CN105367486A - 一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。该新杂质为式Ⅰ化合物，或式Ⅰ化合物的盐，或式Ⅰ化合物的溶剂化物。其可以应用于检测酒石酸西尼必利原料药或其制剂样品的质量，分析酒石酸西尼必利中的杂质，完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准；同时，其制备方法具有反应稳定、操作简单、收率高等优点，实现了新杂质式Ⅰ化合物的制备；新杂质式Ⅰ化合物的结构如下所示：

Description

一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用。

背景技术

酒石酸西尼必利是由西班牙AlmirallProdesfarma公司研发，并于1990年在西班牙上市，用于治疗轻至中度的动力障碍型消化不良，也可用作质子泵抑制剂不足以治疗的胃食管返流疾病患者的辅助治疗，能有效改善胃食管返流疾病症状，其结构如下所示：

虽然现有文献和资料报道了一些酒石酸西尼必利相关杂质，但对酒石酸西尼必利合成工艺过程中产生的新颖结构的杂质的研究是一个动态发展和不断推进的过程，可应用于酒石酸西尼必利的杂质分析，进一步完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用，以使新杂质应用于检测酒石酸西尼必利原料药或其制剂样品的质量，分析酒石酸西尼必利中的杂质，完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准；同时，以使其制备方法具有反应稳定、操作简单、收率高等优点。

本发明提供了一种酒石酸西尼必利的新杂质，所述新杂质为式Ⅰ化合物，或式Ⅰ化合物的盐，或式Ⅰ化合物的溶剂化物：

其中，R＝H或C原子数为1-18的烷基。

上述式Ⅰ化合物的盐包括式Ⅰ化合物的盐酸盐或式Ⅰ化合物的硫酸盐。

优选地，R为H、甲基、乙基或者异丙基。

发明人通过对酒石酸西尼必利合成工艺的细致探究，发现并确证了上述杂质的存在。该杂质是由起始原料在硝化反应制备中间体1时，苯环的3号位的氢也被硝基取代，并随中间体1经后续反应而最终产生的，其结构新颖。起始原料的硝化反应如下所示:

在药物研发和质量控制的过程当中，新杂质的发现和制备往往对于该药物品种的质量研究具有不容忽视的重要作用，可以将其应用于酒石酸西尼必利生产工艺中的杂质定性及定量分析，从而可以提高并完善酒石酸西尼必利的质量标准，为酒石酸西尼必利的安全用药提供重要指导意义。

本发明提供了一种上述新杂质的制备方法，在缩合剂或活化试剂下，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物于有机溶剂中进行缩合反应，制备得到所述式Ⅰ化合物，其反应式如下：

在缩合剂的作用下，有利于上述式Ⅱ化合物的羧基与式Ⅲ化合物的氨基发生缩合反应，从而制备得到式Ⅰ化合物。

或者，在活化试剂的作用下，上述式Ⅱ化合物的羧基与活化试剂作用而生成混合酸酐，从而有利于其与式Ⅲ化合物的氨基发生反应，最终使得式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物发生缩合反应而制备得到式Ⅰ化合物。

进一步，所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和酰胺类溶剂中的至少一种。

其中，优选地，卤代烃类溶剂为氯仿、二氯甲烷和四氯化碳；酯类溶剂为醋酸丁酯和乙酸乙酯；芳烃了溶剂为甲苯和邻二甲苯；酮类溶剂为丙酮和丁酮；醚类溶剂为***和四氢呋喃；腈类溶剂为乙腈和丙腈；酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。

进一步，所述缩合剂选自1,1'-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的至少一种。

因硝基为吸电子基团而降低其邻位的氨基的活性，从而使得式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物可以顺利地进行缩合反应。

进一步，所述活化试剂选自氯甲酸酯、特戊酰氯、二碳酸二叔丁酯或N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯。

优选地，上述缩合反应于碱性条件下进行。其中，碱性条件所用的碱可以选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等有机碱中的一种，也可以选自中两种或多种的任意组合。

进一步，所述缩合反应中所述缩合剂或所述活化试剂在所述式Ⅲ化合物前加入，待所述式Ⅱ化合物与所述缩合剂或所述活化试剂反应后再加入所述式Ⅲ化合物进行反应，制备得到所述式Ⅰ化合物。

上述缩合反应可以采用多种加料方式，其中，优选地，通过在式Ⅲ化合物前加入缩合剂或活化试剂，使得式Ⅱ化合物首先可以与缩合剂或活化试剂发生充分反应而形成活性中间体，从而便于其后加入的式Ⅲ化合物反应，从而更加有利于缩合反应的进行。

进一步，所述缩合反应中还加有催化剂，所述催化剂选自N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并***、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的至少一种。

为了提高反应的活性，加快反应速率，优选地，上述缩合反应中还添加了催化剂，这样，通过催化剂的作用而降低反应的活化能，因此，提高了反应活性，加快了反应速率。

其中，催化剂选自N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并***、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种、两种或者多种。

本发明还提供了另一种上述的新杂质的制备方法，将式Ⅵ化合物与式Ⅴ化合物于有机溶剂中进行亲核取代反应，制备得到式Ⅰ化合物，其反应式如下所示:

其中，X＝甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或卤素。

上述式Ⅴ化合物中的X基团为离去基团，具有亲电性，而式Ⅵ化合物中的哌啶环上富含电子的氨基具有强亲核性，两者发生S_N2取代反应，制备得到式Ⅰ化合物。

进一步，所述亲核取代反应于碱性条件下进行，所用碱为无机碱或有机碱。

优选地，上述亲核取代反应于碱性条件进行，这样，使得亲核取代反应更加容易进行，有利于式Ⅰ化合物的制备。

进一步，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的至少一种；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的至少一种。

上述制备方法的反应稳定、条件温和、操作简单而且产品的收率较高，实现了新杂质式Ⅰ化合物的制备。

其中，式Ⅱ化合物和式Ⅵ化合物可参考文献“Bioorganic&MedicinalChemistry,Volume16,Issue7,2008,Pages3839-3847”制备得到；式Ⅲ化合物可参考专利号为DE2706038的专利制备得到；式Ⅴ化合物可参考文献“Tetrahedron,Volume48,Issue22,1992,Pages4659-4676”制备得到；也可以通过市售获得。

本发明提供了一种上述的新杂质的用途，所述新杂质在检测酒石酸西尼必利原料药或其制剂样品的质量中的应用。

本发明的有益效果；

本发明提供了一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用，从而可以将该新杂质应用于检测酒石酸西尼必利原料药或其制剂样品的质量，分析酒石酸西尼必利中的杂质，完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准；同时，其制备方法具有反应稳定、操作简单、收率高等优点，实现了新杂质式Ⅰ化合物的制备。

附图说明

图1为实施例1中所述的新杂质的MS图谱；

图2为实施例1中所述的新杂质的H-NMR图谱。

具体实施方式

实施例1

式Ⅰ化合物的制备：

依次将20mLN,N-二甲基甲酰胺、7g式Ⅱ化合物、7.5g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和0.7g1-羟基苯并***加入到单口烧瓶中，室温下搅拌反应10分钟，随后将5g1-(3-环己烯甲基)-4-哌啶胺(式Ⅲ化合物)加入到反应液中，室温下搅拌反应30分钟；将11mL三乙胺缓慢滴入到反应液中，滴完后升温至50℃反应。TLC监测反应完全。向反应体系中加入100mL水，搅拌析晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗，收集固体干燥得7g式Ⅰ化合物，收率：60％，其反应式如下所示：

式Ⅰ化合物的质谱和核磁图谱如图1和图2所示，HRMS-ESI(m/z):448.2216(M+H⁺)；1H-NMR(d₆-DMSO,500MHz)：δ＝8.88(s,1H),7.91(s,1H),7.65(s,2H),5.62～5.59(m,2H),4.10～4.07(m,4H),3.29(s,2H),2.83～2.49(m,4H),2.11～1.68(m,10H),1.38(t,3H),1.20～1.18(m,1H)ppm。

本实施例中的式Ⅱ化合物还可以选自：

或者等；

相应的，制备的式Ⅰ化合物为：

或者等。

本实施例中还可以选用其他有机溶剂代替N,N-二甲基甲酰胺，例如为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、丙酮、丁酮、***、四氢呋喃、乙腈、丙腈和N,N-二甲基乙酰胺中的一种，也可以为其中的两种或多种。

本实施例还可以选用其他碱代替三乙胺，例如为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中一种，也可以为其中两种或多种的任意组合。当然，本实施例还可以不使用三乙胺等碱，但式Ⅰ化合物的收率会降低。

本实施例还可以选用其他缩合剂代替1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，例如为1,1'-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、和二异丙基碳二亚胺中的一种，也可以为其中两种或多种。

本实施例还可以选用其他催化剂代替1-羟基苯并***，例如为N,N-二甲基吡啶、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种，可以为其中两种和多种同时使用。

实施例2

将5g式Ⅱ化合物、5mL三乙胺、20mLN,N-二甲基甲酰胺加入到圆底烧瓶中，降温至0℃，搅拌条件下将2.1mL氯甲酸乙酯缓慢滴入到反应液中，滴完后缓慢升至室温反应1h；随后，将3.6g式Ⅲ化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液滴入反应液中。滴加完毕后，置于50℃油浴中加热反应，TLC监测反应完全。将反应液缓慢滴加到冰水中，析出固体，过滤、收集固体，丙酮淋洗两次，干燥得5.2g式Ⅰ化合物，收率：63％，其反应式如下所示：

本实施例还可以选用其他活化试剂代替氯甲酸乙酯，例如氯甲酸甲酯、特戊酰氯、二碳酸二叔丁酯和N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯等。

实施例3

依次将20mLN,N-二甲基甲酰胺、10g式Ⅵ化合物、10g无水碳酸钾和6.5g式Ⅴ化合物加入到圆底烧瓶中，加热升温至100℃反应。TLC监控反应完全。停止反应，降温至30～40℃，向体系中加入冰水，搅拌析晶，过滤，滤饼用水、丙酮各洗两次，得到10g式Ⅰ化合物，收率：80％，其反应式如下所示：

本实施例中的式Ⅴ化合物还可以选自：

或者等。

容易理解地，上述实施例1-3中任一制备的式Ⅰ化合物，其还可以成盐或与溶剂形成溶剂化物，例如式Ⅰ化合物与盐酸形成盐酸盐，或其与硫酸形成硫酸盐。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种酒石酸西尼必利的新杂质，所述新杂质为式Ⅰ化合物，或式Ⅰ化合物的盐，或式Ⅰ化合物的溶剂化物：

其中，R＝H或C原子数为1-18的烷基。

2.一种如权利要求1所述的新杂质的制备方法，其特征在于，在缩合剂或活化试剂下，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物于有机溶剂中进行缩合反应，制备得到所述式Ⅰ化合物，其反应式如下：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自1,1'-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活化试剂选自氯甲酸酯、特戊酰氯、二碳酸二叔丁酯或N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯。

5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中所述缩合剂或所述活化试剂在所述式Ⅲ化合物前加入，待所述式Ⅱ化合物与所述缩合剂或所述活化试剂反应后再加入所述式Ⅲ化合物进行反应，制备得到所述式Ⅰ化合物。

6.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中还加有催化剂，所述催化剂选自N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并***、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的至少一种。

7.一种如权利要求1所述的新杂质的制备方法，其特征在于，将式Ⅵ化合物与式Ⅴ化合物于有机溶剂中进行亲核取代反应，制备得到式Ⅰ化合物，其反应式如下所示:

其中，X＝甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或卤素。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应于碱性条件下进行，所用碱为无机碱或有机碱。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的至少一种；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的至少一种。

10.一种如权利要求1所述的新杂质的应用，其特征在于，所述新杂质在检测酒石酸西尼必利原料药或其制剂样品的质量中的应用。