CN103864877A

CN103864877A - 一种醋酸阿比特龙的制备方法

Info

Publication number: CN103864877A
Application number: CN201210530142.XA
Authority: CN
Inventors: 唐田; 彭江华; 金峰; 吴婧; 刘小柔; 崔婧; 吴筱昆
Original assignee: Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-12-11
Filing date: 2012-12-11
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2032-12-11
Also published as: CN103864877B

Abstract

本发明公开了一种醋酸阿比特龙的合成方法，包括下述步骤：1)在惰性气体保护、室温条件下，将钯催化剂和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯与3-吡啶硼酸混合，获得混合物I；2)在惰性气体保护、室温条件下，催化剂PTS水溶液在碱性条件下和化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯混合获得混合物II，将混合物II加入步骤1)所获得的混合物I中，在室温或加热条件下反应，获得醋酸阿比特龙粗品；3)用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂I萃取水相，合并有机相干燥，减压浓缩，然后用有机溶剂II或有机溶剂II与水的混合液重结晶，得到醋酸阿比特龙精品。

Description

一种醋酸阿比特龙的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及化合物醋酸阿比特龙及其可药用盐的制备方法。

背景技术

FDA批准了药物Zytiga(醋酸阿比特龙)，用于治疗晚期***癌。众所周知，***癌患者分泌的男性荷尔蒙***会刺激***肿瘤生长。因此，***癌患者需要通过药物或手术来减少或阻止***生产的影响。但是，即使在***的水平很低的情况下，***肿瘤依旧能够生长。细胞色素酶P4507A1在***的合成中起到了重要作用。Zytiga是一种靶向细胞色素酶4507A1(CYP17A1)的药物，通过抑制酶的活性从而降低激素的水平，以减少癌细胞的生长。

Zytiga得到了FDA的优先待遇，通过六个月的快速检验，提前上市，其安全性和有效性试验涉及了1195名晚期***癌患者。这些患者都曾经接受多西紫杉醇的治疗。据FDA的药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任RichardPazdur说，Zytiga有效地延长了晚期***癌患者的生存时间。通过与对照组的对比证明，每天两次接受Zytiga与强的松治疗的患者平均存活时间是14.8个月，高于对照组的10.9个月。

Zytiga常见的副作用包括关节肿胀或不适，血液中钾的水平低，水肿(通常是腿和脚)，肌肉不适，潮热，腹泻，***，咳嗽，血压高，心跳异常，尿频，夜间排尿增加，肠胃不适或消化不良和上呼吸道感染。该化合物及其合成方法文献及专利报道的有2种：一种方法是1993年公开的专利W09320097A，其合成路线是以醋酸去氢表雄酮为起始原料，先与三氟甲磺酸酐反应生成三氟甲磺酸酯，后者与二乙基(3-吡啶基)硼烷进行Suzuki偶联反应，得到目标产物醋酸阿比特龙，具体合成路线如下所示。这条工艺路线的总收率为48.7％(得到为醋酸阿比特龙粗品)。

第二种方法是1995年专利报道的专利W09509178和文献J.Med.Chem.1995，38，2463-2471、Org.Prep.Proced.Int，1997，29，123-134：以去氢表雄酮为起始原料，与水合肼、硫酸肼反应生产肼化合物，后者与单质碘在四甲基胍的作用下，生成碘代化合物，然后其与二乙基(3-吡啶基)硼烷在双(三苯基磷)二氯化钯催化下进行Suzuki偶联反应，得到阿比特龙，最后与乙酰氯反应生成目标产物阿比特龙，如下所示。这条工艺路线的总收率为41.4％(得到为醋酸阿比特龙粗品)。

比较这两条合成路线，第二条合成路线繁琐，需要使用工业上有潜在***危险的试剂水合肼、硫酸肼、***，以及在最后使用了刺激性气味的试剂——吡啶，且因反应路线较长导致成本增高，不宜实现工业化生产。第一条合成路线比较简捷，但是第一步成酯的收率不高，仅为58％，起始原料并不能完全转化为三氟甲磺酸酯化物，有部分醋酸去氢表雄酮未能有效发生反应，导致总收率偏低，副产物增多，直接影响了大生产的工业化放大的收率与质量。

综合以上在两条吸取合成路线优势，本发明的目的是开发了一条更经济、更绿色的合成路线，以克服现在合成路线中的不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种路线简单，节约成本，节省时间，降低能耗，提高产品纯度，减少毒副作用的制备醋酸阿比特龙的方法。所述方法可以在同一反应器中或多个反应器中分步进行完成。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种合成醋酸阿比特龙的方法，包括下述步骤：

1)在惰性气体保护，室温条件下将催化剂钯催化剂和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)与3-吡啶硼酸混合，得混合物I；

2)在惰性气体保护，室温条件下水溶性催化剂PTS(Polyoxyethanyl-tocopheryl Sebacate)在碱性条件下，和化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯混合获得混合物II，将混合物II加入步骤1)的混合物I中，室温或加热条件下反应，得到醋酸阿比特龙粗品。

3)反应结束后，用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂I萃取水相，合并有机相干燥，减压浓缩，然后用有机溶剂II或有机溶剂II与水的混合液重结晶，得到目标产物醋酸阿比特龙精品。

其反应路线为：

具体地，在上述方法中，步骤1)的反应在常压、惰性气体保护及室温下，钯催化剂与2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)混合15～30分钟，优选15分钟，再与3-吡啶硼酸反应30～60分钟，优选30分钟，其中钯催化剂、X-Phos、3-吡啶硼酸的摩尔比(相对于化合物II的摩尔比)为：0.02-0.10：0.02-0.10：1.5-5，优选0.02：0.04：2；其中所述的钯催化剂为PdCl₂(dtbpf)、[PdCl(allyl)]₂、Pd(amphos)₂C1₂、Pd(OAc)₂等钯催化剂，优选PdCl₂(dtbpf)；所述的惰性气体为氮气、氩气。

具体地，上述方法中步骤2)的反应同样在常压、惰性气体保护及室温下，催化剂PTS(Polyoxyethanyl-α-tocopheryl Sebacate)水溶液在碱性条件下，和式(II)化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯混合得混合物II，将混合物II加入步骤1)的混合物I中，其中PTS与水的重量比(w/w)为：0.02～0.05：1，优选重量比(w/w)：0.02：1；加入PTS与水的混合液体积为2～5ml/mmol(化合物II的摩尔数)，优选体积为2ml/mmol；反应温度为：22～40℃，优选温度为：40℃；反应时间为4～20小时，得到醋酸阿比特龙粗品，优选反应时间为10小时；所述的碱选自氢氧化物、碳酸盐、有机或无机胺类化合物、四氢吡咯、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪等一种或其组合，优选碱为三乙胺；所述的碱与化合物II的摩尔比为：3～5：1，优选3：1；所述的惰性气体为氮气、氩气。

具体地，步骤3)是在步骤2)反应结束后，用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥2-24小时，优选2小时，干燥剂优选无水硫酸钠，减压浓缩，然后用有机溶剂或有机溶剂与水的混合液重结晶，得到目标产物醋酸阿比特龙精品；所述的萃取有机溶剂可选自甲苯、二氯甲烷、***、乙酸乙酯；优选乙酸乙酯；所述的重结晶溶剂为：甲醇、乙醇、正庚烷、正已烷、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇；优选乙醇与水的混合溶剂，体积比为：1：1。

本发明从目前商售的化工原料中间体17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯出发，在钯催化剂与PTS催化剂共同作用下与3-吡啶硼酸进行Suzuki偶联反应，得到终产物醋酸阿比特龙，从而避免使用工业上有潜在***危险的试剂水合肼、硫酸肼、***，以及有刺激性气味的吡啶。本发明的合成方法，条件温和(22～40℃)，收率＞90％，是一条绿色的、可工业化的路线。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作进一步描述。实施例中所用各种化学品和试剂如无特别说明均为市售购买。

【实施例1】醋酸阿比特龙的制备

常温氩气保护下在反应瓶中加入钯催化剂——PdCl₂(dtbpf)(978mg，1.5mmol)，和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)(1.4g，3mmol)混合搅拌15分钟，再与3-吡啶硼酸(18.4g，150mmol)反应30分钟，在同样条件下将水溶性的PTS(2％w/w，150ml)和三乙胺(33ml，225mmol)以及化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯(33g，75mmol)混合后加入1)中，温度升高至40℃，反应10小时后，板层析(TLC)显示反应完全，加入饱和食盐水萃灭反应，用乙酸乙酯萃取水相，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩，然后加入无水乙醇和纯化水(体积比1：1)重结晶，得到醋酸阿比特龙精品(I)27.8g，收率95％。熔点146-148℃。核磁共振氢谱碳谱测试结果与文献值一致。

【实施例2】醋酸阿比特龙的制备

常温氩气保护下在反应瓶中加入钯催化剂-Pd(OAc)₂(1.65g，7.5mmol)，和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)(1.4g，3mmol)混合搅拌20分钟，再与3-吡啶硼酸(27.6g，225mmol)反应45分钟，在同样条件下将水溶性的PTS(3％w/w，300ml)和碳酸钾(82.8g，0.6mol)以及化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯(66g，0.15mol)混合后加入1)中，温度升高至30℃，反应20小时后，板层析(TLC)显示反应完全，加入饱和食盐水萃灭反应，用乙酸乙酯萃取水相，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩，然后加入甲醇重结晶，得到醋酸阿比特龙精品(I)27.0g，收率92％。熔点146-148℃。核磁共振氢谱碳谱测试结果与文献值一致。

【实施例3】醋酸阿比特龙的制备

常温氮气保护下在反应瓶中加入钯催化剂——Pd(amphos)₂Cl₂(7g，10mmol)，和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)(4.67g，10mmol)混合搅拌30分钟，再与3-吡啶硼酸(6.13g，0.5mol)反应60分钟，在同样条件下将水溶性的PTS(5％w/w，200ml)和吡啶(40ml，0.5mol)以及化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯(440g，0.1mol)混合后加入1)中，温度升高至22℃，反应4小时后，板层析(TLC)显示反应完全，加入饱和食盐水萃灭反应，用二氯甲烷萃取水相，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩，然后加入乙腈重结晶，得到醋酸阿比特龙精品(I)26.4g，收率90％。熔点146-148℃。核磁共振氢谱测试结果与文献值一致。

【实施例4】醋酸阿比特龙的制备

常温氮气保护下在反应瓶中加入钯催化剂——[PdCl(allyl)]₂(3.66g，10mmol)，和2—双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)(4.67g，10mmol)混合搅拌30分钟，再与3-吡啶硼酸(6.13g，0.5mol)反应60分钟，在同样条件下将水溶性的PTS(5％w/w，200ml)和氢氧化钾(28g，0.5mol)以及化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯(440g，0.1mol)混合后加入1)中，温度升高至22℃，反应4小时后，板层析(TLC)显示反应完全，加入饱和食盐水萃灭反应，用***萃取水相，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯重结晶，得到醋酸阿比特龙精品(I)23.5g，收率80％。熔点146-148℃。核磁共振氢谱测试结果与文献值一致。

【实施例5】醋酸阿比特龙的制备

常温氮气保护下在反应瓶中加入钯催化剂——PdCl₂(dtbpf)(6.5g，10mmol)，和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)(4.67g，10mmol)混合搅拌30分钟，再与3-吡啶硼酸(6.13g，0.5mol)反应60分钟，在同样条件下将水溶性的PTS(5％w/w，200ml)和吡啶(40ml，0.5mol)以及化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯(440g，0.1mol)混合后加入1)中，温度升高至22℃，反应4小时后，板层析(TLC)显示反应完全，加入饱和食盐水萃灭反应，用甲苯萃取水相，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩，然后加入异丙醇重结晶，得到醋酸阿比特龙精品(I)24.9g，收率85％。熔点146-148℃。核磁共振氢谱测试结果与文献值一致。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃-d)δ：1.05(s，3H)，1.08(s，3H)，1.11～1.13(m，1H)，1.15～1.20(m，1H)，1.45～1.89(m，9H)，2.04(s，3H)，2.03～2.10(m，3H)，2.20～2.38(m，3H)，2.05(s，3H)，4.59～4.66(m，1H)，5.41～5.43(d，J=5.2Hz，1H)，5.99～6.00(dd，J=3.2Hz，J=1.7Hz，1H)，7.20～7.27(dd，J=7.9Hz，J=4.8Hz，1H)，7.63～7.66(ddd，J=3.9Hz，J=2.0Hz，J=1.9Hz，1H)，8.45～8.46(dd，J=4.8Hz，J=1.6Hz，1H)，8.61～8.62(d，J=1.8Hz，1H).

Claims

1.一种醋酸阿比特龙的合成方法，包括下述步骤：

1)在惰性气体保护、室温条件下，将钯催化剂和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯与3-吡啶硼酸混合，获得混合物I；

2)在惰性气体保护、室温条件下，催化剂PTS水溶液在碱性条件下和化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯混合获得混合物II，将混合物II加入步骤1)所获得的混合物I中，在室温或加热条件下反应，获得醋酸阿比特龙粗品；

3)用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂I萃取水相，合并有机相干燥，减压浓缩，然后用有机溶剂II或有机溶剂II与水的混合液重结晶，得到醋酸阿比特龙精品；

其反应路线为：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：

1)在惰性气体保护、常压、室温条件下，将钯催化剂和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯混合15-30分钟，再与3-吡啶硼酸混合30-60分钟，得混合物I；其中所述钯催化剂、2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯和3-吡啶硼酸的混合摩尔比相对于每摩尔化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯为：0.02-0.10：0.02-0.10：1.5-5：

2)在惰性气体保护、常压、室温条件下，催化剂PTS水溶液在碱性条件下，和化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯混合获得混合物II，将混合物II加入步骤1)所获得的混合物I中，在室温或加热条件下反应4-20个小时，获得醋酸阿比特龙粗品；其中所述催化剂PTS水溶液中PTS与水的重量比(w/w)为：0.02～0.05：1；所述碱与17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯的摩尔比为：3～5：1；以每毫摩尔化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯加入2-5ml体积的催化剂PTS水溶液；

3)用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂I萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥2-24小时后，减压浓缩，然后用有机溶剂II或有机溶剂II与水的混合液重结晶，得到醋酸阿比特龙精品。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：

1)在惰性气体保护、常压、室温条件下，将钯催化剂和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯混合15分钟，再与3-吡啶硼酸混合30分钟，得混合物I；其中所述钯催化剂、2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯和3-吡啶硼酸的混合摩尔比相对于每摩尔化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯为：0.02：0.04：2；

2)在惰性气体保护、常压、室温条件下，催化剂PTS水溶液在碱性条件下，和化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯混合得混合物II，将混合物II加入步骤1)所获得的混合物I中，室温或加热条件下反应10个小时，获得醋酸阿比特龙粗品；其中所述催化剂PTS水溶液中PTS与水的重量比(w/w)为：0.02：1；所述碱与17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯的摩尔比为3：1；以每毫摩尔化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯加入2ml体积的催化剂PTS水溶液；

3)用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂I萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥2小时后，减压浓缩，然后用有机溶剂II或有机溶剂II与水的混合液重结晶，得到醋酸阿比特龙精品。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的钯催化剂为选自PdCl₂(dtbpf)、[PdCl(allyl)]₂、Pd(amphos)₂C1₂、Pd(OAc)₂。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气、氩气。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的反应温度为：22～40℃。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的反应温度为40℃。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中碱选自三乙胺、氢氧化物、碳酸盐、有机或无机胺类化合物、四氢吡咯、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪中一种或其组合。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)有机溶剂I为选自甲苯、二氯甲烷、***、乙酸乙酯；所述有机溶剂II为选自甲醇、乙醇、正庚烷、正已烷、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂II为乙醇，或乙醇与水的混合液，体积比为1：1。