拌1小时，进行分液。
向得到的有机层中添加水(25.02g)，搅拌后，进行分液。向得到的有机层中添加无水硫酸镁，进行干燥，并将其过滤。将过滤后的滤液浓缩，得到3.20g的化合物(6)(纯度96.26％)。
化合物(6)
MASS：240(M+1)
1H-NMR(CDCl3，TMS)：
δ(ppm)：1.49(6H，s)，2.54(3H，s)，2.62(3H，s)，5.86(1H，d，J＝9.9Hz)，6.56(1H，d，J＝9.9Hz)，7.01(1H，s)，7.20(1H，s)，7.60(1H，s)
熔点：64℃
产业上的可利用性
根据本发明，提供了杂环化合物的制造方法。

Claims (8)

1.由以下(a)～(d)的工序构成的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的制造方法，其中，在以下的式(1)～(4)中，R1表示碳原子数1～6的烷基，
(a)使由式(1)表示的化合物与丙酮反应，得到由式(2)表示的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物的工序，
(b)将得到的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物还原，得到由式(3)表示的醇衍生物的工序，
(c)将得到的醇衍生物脱水，得到由式(4)表示的苯并吡喃环衍生物的工序，
(d)将得到的苯并吡喃环衍生物水解，得到由式(5)表示的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的工序，
2.根据权利要求1所述的制造方法，R1是正丙基。
3.由以下(e)～(f)的工序构成的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的制造方法，
(e)使由式(5)表示的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通过与3-戊烯-2-酮的反应而环化，得到由式(6)表示的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的工序，
(f)将得到的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐化，形成2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐的结晶，将该盐的结晶中和，得到更高纯度的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的工序。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其特征在于，在工序(f)中，通过使用了马来酸的盐化，生成由下述式(7)表示的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉马来酸盐，
5.由以下的(a)～(f)的工序构成的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的制造方法，其中，在以下的式(1)～(4)中，R1表示碳原子数1～6的烷基，
(a)使由式(1)表示的化合物与丙酮反应，得到由式(2)表示的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物的工序，
(b)将得到的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物还原，得到由式(3)表示的醇衍生物的工序，
(c)将得到的醇衍生物脱水，得到由式(4)表示的苯并吡喃环衍生物的工序，
(d)将得到的苯并吡喃环衍生物水解，得到由式(5)表示的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的工序，
(e)使得到的2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通过与3-戊烯-2-酮的反应而环化，得到由式(6)表示的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的工序，
(f)将得到的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐化，形成2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉盐的结晶，将该盐的结晶中和，得到更高纯度的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉的工序。
6.由式(2’)表示的化合物，
7.由式(3’)表示的化合物，
8.由式(4’)表示的化合物，
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113543849A (zh) 2018-12-28 2021-10-22 国立大学法人大阪大学 遗传性缓慢性心律失常治疗药
TW202214582A (zh) 2020-06-26 2022-04-16 國立大學法人大阪大學 藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整治療藥

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1934116A (zh) * 2004-03-23 2007-03-21 日产化学工业株式会社 用作抗心律失常剂的三环苯并吡喃化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013854A1 (fr) * 1991-01-30 1992-08-20 Central Glass Company, Limited Compose de phtalimide et sa production
DK1535918T3 (da) 2002-08-29 2011-01-10 Nissan Chemical Ind Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af aminobenzopyranforbindelse
RU2315747C2 (ru) 2002-10-18 2008-01-27 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Способ получения ацетиленового соединения
WO2007045857A1 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Generics (Uk) Limited Novel process
JP5654738B2 (ja) * 2008-08-08 2015-01-14 株式会社カネカ エポキシトリアゾール誘導体の製造法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1934116A (zh) * 2004-03-23 2007-03-21 日产化学工业株式会社 用作抗心律失常剂的三环苯并吡喃化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOHSINA BANO 等.: "Synthesis of 6-chloro-4-(furan-2-ylmethyleneamino)-2, 2-dimethyl-2H-chromen-3-ol for Antihypertensive Activity", 《RESEARCH JOURNAL OF PHARMACEUTICAL, BIOLOGICAL AND CHEMICAL SCIENCES》 *
孙宏斌等: "7 , 8 一二氢一6 , 6一二甲基一7 , 8 一环氧一6 氢一毗喃[2 , 3一f] 苯并一2 , 1 , 3 一噁二唑的合成", 《有机化学》 *

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