CN105367391B - 一种2‑氯‑1,1,1‑三甲氧基乙烷的制备方法 - Google Patents
一种2‑氯‑1,1,1‑三甲氧基乙烷的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑1,1,1‑三甲氧基乙烷的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）将氯乙酸甲酯溶于有机溶剂中，降温至‑10~0℃，搅拌的条件下加入原甲酸三甲酯；（2）在步骤（1）所得溶液中于‑10~0℃滴加质量浓度为98%的浓硫酸溶液；（3）将步骤（2）所得溶液加热至30~80℃反应1~3小时，结束反应；（4）将步骤（3）所得反应液真空浓缩，加入到碱水溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯溶液再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再次真空浓缩至干得到无色油状液体2‑氯‑1,1,1‑三甲氧基乙烷。本发明反应条件温和，反应时间短，生产效率高，成本低廉且生成的2‑氯‑1,1,1‑三甲氧基乙烷收率和纯度较高。
Description
技术领域
本发明属于有机药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法。
背景技术
2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷是一种活泼的有机合成中间体，可作为缩酮或内酯合成噻唑、唑啉等多种杂环结构。在US2003187274A1中，2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷与氨基脲盐酸盐合成3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮，作为合成新型止吐药阿瑞匹坦的重要中间体。阿瑞匹坦是世界首个抗化疗不良反应的神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂，优于目前上市的止吐药。
对2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备，文献EP1371624报道用原甲酸三甲酯与氯气在甲醇钠存在下，以甲醇为反应溶剂进行合成，收率仅为69%。具体路线如下：
此工艺路线由于使用氯气，在设备和环保方面造成成本的增加，而且有副产物的生成，在产品的纯化过程中采用精馏的方式进行提纯，耗能耗时，造成工艺整体成本偏高。
文献四面体快报41（44）8661-8664；2000中是以氯乙腈为起始原料，在无水甲醇中通入氯化氢气体，搅拌反应12小时，先得到氯乙亚胺甲醚盐酸盐，然后再加入无水甲醇，室温搅拌24小时，过滤除去氯化胺，浓缩滤液得到2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷，两步联合收率61.75%。具体路线如下：
此工艺路线虽然反应条件温和，但收率偏低，步骤多，反应时间长，且需要反应体系无水，给操作带来一定的困难。
因此研发一条周期短、成本低且简便易行的合成路线来制备2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷具有重要意义。
发明内容
本发明为克服现有工艺技术的不足而提供了一种采用氯乙酸甲酯和原甲酸三甲酯为原料的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法，该方法具有设备要求低、反应条件温和、时间短、生产效率高、成本低和生成的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷收率高且质量好等优点。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）将氯乙酸甲酯溶于有机溶剂中，降温至-10~0℃，搅拌的条件下加入原甲酸三甲酯；（2）在步骤（1）所得的溶液中于-10~0℃滴加质量浓度为98%的浓硫酸溶液；（3）将步骤（2）所得溶液加热至30~80℃反应1~3小时，结束反应；（4）将步骤（3）所得反应液真空浓缩，加入到碱性溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯溶液再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再次真空浓缩至干得到无色油状液体2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷。
进一步优选，步骤（1）中所述的有机溶剂为醇类、酮类或腈类极性有机溶剂中的一种。
进一步优选，步骤（1）中所述的有机溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈。
进一步优选，步骤（1）中所述的原甲酸三甲酯与氯乙酸甲酯的质量比为1.0-1.5:1。
进一步优选，步骤（2）中滴加浓硫酸溶液的质量为氯乙酸甲酯质量的0.30-0.40倍。
进一步优选，步骤（3）中加热的反应温度优选为35-45℃。
进一步限定，步骤（4）中所述的碱性溶液为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明使用了一条新的合成路线，避免了使用对环境危害的氯气工艺，适合放大生产，工艺设备简单，易于操作，反应所需时间短，提高效率，同时所用原料均为工业化产品，简便易得，价格便宜，也降低了成本，最终产品收率≥95.0%，纯度≥98.0%，质量优良。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1L反应瓶中加入甲醇250mL和氯乙酸甲酯100g（0.92mol），搅拌溶清，降温至-10~0℃，然后加入原甲酸三甲酯127g（1.20mol），继续搅拌，保持温度缓慢滴加质量浓度为98%的浓硫酸36.5g，加毕，升温至35~45℃反应2小时，气相色谱监测原料氯乙酸甲酯没有剩余，停止反应。
将上步反应液在45~55℃进行减压浓缩，除去溶剂，降至室温，加入到500mL氢氧化钾水溶液中（0.05M），用乙酸乙酯（250mL×2）萃取，合并乙酸乙酯相，用300mL饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相加入30g无水硫酸钠，搅拌2小时，过滤除去无水硫酸钠，滤液在45~55℃进行减压浓缩，直至没有馏分蒸出，得到产品135.1g，气相色谱检测纯度98.6%，收率95.1%。
实施例2
1L反应瓶中加入甲醇250mL和氯乙酸甲酯100g（0.92mol），搅拌溶清，降温至-10~0℃，然后加入原甲酸三甲酯147g（1.39mol），继续搅拌，保持温度缓慢滴加质量浓度为98%的浓硫酸36.5g，加毕，升温至35~45℃反应1.5小时，气相色谱监测原料氯乙酸甲酯没有剩余，停止反应。
将上步反应液在45~55℃进行减压浓缩，除去溶剂，降至室温，加入到500mL氢氧化钠水溶液中（0.05M），用乙酸乙酯（250mL×2）萃取，合并乙酸乙酯相，用300mL饱和盐水洗涤，乙酸乙酯相加入30g无水硫酸钠，搅拌2小时，过滤除去无水硫酸钠，滤液在45~55℃进行减压浓缩，直至没有馏分蒸出，得到产品137.0g，气相色谱检测纯度98.2%，收率96.3%。
实施例3
1L反应瓶中加入乙醇250mL和氯乙酸甲酯100g（0.92mol），搅拌溶清，降温至-10~0℃，然后加入原甲酸三甲酯127g（1.20mol），继续搅拌，保持温度缓慢滴加质量浓度为98%的浓硫酸36.5g，加毕，升温至35~45℃反应2小时，气相色谱监测原料氯乙酸甲酯没有剩余，停止反应。
将上步反应液在55~60℃进行减压浓缩，除去溶剂，降至室温，加入到500mL氢氧化钾水溶液中（0.05M），用乙酸乙酯（250mL×2）萃取，合并乙酸乙酯相，用300mL饱和盐水洗涤，乙酸乙酯相加入30g无水硫酸钠，搅拌2小时，过滤除去无水硫酸钠，滤液在45~55℃进行减压浓缩，直至没有馏分蒸出，得到产品133.4g，气相色谱检测纯度98.5%，收率93.8%。
实施例4
100mL反应瓶中加入丙酮50mL和氯乙酸甲酯10g（0.092mol），搅拌溶清，降温至-10~0℃，然后加入原甲酸三甲酯14.6g（0.14mol），继续搅拌，保持温度缓慢滴加质量浓度为98%的浓硫酸3.7g，加毕，升温至30~35℃反应3小时，气相色谱监测原料氯乙酸甲酯没有剩余，停止反应。
将上步反应液在45~50℃进行减压浓缩，除去溶剂，降至室温，加入到50mL氢氧化钠水溶液中（0.05M），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，合并乙酸乙酯相，用50mL饱和盐水洗涤，乙酸乙酯相加入10g无水硫酸钠，搅拌2小时，过滤除去无水硫酸钠，滤液在45~55℃进行减压浓缩，直至没有馏分蒸出，得到产品12.9g，气相色谱检测纯度98.3%，收率91.0%。
实施例5
100mL反应瓶中加入乙腈50mL和氯乙酸甲酯10g（0.092mol），搅拌溶清，降温至-10~0℃，然后加入原甲酸三甲酯14.6g（0.14mol），继续搅拌，保持温度缓慢滴加质量浓度为98%的浓硫酸3.7g，加毕，升温至35~45℃反应2小时，气相色谱监测原料氯乙酸甲酯没有剩余，停止反应。
将上步反应液在55~65℃进行减压浓缩，除去溶剂，降至室温，加入到50mL氢氧化钠水溶液中（0.05M），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，合并乙酸乙酯相，用50mL饱和盐水洗涤，乙酸乙酯相加入10g无水硫酸钠，搅拌2小时，过滤除去无水硫酸钠，滤液在45~55℃进行减压浓缩，直至没有馏分蒸出，得到产品12.4g，气相色谱检测纯度98.0%，收率87.5%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）将氯乙酸甲酯溶于有机溶剂中，降温至-10~0℃，搅拌的条件下加入原甲酸三甲酯；（2）在步骤（1）所得的溶液中于-10~0℃滴加质量浓度为98%的浓硫酸溶液；（3）将步骤（2）所得溶液加热至30~80℃反应1~3小时，结束反应；（4）将步骤（3）所得反应液真空浓缩，加入到碱性溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯溶液再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再次真空浓缩至干得到无色油状液体2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷。
2.根据权利要求1所述的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的有机溶剂为醇类、酮类或腈类极性有机溶剂中的一种。
3.根据权利要求1所述的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的有机溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈。
4.根据权利要求1所述的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的原甲酸三甲酯与氯乙酸甲酯的质量比为1.0-1.5:1。
5.根据权利要求1所述的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法，其特征在于：步骤（2）中滴加浓硫酸溶液的质量为氯乙酸甲酯质量的0.30-0.40倍。
6.根据权利要求1所述的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法，其特征在于：步骤（3）中加热的反应温度优选为35-45℃。
7.根据权利要求1所述的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述的碱性溶液为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。
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