CN102058581B - 一种眼用凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种眼科外用眼用凝胶,每100重量份药剂中噻洛芬酸及其盐的含量为0.1~1.0重量份。眼局部外用具有良好的眼内穿透性,且毒副作用小,可以用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病,如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症等。
Description
技术领域
本发明涉及医用配制品,尤其是眼科治疗非感染性炎症的外用药。
非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病,如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症等,多表现为前房闪辉、结膜充血、流泪、畏光、前房纤维素性渗出、瞳孔缩小、虹膜充血等炎症性表现。由于人体“血-眼屏障”的存在,对眼的非感染性炎症实行全身性用药很难起作用,在眼局部外用非甾体抗炎药才是治疗外眼及眼前节炎症的有效途径。目前常用的眼科非甾体抗炎药有吲哚美辛滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、普拉洛芬滴眼液、氟布洛芬滴眼液等,在临床上应用均比较广泛,但大多刺激性较大、眼内穿透力较差、生物利用度较低、不良反应较多,在临床上难以达到良好治疗效果。因此,临床上非常需要疗效好、副作用少、眼内穿透力强、性质稳定的新品种眼科外用非甾体抗炎药。
本发明所涉及的噻洛芬酸及其盐(Tiaprofenic Acid)是非甾体抗炎药,其抑制***素合成的作用强于双氯芬酸及吲哚美辛,其抗炎作用强于布洛芬,目前有口服片剂和栓剂两种剂型,主要用于治疗风湿性关节炎、关节僵硬、术后疼痛等,效果良好。
由于血-眼屏障的原因,噻洛芬酸及其盐的全身性用药对于眼的局部炎症没有什么效果,而且,噻洛芬酸及其盐的全身应用还会产生一系列毒副作用。迄今为止,还没有将噻洛芬酸及其盐制备成眼用制剂的报道。目前在用的噻洛芬酸及其盐的口服片剂和栓剂都不能直接或经简单加工后作眼部外用。
将噻洛芬酸及其盐配制成眼用制剂需要达到一系列特定要求,如:①抑菌。大多数眼用制剂因为是多剂量包装,需重复使用,使用过程中容易受污染,所以要添加抑菌剂,抑菌剂能将病原菌杀死或抑制它的生长、繁殖;②合适的酸碱度。pH7.4的滴眼剂对眼睛的刺激性最小,pH6~8时无不舒适感觉,正常眼可耐受pH5~ 9,而如pH<5或pH>11.4则有明显的刺激性。需要在维持噻洛芬酸及其盐稳定性的前提下,调整药液适宜的pH值;③合适的渗透压。滴眼液的渗透压应与泪液相接近,相当于0.9%氯化钠溶液。眼睛在没有创伤的情况下,能适应的渗透压范围相当于0.6~2.0%氯化钠溶液。高渗使眼部脱水,低渗使眼部水肿。高渗或低渗还会刺激泪液分泌,将滴眼液稀释并冲冼掉;④合适的粘度。眼用制剂的粘度关系到药物在结膜囊内的滞留时间、药物生物利用度和对眼部的刺激性。为调整制剂粘度所选用的粘稠剂要有合适的透光度、折光率;⑤配方和工艺还要达到:所用抑菌剂及其他辅料不与噻洛芬酸及其盐发生理化反应,影响疗效;所用辅料有利于噻洛芬酸及其盐的稳定,使制剂能长期保存;处方和制备工艺要保证制剂中无可见异物;对眼部低刺激性,避免泪液大量分泌。
发明内容
本发明的目的在于克服目前大多数非甾体抗炎药副作用较大的缺点,提供一种局部治疗效果好、眼内穿透力强、性质稳定、毒副作用小、药物主要在局部起作用的治疗非感染性炎症的药物制剂。
本发明是这样实现的:
以噻洛芬酸及其盐的至少一种化合物为药效原料,配以眼局部可以接受的、药剂学上所说的制剂辅料制备成的药剂,每100克药剂中噻洛芬酸及其盐的含量为0.1~1.0克。选择不同的辅料可以分别制成滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。
滴眼液、眼用凝胶、眼药膏三种基本剂型可选用的辅料及其用量如下。
(一)滴眼液
制备噻洛芬酸及其盐滴眼液的原料组分还包括抑菌剂。抑菌剂为除硝酸苯汞以外的任何常用抑菌剂,可选用硫柳汞、季铵盐类、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、山梨酸中任何一种或所述品种的任意组合。季铵盐类抑菌剂的代表品种如苯扎氯铵、苯扎溴铵、杜米芬;尼泊金类如羟苯乙酯等。抑菌剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重量比表示为,抑菌剂∶噻洛芬酸及其盐=0.002~0.5∶0.1~1.0。
制备噻洛芬酸及其盐滴眼液的原料组分还包括增稠剂。增稠剂可选用羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮中任何一种或所述品种的任意组合;增稠剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重量比表示为, 增稠剂∶噻洛芬酸及其盐=0.1~0.5∶0.1~1.0。
当制作噻洛芬酸及其盐滴眼液时,使用pH调节剂调节成品药剂的pH值,使pH值达到5.5~7.5。pH调节剂可选用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。
当制作噻洛芬酸及其盐滴眼液时,使用氯化钠、甘露醇中的任何一种或两品种的任意组合调节滴眼液的渗透压,使渗透压摩尔浓度为250~350mOsmol/kg。
(二)眼用凝胶
制作噻洛芬酸及其盐眼用凝胶的原料组分还包括抑菌剂。抑菌剂为除硝酸苯汞以外的任何常用抑菌剂,可选用硫柳汞、季铵盐类、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、山梨酸中任何一种或所述品种的任意组合。季铵盐类抑菌剂的代表品种如苯扎氯铵、苯扎溴铵、杜米芬;尼泊金类如羟苯乙酯等。抑菌剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重量比表示为,抑菌剂∶噻洛芬酸及其盐=0.002~0.5∶0.1~1.0。
制作噻洛芬酸及其盐眼用凝胶的原料组分还包括增稠剂。增稠剂可选用羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或所述品种的任意组合;增稠剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重量比表示为,增稠剂∶噻洛芬酸及其盐=0.5~5.0∶0.1~1.0。
当制作噻洛芬酸及其盐眼用凝胶时,使用pH调节剂调节成品药剂的pH值,使pH值达到5.5~7.5。所述pH调节剂可选用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。
(三)眼药膏
以噻洛芬酸及其盐为药效原料制作眼药膏时,每100重量份的药膏中噻洛芬酸及其盐的用量为0.1~1.0重量份,原料组分还包括以下品种和用量的辅料:无水羊毛脂8~15重量份、液状石蜡2~10重量份、黄凡士林75~95重量份。
经兔动物试验表明,本发明以噻洛芬酸及其盐为药效原料制备的滴眼液、眼用凝胶、眼膏剂具有良好的眼内穿透性,在房水、角膜、结膜、玻璃体中均可以达到有效的治疗浓度。通过大鼠动物模型观察,按本发明方法制作的眼局部外用噻洛芬酸及其盐制剂可以有效地治疗及预防眼部非感染性炎症的炎症表现。本发明药物眼部穿透力强,毒副作用小,适用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病,如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体 炎、术后炎症等。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1-3制备噻洛芬酸及其盐滴眼液原料组分和用量
按本发明技术方案,配制噻洛芬酸及其盐滴眼液可选用的辅料品种不限于上表所列品种,还可以有以下多种选择:
抑菌剂:可选用除硝酸苯汞以外,药剂学上所称的任何抑菌剂,其用量按药剂学上常规剂量。如,①硫柳汞0.002%~0.005%(容积-重量百分比,即每百毫升含有克数,下同);②季铵盐类(包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、杜米芬)、洗必泰等,有效浓度为0.002%~0.01%;③醇类,常用三氯叔丁醇0.3~0.6%;④尼泊金类,常用羟苯乙酯,浓度0.03~0.06%;⑤酸类,如山梨酸,浓度为0.01~0.08%。
增稠剂:可以采用药剂学上常用的增稠剂,如羟丙甲纤维素、甲基纤维素、 玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮中的任何一种或所述品种的任意组合,可采用不同聚合度,最终使滴眼液达到合适黏度。
使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.5~7.5;所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。
制备方法为将增稠剂用注射用水使其分散放冷,另用注射用水溶解pH调节剂、氯化钠、抑菌剂,搅匀过滤,合并二液,加注射用水至全量,再用此溶液溶解噻洛芬酸及其盐全量,过滤,分装,即得。
实施例4-6制备噻洛芬酸及其盐眼用凝胶原料组分和用量
按本发明技术方案,配制噻洛芬酸及其盐眼用凝胶可选用的辅料品种不限于上表所列品种,还可以有以下多种选择:
其中,抑菌剂的品种选择和用量同实施例1~3。
增稠剂选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、 聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素的一种或所述品种的任意组合;所述增稠剂与噻洛芬酸及其盐的用量比为0.5~5克∶0.1~1.0克。
使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.5~7.5;所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。
制备方法为先用注射用水溶解增稠剂使其分散放冷,另用注射用水溶解pH调节剂、抑菌剂,用此溶液溶解噻洛芬酸及其盐,再加已溶解好的增稠剂,补加注射用水至所需体积,无菌分装,即得。
实施例7-9制备噻洛芬酸及其盐眼药膏原料组分和用量
制备方法:采用药剂学上常用的眼膏剂的生产方法制成眼膏剂。其生产方法为取噻洛芬酸及其盐,加入适量经灭菌、冷却的液状石蜡,研磨成细糊状,过200目筛,再逐渐加入无菌、滤过的羊毛脂、黄凡士林混合物,混匀,即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。
实验例1噻洛芬酸滴眼液的药代动力学试验
采用按本发明实施例2方法制备的0.2%噻洛芬酸滴眼液做眼部应用的药代动力学试验。
以健康新西兰兔(雌雄各半)为实验动物,分别在单次给药后和多次给药后进行房水检测。
单次给药:分别于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测;
多次给药为连续给药7天,每天给药4次,每6小时一次。分别在第6天最 后1次给药前、第7天第1次和第2次给药前取房水30μl检测;分别于第7天第3次给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测,房水样品经LC-MS测定。
单次给药后房水中噻洛芬酸的Cmax为35.80±9.52μg/ml;Tmax为45.11±11.45min;T1/2为80.42±14.50min;AUC0-t为5074.11±957.11μg·min·ml-1,AUC0-∞为5470.11±1159.88μg·min·ml-1;Ke为0.01±0.001min-1。多剂量滴眼给药后,房水中噻洛芬酸的Tmax为56.00±14.20min;T1/2为79.46±13.02min,Ke为0.01±0.001min-1,AUC0-t为6010.50±1428.11μg·min·ml-1,AUC0-∞为6086.50±1124.50μg·min·ml-1,Css max为45.44±11.25μg·ml-1,Css min为2.7±0.65μg·ml-1,Cavg为10.74±2.54μg·ml-1,FI(%)为95.8%±8.7%。比较多剂量与单剂量给药的药代动力学参数,Ke、T1/2无统计学意义上的差异,表明两个剂量的噻洛芬酸眼部给药的消除速度基本恒定,不随连续给药变化。药物的波动百分数较大、Css min很低,证明噻洛芬酸在房水中基本不蓄积。单剂量与多剂量给药主要药代动力学参数的比较见表1。
表-1:单剂量与多剂量给药主要药代动力学参数
组织样本的制备:单剂量给药后用气体栓塞方法处死动物,然后用刀片刮除角膜上皮,生理盐水冲洗结膜囊,抽取房水,用棉签吸干结膜囊的水分,用显微 剪取部分球结膜、角膜、虹膜、视网膜、玻璃体和巩膜,然后用生理盐水冲洗,滤纸吸干水分后放在1.5ml试管中,盖上盖子,尽快放在电子天平称重,然后转移到8ml玻璃试管中,加二氯甲烷5ml,用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后,取底层二氯甲烷4.5ml于另一试管中,用氮气吹干。封闭试管口,于4℃保存。对照眼用同样的方法处理。
实验表明,噻洛芬酸广泛分布于眼内各主要组织,以结膜、角膜及虹膜中浓度最高。噻洛芬酸滴眼液单剂量给药后眼部主要组织的分布浓度见表2。
表-2:噻洛芬酸滴眼液单剂量给药后眼部主要组织的分布浓度
上表表明,应用按本发明方法制备的滴眼液单剂量和多剂量滴眼,眼内各主要组织内的噻洛芬酸浓度都比较高,尤其以结膜、角膜及虹膜中浓度最高,说明本发明的滴眼液眼内穿透性好,浓度高,用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。
同时观察了噻洛芬酸钠滴眼液和噻洛芬酸钾滴眼液在眼内的药代动力学,与与噻洛芬酸滴眼液类似;还观察了噻洛芬酸及其盐眼用凝胶和噻洛芬酸及其盐眼膏的眼内药代动力学,均与噻洛芬酸滴眼液类似,房水、结膜、角膜及虹膜中的药物浓度均比较高,但它们的Cmax和T1/2均大于噻洛芬酸及其盐滴眼液,提示其达峰浓度较高,作用时间较长。
双氯芬酸钠滴眼液是医学界公认对眼部无菌性炎症有较好疗效的药物。本发明人以双氯芬酸钠滴眼液作对比,进行了一系列药效学比较实验,观察按本发明方法制备的噻洛芬酸及其盐眼用制剂的疗效,报告如下。
实验例2 噻洛芬酸眼用制剂对葡萄膜炎的抗炎作用实验
取健康成年雌性大白兔30只,随机分为6组:噻洛芬酸滴眼液组,噻洛芬酸眼 用凝胶组,噻洛芬酸眼膏组,正常对照组,模型对照组,双氯芬酸钠滴眼液组。
每组兔全部自右耳缘静脉抽取血清于-20℃保存。随即行右眼前房穿刺:10g/L丁卡因表面麻醉兔眼后,于3点方位角膜缘以1ml注射器穿刺入前房,抽取房水0.2ml于-20℃保存。用牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)(Sigma)作异体抗原,玻璃体、耳缘静脉2次注射法诱导实验性葡萄膜炎动物模型。方法:精确称量4~8℃保存的BSA粉剂4g,用无菌注射用水100ml充分溶解为40g/L BSA溶液。10g/L丁卡因表面麻醉兔左眼后,于左眼角膜缘外5mm、3点方位处进针,垂直眼球壁刺入眼球中央5mm,注入40g/L BSA 10g/L溶液0.25ml。1周后再精确称量4~8℃保存的BSA粉剂2g,用注射用水100ml充分溶解为20g/L BSA 10g/L溶液,各兔自左耳缘静脉注入20g/L BSA 2.5ml。1周后造模完成。此时用聚光电筒和裂隙灯观察:所有兔双眼均逐渐出现不同程度的眼前段炎症表现:前房闪辉,前房积脓,前房纤维素性渗出,瞳孔缩小,虹膜充血,为造模成功。
造模成功后,分别滴/涂噻洛芬酸滴眼液、噻洛芬酸眼用凝胶、噻洛芬酸眼膏、双氯芬酸钠滴眼液,正常对照组和模型对照组予以等量生理盐水。分别于制模前、制模后5d、给药后5d、10d,停药后5d用聚光电筒和裂隙灯观察兔眼前段的变化。
每组兔对眼前段炎症记分,虹膜充血为0~2分,瞳孔缩小为0~2分,纤维素渗出为0~2分,前房积脓为0~2分,共计8分。制膜前各组兔眼均无眼前段炎症,制模后5d均出现明显的眼前段炎症,给噻洛芬酸滴眼液、噻洛芬酸眼用凝胶、噻洛芬酸眼膏后5d,眼前段炎症开始缓解,部分痊愈,给药后10d眼前段炎症完全消失;模型对照组的眼前段炎症无明显改变,双氯芬酸钠滴眼液组眼前段炎症评分高于噻洛芬酸眼用制剂组,噻洛芬酸眼用制剂的疗效明显优于双氯芬酸钠滴眼液,而且没有刺激性、滴眼较舒适、顺应性较好,双氯芬酸钠滴眼液有强烈刺激性,可以引起结膜充血、流泪等不良反应。
实验表明,噻洛芬酸眼用制剂对注射牛血清蛋白而引起的家兔实验性葡萄膜炎具有抗炎作用。
实验例3 噻洛芬酸眼用制剂对急性结膜水肿的抗炎作用实验
取健康SD大鼠40只,随机分为4组:噻洛芬酸滴眼液组,噻洛芬酸眼用凝胶组,噻洛芬酸眼膏组,双氯芬酸钠滴眼液组。各组均用花生四烯酸制成大鼠实验性急性结膜水肿模型。制膜前各组兔眼均无眼前段炎症,制膜前60,45,30,15min及制膜后15,30min各组1眼给药,对侧眼为生理盐水。用聚光电筒和裂隙灯观察兔眼前 段炎症的变化。结果表明,噻洛芬酸滴眼液、噻洛芬酸眼用凝胶、噻洛芬酸眼膏、双氯芬酸钠滴眼液组均可以抑制花生四烯酸而引起的大鼠实验性急性结膜水肿,但噻洛芬酸眼用制剂的疗效明显优于双氯芬酸钠滴眼液,而且副作用较少。
实验表明,噻洛芬酸眼用制剂对花生四烯酸而引起的大鼠实验性急性结膜水肿具有明显的抗炎作用。
实验例4 噻洛芬酸眼用制剂对过敏性结膜炎的抗炎作用实验
取雄性Wistar大鼠40只,随机分为4组:噻洛芬酸滴眼液组,噻洛芬酸眼用凝胶组,噻洛芬酸眼膏组,双氯芬酸钠滴眼液组。各组预先腹腔注射卵清蛋白致敏液(100μg卵清蛋白及20mg硫酸铝钾溶于1ml磷酸盐缓冲液,pH7.4),两周后以10%卵清蛋白液(溶于磷酸盐缓冲液)10μl滴眼攻击,引起结膜速发型过敏反应。攻击前15min以1mol·l-1DL-二巯苏糖醇20μl作眼部预处理,临攻击时静脉注射Evans蓝(EB)溶液(约2mg/100g);攻击前60,45,30,15min及攻击后15,30min各组1眼给药,对侧眼为生理盐水。攻击后1h处死所有动物,测定各眼EB渗出量,进行比较,计算药物抑制率。结果表明,各组药物治疗眼EB外渗量均低于生理盐水治疗眼,噻洛芬酸组和双氯芬酸钠组显示统计学有显著意义,噻洛芬酸滴眼液抑制率为53.98%±15.57%,噻洛芬酸眼用凝胶抑制率为60.52%±16.40%,噻洛芬酸眼膏抑制率为54.22%±14.27%,显著高于双氯芬酸钠滴眼液(27.91%±28.36%,P=0.028)。显示噻洛芬酸眼用制剂具有良好的抗过敏作用。
实验表明,噻洛芬酸眼用制剂对于抗体抗血清引起的实验性过敏性结膜炎也具有明显的抗炎作用。
本发明人还对噻洛芬酸钠眼用制剂和噻洛芬酸钾眼用制剂进行了药效学验证,其对葡萄膜炎、急性结膜水肿、过敏性结膜炎等非感染性炎症的治疗效果与噻洛芬酸眼用制剂相比,没有明显差异。表明噻洛芬酸盐类的眼用制剂同样可以用于治疗及预防非感染性炎症。
Claims (4)
1.一种眼用凝胶,其特征在于,它是以噻洛芬酸及其盐的至少一种化合物为药效原料,配以眼局部可以接受的药剂学上所说的制剂辅料所制备成的药剂,每100重量份药剂中噻洛芬酸及其盐的含量为0.1~1.0重量份;所述辅料包括抑菌剂和增稠剂,并使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.5~7.5;
其中,抑菌剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重量比表示为,抑菌剂:噻洛芬酸及其盐=0.002~0.5∶0.1~1.0;
增稠剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重量比表示为,增稠剂:噻洛芬酸及其盐=0.5~5.0∶0.1~1.0。
2.根据权利要求1所述的眼用凝胶,其特征在于,所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、山梨酸中任何一种或所述品种的任意组合。
3.根据权利要求1所述的眼用凝胶,其特征在于,所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素、聚卡波非中的一种或所述品种的任意组合。
4.根据权利要求1所述的眼用凝胶,其特征在于,所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。
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