CN105311641A - 一种缓释型西罗莫司眼用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缓释型西罗莫司眼用制剂及其制备方法，其特征是以西罗莫司为药效原料，以丹参和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药***，配以眼局部可以接受的辅料所制备成的缓释型制剂，西罗莫司与丹参和聚卡波非的用量按其重量比表示为：西罗莫司∶丹参∶聚卡波非＝1∶0.5～5.0∶0.5～2。所涉及的剂型为滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。本发明添加丹参和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药***，解决西罗莫司在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。同时，丹参的添加有助于增强西罗莫司的免疫抑制效果和眼组织穿透性，药理学实验表明，本发明的眼用制剂能更好的治疗眼部免疫性疾病。

Description

一种缓释型西罗莫司眼用制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，更具体涉及一种西罗莫司眼用制剂及其制备方法。

背景技术

西罗莫司(Sirolimus)又称雷帕霉素(Rapamycin)，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂，其机制在于它能阻断T淋巴细胞活化的后期反应(增殖)抑制细胞从G1期进入S期，阻断白细胞介素-2(IL-2)与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞，发挥其免疫作用。作为第三代免疫抑制剂，西罗莫司是迄今为止发现的毒性较小的新型强效免疫抑制剂，正成为器官移植患者长期免疫抑制治疗的基本药物。临床上可用于器官移植抗排斥作用和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、牛皮癣等自身免疫性疾病，其免疫抑制作用比环孢素强100倍，比他克莫司强30倍。有研究发现在角膜及视网膜组织中FK506结合蛋白(FKBP)存在高表达，提示西罗莫司应用于眼部的免疫抑制的潜在价值。

对于眼部疾病而言，局部用药较之全身用药具有诸多好处。结膜下和玻璃体内注射用药可以在眼组织内达到有效的药物浓度，但眼内注射给药毕竟是一种创伤性的给药方法，多次重复注射给药会大大增加感染性眼内炎的发生率。眼科局部用药的最佳方式是滴眼液，但由于西罗莫司治疗窗窄，高甘油三酯血症、高胆固醇血症等不良反应发生率高，且西罗莫司难溶于水，而且在水溶液中很容易降解，限制了其在临床上尤其是眼科临床上的广泛应用。在当代眼科医疗中，涉及中度到重度的眼内炎症，特别如葡萄膜炎等眼科自身免疫性疾病亟需效果良好的免疫抑制剂。

丹参和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药***，可以将水和活性分子西罗莫司包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状滴眼液，解决西罗莫司在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。同时，丹参作为一种传统中药材，具有活血祛瘀，安神宁心，排脓，止痛的功效，将其用于制备西罗莫司眼用制剂，有助于增强西罗莫司的免疫抑制效果和眼组织穿透性。

因此，添加丹参和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药***，将西罗莫司制备成一种缓释型司眼用制剂具有一定科学性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种眼科药物辅料配方，用其与主药西罗莫司制作成适当剂型，既方便临床使用，又能够保留西罗莫司的药效。

本发明缓释型西罗莫司眼用制剂，是以西罗莫司为药效原料，以丹参和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药***，配以眼局部可以接受的药剂学上所说的制剂辅料所制备成的缓释型制剂，每100重量份药剂西罗莫司的含量为0.01～1.0重量份，西罗莫司与白芨多糖胶的用量按其重量比表示为：西罗莫司∶丹参∶聚卡波非＝1∶0.5～5.0∶0.5～2。

丹参作为一种传统中药材，具有活血祛瘀，安神宁心，排脓，止痛的功效，将其用于制备西罗莫司眼用制剂的提取方法为：取丹参提取3次，第1次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55～60℃)；第2次加50％乙醇回流1.5小时，滤过。第3次加水回流2小时，滤过，合并第2次、第3次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.40(55～60℃)，与第1次的浓缩液合并，混勻，制成相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。该方法可以使丹参的大部分有效成分得以保留，还可除去相当量的杂质，此外还可以通过膜分离技术和超滤等方法进一步提高丹参纯度。

应用以上药用原料和辅料制备的缓释型西罗莫司眼用制剂包括滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。就其功能，属于缓释型眼科免疫抑制剂。

制备本发明缓释型西罗莫司眼用制剂的辅料包括渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂、增稠剂、助溶剂。它们的品种选择和用量分别叙述如下。

1.当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，原料组分还包括抑菌剂。所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中任何一种或所述品种的任意组合；抑菌剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司∶抑菌剂＝1.0∶0.002～0.5。

2.当所制作的剂型为滴眼液时，原料组分还包括增稠剂。所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的任何一种或所述品种的任意组合；增稠剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司∶增稠剂＝1.0∶0.1～1.0。可采用不同聚合度，最终使滴眼液达到合适黏度。

3.当所制作的剂型为眼用凝胶时，原料组分还包括增稠剂；所述增稠剂选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素、聚卡波非中的一种或所述品种的任意组合；增稠剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司∶增稠剂＝1.0∶0.5～5.0。

4.当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.5～7.5；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。

5.当所制作的剂型为滴眼液时，使用渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg。所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇的一种或两品种的任意组合。

6.当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用助溶剂促进西莫罗司溶解，所述助溶剂为聚山梨酯-80、氢化蓖麻油的一种或两品种的任意组合。

7.当所制作的剂型为眼药膏时，原料组分还包括以下品种和用量的辅料：原料组分与辅料用量重量比例为：西罗莫司∶丹参∶无水羊毛脂∶液状石蜡∶黄凡士林＝1∶0.5～5.0∶8～15∶2～10∶75～95。

本发明使用丹参作为粘膜粘附性聚合物释药***，可以将水和活性分子西罗莫司包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状滴眼液，解决西罗莫司在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。同时，丹参作为一种传统中药材，具有活血祛瘀，安神宁心，排脓，止痛的功效，将其用于制备西罗莫司眼用制剂，有助于增强西罗莫司的免疫抑制效果和眼组织穿透性。

按本发明方法制备的西罗莫司眼用制剂局部外用具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，不良反应发生率低，提高了临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

具体实施方式

以下通过实施例以及实验例对本发明作进一步说明。

实施例1-3制备缓释型西罗莫司滴眼液原料组分和用量

按本发明技术方案，配制西罗莫司滴眼液可选用的辅料不限于上表所列品种，还可以有多种选择，例如抑菌剂，可以使用药剂学上所称的任何抑菌剂，其用量按药剂学上常规剂量。如，①0.002％～0.005％硫柳汞；②季铵盐类(包括苯扎氯铵、苯扎溴铵)、杜米芬、冼必泰等，有效浓度为0.002％～0.01％；③醇类，常用0.3～0.6％三氯叔丁醇；④尼泊金类，常用0.03～0.06％羟苯乙酯；⑤酸类，如0.01～0.08％三梨酸。以上各物质浓度均为容积-重量百分比，即每百毫升含有克数。

制备方法为，用丹参溶解西罗莫司全量，将增稠剂用注射用水使其分散放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液，再加入已溶解好的西罗莫司，加注射用水至全量，过滤，分装，即得。使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.5～7.5。

实施例4-6制备缓释型西罗莫司眼用凝胶原料组分和用量

按本发明技术方案，配制西罗莫司眼用凝胶可选用的辅料品种不限于上表所列品种，还可以有以下多种选择：其中，抑菌剂的品种选择和用量同实施例1～3。所述增稠剂与西罗莫司的用量比为0.5～5.0∶1.0。

制备方法为，用丹参溶解西罗莫司全量，用注射用水溶解增稠剂使其分散放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、抑菌剂，再加已溶解好的增稠剂和西罗莫司，补加注射用水至所需体积，无菌分装，即得。使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.5～7.5。

实施例7-9制备缓释型西罗莫司眼药膏原料组分和用量

制备方法：用丹参溶解西罗莫司全量，加入适量经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。

实验例1缓释型西罗莫司滴眼剂与普通型西罗莫司滴眼剂的稳定性比较

按本发明实施例2记载的方法所制备的药剂作为试验品，采用普通方法(不选用粘膜粘附性聚合物释药***)制备的西罗莫司滴眼剂作为对照品，通过加速稳定性试验比较缓释型西罗莫司滴眼剂与普通型西罗莫司滴眼剂的稳定性。

因为本品对高温敏感，故确定本品的加速试验条件为温度25℃±2℃、相对湿度20％±5％。分别将三批缓释型西罗莫司滴眼剂与普通型西罗莫司滴眼剂中试样品(批号：20120701、20120702、201210703)，在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度25℃±2℃、相对湿度20％±5％的条件下放置，分别于第1、2、3、6个月按时取样，按照实验前拟定的质量标准草案进行测定。测定结果与0月测定结果比较，结果见附表。

缓释型西罗莫司滴眼剂在温度25℃±2℃，相对湿度20％±5％的条件下经6个月考察，单个杂质及总杂质含量没有明显改变，前3个月西罗莫司含量没有明显变化，6个月时有所降低；而普通型西罗莫司滴眼剂单个杂质及总杂质含量明显增加，西罗莫司含量明显降低。以上试验结果均表明：缓释型西罗莫司滴眼剂稳定性较好。结果见下表。

加速稳定性试验结果

实验例2缓释型西罗莫司滴眼剂与普通型西罗莫司滴眼剂的释放度比较

按本发明实施例2记载的方法所制备的药剂作为试验品，采用普通方法(不选用粘膜粘附性聚合物释药***)制备的西罗莫司滴眼剂作为对照品。采用丹参作为粘膜粘附性聚合物释药***可使治疗水平的活性药物(西罗莫司)在眼表滞留时间延长，显著减少给药次数。通过测定滴眼液的释放度，从而可以预测缓释型西罗莫司滴眼剂与普通型西罗莫司滴眼剂在眼表的滞留时间。

照释放度测定法(《中国药典》2010年版二部附录XD)进行缓释型西罗莫司滴眼剂与普通型西罗莫司滴眼剂的释放度检查。采用紫外可见分光光度法(UV法)进行释放度测定。量取滴眼液10g，置烧杯底，小心加入100ml生理盐水，置37℃保温，作为释放度测定溶液。分别于1、3、7、12小时取上清液5ml进行释放度测定，同时补充等量体积的生理盐水。测定方法：取上清液5ml置于50ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液摇匀并定容。再次精密量取该溶液各5ml分别置于10ml容量瓶中，加硫酸溶液5ml摇匀，于室温静置30min。取上述显色后的溶液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白，照分光光度法，在482nm的波长处测定吸收度，计算西罗莫司的含量和释放度。结果见下表。

释放度测定结果(％)

结果表明，普通型西罗莫司滴眼剂释放较快，1小时就释放了约85％，而缓释型西罗莫司滴眼剂释放比较缓慢，而且是逐渐释放，可以在眼表面长时间保持较高的药物浓度，从而大大提高西罗莫司在眼部的生物利用度。

实验例3缓释型西罗莫司滴眼剂与普通型西罗莫司滴眼剂在眼部的药代动力学比较

按本发明实施例2记载的方法所制备的药剂作为试验品，采用普通方法(不选用粘膜粘附性聚合物释药***)制备的西罗莫司滴眼剂作为对照品。

给予受试药缓释型西罗莫司滴眼剂或普通型西罗莫司滴眼剂，兔左右眼同时给药，给药剂量为50μL。分别于给药后的0.0762、0.5、2、6、12、24、48、72、96、120h各取1小组(4只动物，雌雄各半)动物的泪液。泪液采集完后立即空气栓塞法处死兔子，按顺序取房水、角膜、视网膜。测定眼组织中西罗莫司的药物浓度，计算药动学参数。结果见下表。

新西兰兔单剂量给予缓释型西罗莫司滴眼剂后眼组织中西罗莫司的浓度

新西兰兔单剂量给予普通型西罗莫司滴眼剂后眼组织中西罗莫司的浓度

新西兰兔眼部单剂量给予缓释型西罗莫司滴眼剂后眼组织内的药动学参数

新西兰兔眼部单剂量给予普通型西罗莫司滴眼剂后眼组织内的药动学参数

结果表明：新西兰兔单剂量给予缓释型西罗莫司滴眼剂后，120h后眼组织中仍然可以测到西罗莫司，在房水、角膜、视网膜中的半衰期均可达到30多个小时，故每天给药一次即可在眼组织中达到有效的药物浓度。

新西兰兔单剂量给予普通型西罗莫司滴眼剂48h后，眼组织中基本测不到西罗莫司，在房水、角膜、视网膜中的半衰期约8个小时，单剂量给予普通型西罗莫司滴眼剂的达峰浓度和曲线下面积均明显低于缓释型西罗莫司滴眼剂。为了维持有效的药物浓度，一天需给药2-3次。

实验例4缓释型西罗莫司滴眼剂与普通型西罗莫司滴眼剂的药效学比较

我们研制的缓释型西罗莫司滴眼剂主要用于治疗葡萄膜炎，故观察其对实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(EAU)的治疗作用，并与普通型西罗莫司滴眼剂进行药效学比较。按本发明实施例2记载的方法所制备的药剂作为试验品，采用普通方法(不选用粘膜粘附性聚合物释药***)制备的西罗莫司滴眼剂作为对照品，

1牛视网膜可溶性抗原(solubleantigen，S-Ag)的提取

新鲜牛视网膜50只，匀浆、盐析、透析、离心，取上清液，使用二乙基胺乙基-琼脂糖凝胶(DEAESepharoseFF，Pharmacia，Sweden)，C柱(2.6cm×10.0cm)，置4℃低温层析装置(LKB，瑞典)行离子交换层析分离纯化S-Ag。装柱(填充约85ml凝胶)，用pH7.5的含三羟基氨基甲烷的盐酸层析缓冲液流洗平衡凝胶柱后，加入牛视网膜上清液样品。继续层析缓冲液洗柱(流速50ml/h)至杂蛋白峰回落基线。0～0.4mol/LNaCl线性洗脱，10个柱体积(100ml/h)，每5ml收集一管(紫外线280nm监测)。S-Ag峰样品4℃双蒸水透析24h，移入玻璃瓶中，置-30℃保存。十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳银染色显示S-Ag为一主带，相对分子质量52×103。等电聚焦电泳S-Ag一条带，等电点6.2。抗原分析结束后冻干，-30℃保存。

2EAU动物模型建立

封闭群Wistar大鼠，雄性，体重150g左右，健康无眼病。随机数字表法随机分为实验组和对照组。将福氏完全佐剂(completefreund’sadjuvant，CFA，Gibco)与等量牛视网膜S-Ag混匀，制成乳剂，S-Ag终浓度1.35mg/ml，大鼠双后足底部各注射0.1ml，计270μg/只。前期实验分别用100、200、300μgS-Ag免疫大鼠诱发EAU，经比较S-Ag200～300μg为最佳免疫剂量。

同时，每只大鼠尾静脉注射10×10⁹个菌体的灭活百日咳杆菌溶液；腹腔注射0.1ml大肠杆菌超声粉碎液离心后的上清液。

3给药方案

缓释型西罗莫司滴眼剂，每天给药1次，每次1-2滴。

普通型西罗莫司滴眼剂，每天给药3次，每次1-2滴。

4观察指标及组织学检查

大鼠免疫后常规饲养，免疫后第2天起每日散瞳，用检眼镜、裂隙灯显微镜进行临床检查，记录临床表现。大鼠免疫后第12天至第23天，可观察到炎症反应。可见晶状体前囊散在炎性细胞沉着，晶状体中心区点状混浊，多在持续2～4d后消退；或瞳孔对散瞳药反应差，晶状体前囊轻中度炎性细胞沉着，玻璃体内局灶性尘状混浊；或前房明显房水闪辉，晶状体前囊大量炎性细胞沉着，晶状体中心区明显混浊，玻璃体明显混浊；或球结膜高度水肿，睫状充血，虹膜血管扩张，虹膜后粘连甚至瞳孔闭锁，眼内无法窥入，有的大鼠病程中可见局限性视网膜脱离并迅速发生全视网膜脱离。对于出现明显EAU临床表现的大鼠，10％水合氯醛过量腹腔注射处死，其它大鼠免疫后第23天同样方法处死。处死后立即摘除眼球，2.5％戊二醛固定24h以上，将眼球按子午线方向切开，分成两部分，除去晶状体，常规梯度酒精固定脱水，石蜡包埋，3～4μm切片，HE染色，光学显微镜观察，进行组织学炎症反应评分。

5迟发型***反应

为了评价迟发型***反应(DTH)，大鼠免疫后第15天，将20μgS-Ag溶于10μl0.01mol/L磷酸盐缓冲液(phosphatebuffersaline，PBS)，注入右耳缘；左耳缘注入10μlPBS作为对照。分别于注射前和注射后24、48、72、96h，使用微米尺测量双侧耳缘增厚度。其中每组各有6只大鼠左耳同时在另一部位注射含有20μg牛血清白蛋白的10μlPBS作为对照。耳肿胀反应程度用以下公式计算：注射后24h特异性耳肿胀＝(注射后24h右耳量测值-注射前右耳测量值)/(注射后24h左耳测量值-注射前左耳测量值)，48、72、96h特异性耳肿胀测量计算方法类推。

6结果

6.1组织学改变

S-Ag免疫后，2组大鼠大部分均有光感受器外段(receptoroutersegment，ROS)破坏，正常梳状纹理消失，甚者ROS变薄、表现为结膜充血，前房混浊，虹膜后粘连，眼底视网膜水肿充血。病理切片见玻璃体腔炎症细胞，视网膜水肿，各层结构紊乱，炎症浸润，血管周围炎，网膜内肉芽肿等。其中，轻者视网膜内界膜增厚，炎症反应性均质样粉染物质沉积和(或)伴有局部空泡形成；神经节细胞和视网膜内丛状层空泡样变；视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelium，RPE)细胞肿胀、空泡样变性，结构紊乱；虹膜或睫状体充血，脉络膜增厚(类上皮细胞浸润)，偶见炎性细胞浸润(主要为淋巴细胞)。中度者在上述改变基础上可见虹膜、睫状体或玻璃体腔内少量炎性细胞浸润；内界膜、内丛状层、内核层可见局限性炎症灶(炎性细胞聚集)；脉络膜血管管壁增厚，血管炎样反应。重度者在上述改变基础上，虹膜、睫状体、脉络膜和视网膜各层组织中炎性细胞浸润数量增多，玻璃体弥漫性炎性细胞渗出；有的眼脉络膜明显炎症性增厚，以淋巴细胞浸润为主；眼组织结构可见破坏。极重度者眼内大量炎性细胞浸润(中性白细胞为主)，浸润部位广泛，甚至累及结膜、角膜、巩膜、眼肌；眼组织结构完全破坏：尤其视网膜各层组织弥漫性炎性细胞、炎性渗出物质、坏死组织，可见神经上皮层视网膜脱离、全视网膜脱离或脉络膜脱离。此外，许多无临床表现者组织学检查可见轻度异常，证明实际发生了EAU。缓释型西罗莫司滴眼剂组EAU组织学炎症反应评分低于普通型西罗莫司滴眼剂组，二者差异具有显著性的意义(P＜0.001)(见下表)。

2组大鼠EAU组织学及DTH评分

6.2DTH反应

2组大鼠右耳均发生了S-Ag诱导的DTH反应，全耳明显红肿；左耳没有DTH反应，局部轻度肿胀，不累及全耳，不发红，且消退迅速。以PBS为对照的2组大鼠特异性耳肿胀值差异无显著性的意义(P＞0.05)。各时间点比较，24h特异性耳肿胀最明显，48h开始消退，至96h基本恢复正常。

加用牛血清白蛋白作对照者，缓释型西罗莫司滴眼剂组特异性耳肿胀值均低于普通型西罗莫司滴眼剂组，但差异无显著性的意义(P＞0.05)，各时间点耳肿胀规律与PBS作对照时相同(见下表)。

2组大鼠牛血清白蛋白对照DTH评分

7结论

在整体水平上，缓释型西罗莫司滴眼剂(每天给药1次)和普通型西罗莫司滴眼剂(每天给药3次)均能够抑制大鼠EAU的发生和减轻EAU的病情，但缓释型西罗莫司滴眼剂每日给药次数较少，而且疗效明显优于普通型西罗莫司滴眼剂。

本发明人还对缓释型西罗莫司眼用凝胶和缓释型西罗莫司眼膏进行了稳定性、释放度、药代动力学和药效学验证，其稳定性、释放度、在眼部的药代动力学特征和参数，以及对葡萄膜炎等眼部免疫性疾病的治疗效果与缓释型西罗莫司滴眼液相比无显著性差异。

Claims (9)

1.一种缓释型西罗莫司眼用制剂及其制备方法，其特征在于，它是以西罗莫司为药效原料，以丹参和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药***，配以眼局部可以接受的药剂学上所说的制剂辅料所制备成的缓释型制剂，每100重量份药剂西罗莫司的含量为0.01～1.0重量份，西罗莫司与丹参和聚卡波非的用量按其重量比为：西罗莫司∶丹参∶聚卡波非＝1∶0.5～5.0∶0.5～2。

2.根据权利要求1所述的缓释型西罗莫司眼用制剂，其特征在于，其剂型为滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。

3.根据权利要求2所述的缓释型西罗莫司眼用制剂，其特征在于，当所制作的剂型为眼药膏时，原料组分与辅料用量重量比例为：西罗莫司∶丹参∶无水羊毛脂∶液状石蜡∶黄凡士林＝1∶0.5～5.0∶8～15∶2～10∶75～95。

4.根据权利要求2所述的缓释型西罗莫司眼用制剂，其特征在于，当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，原料组分还包括硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中任何一种抑菌剂或所述抑菌剂的任意组合；抑菌剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司∶抑菌剂＝1.0∶0.002～0.5。

5.根据权利要求2所述的缓释型西罗莫司眼用制剂，其特征在于，当所制作的剂型为滴眼液时，原料组分还包括羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非中的任何一种增稠剂或所述增稠剂的任意组合；增稠剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司∶增稠剂＝1.0∶0.1～1.0。

6.根据权利要求2所述的缓释型西罗莫司眼用制剂，其特征在于，当所制作的剂型为眼用凝胶时，原料组分还包括羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素、聚卡波非中的一种增稠剂或所述增稠剂的任意组合；增稠剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司∶增稠剂＝1.0∶0.5～5.0。

7.根据权利要求4或5或6所述的缓释型西罗莫司眼用制剂，其特征在于，当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.5～7.5；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。

8.根据权利要求4或5或6所述的缓释型西罗莫司眼用制剂，其特征在于，当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用助溶剂促进西莫罗司溶解，所述助溶剂为聚山梨酯-80、氢化蓖麻油的一种或两品种的任意组合。

9.根据权利要求4或5所述的缓释型西罗莫司眼用制剂，其特征在于，当所制作的剂型为滴眼液时，使用渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg；所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇的一种或两品种的任意组合。