CN101518511A - 一种含他克莫司的眼用制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含他克莫司的制剂的制备方法，包括以下步骤：先用无水乙醇溶解他克莫司，他克莫司与乙醇的用量比范围为0.01～0.5g∶0.01～2ml；加入溶解于注射用水中的增溶剂和/或稳定剂；再加入增稠剂和/或抑菌剂，补加注射用水至所需体积；或再加入溶解好的眼膏基质，得所述含他克莫司的制剂。由改方法制备的含他克莫司的制剂具有溶解性好、刺激性小、性质稳定、无毒副作用等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体地是涉及一种含他克莫司的眼用制剂的制备方法。
背景技术
他克莫司(FK506)是一种新型强效免疫抑制剂，1989年成功用于肝移植排斥反应的治疗，使排斥反应发生率大大降低，激素用量明显减少，从而减少了激素治疗时相关的危险性。FK506免疫抑制作用较环孢素A强30-100倍，治疗剂量比环孢霉素A低100倍。目前FK506用于防治各种器官移植术后的免疫排斥反应并用于自身免疫性疾病的治疗，成为难治性排斥或出现环孢素A毒副作用时首选治疗药物，治疗初始剂量为0.15mg/kg/d，以后根据全血浓度和病人症状调整药量。但FK506全身用药具有与环孢素A类似的肾、神经***等毒性，免疫***过度抑制还可诱发肿瘤，同时血眼屏障的存在使FK506在眼部吸收大大减少，在眼科的临床应用受到很大限制。尤其是FK506全身用药价格昂贵，胶囊1mg为500元人民币，注射液5mg为1500元人民币。每日治疗费用折合人民币约为4500-6000元，对大多数中国人来说无法承担。
眼球作为相对暴露器官，局部用药简易可行并可以避开血眼屏障对眼部药物吸收限制，大大减少用药量。因此，眼的局部用药相对于其它器官具有独特的优势。中山眼科中心陈家祺教授率先开展FK506眼用剂型的开发研究。研制了他克莫司滴眼液、他克莫司滴眼液(乳状液)、他克莫司眼用凝胶、他克莫司眼膏等眼用制剂。建立动物角膜移植排斥模型验证FK506对角膜移植排斥反应的治疗效果，以全血有效治疗浓度2～20ng/ml作为评估局部治疗时组织有效浓度的标准。酶联免疫测定法测定FK506用药后的房水、角膜、结膜和虹膜中的药物浓度。0.05％FK506用药后，1小时房水药物浓度达到高峰，峰值是18.93±6.95ng/ml。0.1％FK506房水浓度峰值在1～2小时之间，2小时的房水浓度是28.33±1.31ng/ml。用药2.5小时后，角膜中FK506浓度>40ng/ml。血液中均未测到FK506。实验结果表明FK506作用于免疫反应早期及T细胞激活和增殖过程，通过抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IL-4、IFN-γ等活性因子及IL-2R表达，抑制Tc细胞产生。FK506对B细胞增殖分化和抗体产生也有抑制作用，从而抑制机体内细胞免疫和体液免疫过程。治疗组角膜Th、Tc细胞浸润减少，MHCI、II类抗原表达减轻。他克莫司治疗眼表免疫性疾病现已在中国、美国获得发明专利授权。
现有技术中，他克莫司滴眼液是采用他克莫司注射液作为原料，抽去乙醇后，加溶媒溶解，配制工艺复杂，质量标准不易控制，稳定性较差，冷藏条件下只能保存4个月。
在制备含他克莫司滴眼液制剂时，国外有报道使用油剂和脂质体作为溶剂载体，但是具有较强的眼部刺激性，可产生明显的异物、刺痛或烧灼感，患者使用的依从性差。本发明中FK506眼用剂型在充分融解FK506原药同时，具有较好的眼部使用舒适性，适合临床推广使用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种含他克莫司的眼用制剂的制备方法。
一种含他克莫司的眼用制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)先用无水乙醇溶解他克莫司，他克莫司与乙醇的用量比范围为0.01～0.5g:0.01～2ml；
(2)加入溶解于注射用水中的增溶剂和/或稳定剂；
(3)再加入增稠剂和/或抑菌剂，补加注射用水至所需体积；或再加入溶解好的眼膏基质，得所述含他克莫司的制剂。
优选地，所述的增稠剂选自羟丙甲纤维素、透明质酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆、硫酸软骨素、甲基纤维素的一种或一种以上的组合；所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠的一种或一种以上的组合；所述的增溶剂选自聚乙二醇氢化蓖麻油、吐温-80的一种或一种以上的组合；所述稳定剂为甘油；所述的抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、硫柳汞、三氯叔丁醇的一种或一种以上的组合。
所述制剂为滴眼液，所述步骤(3)中，再加入增稠剂和抑菌剂，补加注射用水至所需体积，调节pH值为5.5～7.5；膜过滤除菌，即得含他克莫司的滴眼液。所述增溶剂与他克莫司的用量比为0.03ml～3ml:0.01～0.5g；所述稳定剂与他克莫司的用量比为0.01ml～1ml:0.01～0.5g；所述增稠剂与他克莫司的用量比为0.1g～0.5g:0.01～0.5g；所述抑菌剂与他克莫司的用量比为0.002g～0.5g:0.01～0.5g。
所述制剂为眼膏，100g眼膏中，他克莫司：增溶剂：稳定剂的用量比为：0.01～0.5g：0.01～5g：0.01～5ml；所述步骤(3)中：再加入溶解好的眼膏基质至总量为100g，得含他克莫司的眼膏；溶解好的眼膏基质为：将黄凡士林、羊毛脂、液体石蜡加热熔化，趁热用180目筛过滤，经150℃干热灭菌后，放冷，得溶解好的眼膏基质。
所述制剂为眼用凝胶，所述步骤(3)中再加入增稠剂，或增稠剂和抑菌剂，补加注射用水至所需体积。所述增溶剂与他克莫司的用量比为0.03ml～3ml:0.01～0.5g；所述稳定剂与他克莫司的用量比为0.01ml～2ml:0.01～0.5g；所述增稠剂与他克莫司的用量比为0.5g～2g:0.01～0.5g；所述抑菌剂与他克莫司的用量比为0.002g～0.5g:0.01～0.5g。
本发明所述的制备方法中先将他克莫司溶解于无水乙醇，具有溶解性好、刺激性小、性质稳定、无毒副作用等优点。
用本发明所述制备方法得到的制剂(滴眼液、凝胶、或眼膏)的具有以下优点：(1)制剂稳定，他克莫司滴眼液、凝胶，在冷处保存可以放置1年以上；他克莫司眼膏、乳状液在冷处保存可以放置2年以上，适于市售生产。(2)滴眼液中的增稠剂不但可以起润滑保湿作用，还可延长滴眼液在眼表的滞留时间，增强药物作用。
药代动力学
以健康新西兰兔(雌雄各半)为实验动物，单次给药(于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl)及多次(连续给药7天，每天4次，每6小时一次。在第6天最后一次给药前、第7天第一次和第二次给药前取房水30μl，第三次给药后于20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl)给药后，房水样品经LC-MS测定。
单次给药后房水中他克莫司的Cmax为38.754±9.426ng/ml；Tmax为84.00±8.944min；T1/2为76.32±14.240min；AUC0-t为5972.90±1606.68ng·min·ml-1，AUC0-∞为6136.24±1633.53ng·min·ml-1；Ke为0.01±0.001min-1。多剂量滴眼给药后，房水中他克莫司的Tmax为72.00±10.95min，T1/2为73.85±12.74min，Ke为0.01±0.001min-1，AUC0-t为4662.32±1493.73ng·min·ml-1，AUC0-∞为4737.60±1499.73ng·min·ml-1，Css max为33.15±14.01ng·ml-1，Css min为1.67±0.81ng·ml-1，Cavg为9.71±3.31ng·ml-1，FI(％)为95.7±9.5％。比较多剂量与单剂量给药的药代动力学参数，Ke、T1/2、无统计学意义上的差异，表明两个剂型的他克莫司眼部给药的消除速度基本恒定，不随连续给药变化。药物的波动百分数较大、Css min很低，证明他克莫司在房水中基本不蓄积。单剂量与多剂量给药主要药代动力学参数的比较见表1。
表1：
他克莫司广泛分布于眼内各主要组织，以结膜、角膜及虹膜中浓度最高。给药60min，100min和240min后，角膜中的浓度分别为673.59±388.78ng/g，519±289.80ng/g和265.75±51.67ng/g。他克莫司滴眼液单剂量给药后眼部主要组织的分布浓度见表2.
表2：
具体实施方式
以下为100ml或100g制剂中含有0.01～0.5g他克莫司的实施例。以下实施例只是举例说明本发明能实施的方案，而不是限制本发明的范围。
滴眼液制剂的制备：
实施例一
所述的滴眼液，以100毫升计，含有他克莫司0.01克，无水乙醇0.02毫升，吐温-800.01毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.03克(10克聚乙二醇氢化蓖麻油大约为10ml)，甘油0.015毫升，枸橼酸钠0.05克，硫柳汞0.002克，pH值为5.5～7.5；还含有羟丙甲纤维素0.3克，或者透明质酸钠0.1克。
制备方法：先用适量注射用水溶解羟丙甲纤维素0.3克，或透明质酸钠0.1克；取他克莫司0.01克，用无水乙醇0.02毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.03克、吐温-800.01毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.015毫升、枸橼酸钠0.05克、硫柳汞0.002克，再加已溶解好的羟丙甲纤维素0.3克，或透明质酸钠0.1克，补加注射用水至所需体积，调节pH值为5.5～7.5；再用0.2μm的微孔滤膜过滤除菌，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。
实施例二
所述的滴眼液，以100毫升计，含有他克莫司0.02克，无水乙醇0.2毫升，吐温-800.1毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.3克，甘油0.15毫升，氢氧化钠适量，羟苯乙酯0.03克，pH值为5.5～7.5；还含有羟丙甲纤维素0.3克，或者透明质酸钠0.1克。
制备方法：先用适量注射用水溶解羟丙甲纤维素0.3克，或透明质酸钠0.1克；用适量热注射用水溶解羟苯乙酯0.03克。取他克莫司0.02克，用无水乙醇0.2毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.3克、吐温-800.1毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.15毫升，再加已溶解好的羟丙甲纤维素0.3克，或透明质酸钠0.1克，补加注射用水至所需体积，用氢氧化钠适量调节pH值为5.5～7.5；再用0.2μm的微孔滤膜过滤除菌，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。
所述的增稠剂选自羟丙甲纤维素、透明质酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆、硫酸软骨素、甲基纤维素的一种或一种以上的组合
实施例三：
所述的滴眼液，以100毫升计，含有他克莫司0.05克，无水乙醇1.0毫升，吐温-800.3毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油1.2克，甘油0.5毫升，枸橼酸钠2.0克，硫柳汞0.002克，pH值为5.5～7.5；还含有羟丙甲纤维素0.3克，或者透明质酸钠0.1克。
制备方法：先用适量注射用水溶解羟丙甲纤维素0.3克，或透明质酸钠0.1克；取他克莫司0.05克，用无水乙醇1.0毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油1.2克，、吐温-800.3毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.5毫升、枸橼酸钠2.0克、硫柳汞0.002克，再加已溶解好的羟丙甲纤维素0.3克，或透明质酸钠0.1克，补加注射用水至所需体积，调节pH值为5.5～7.5；再用0.2μm的微孔滤膜过滤除菌，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。
眼膏制剂的制备：
实施例四
所述的眼膏，以100克计，含有他克莫司0.01克，无水乙醇0.02毫升，吐温-800.01毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.03克，甘油0.015毫升，含有黄凡士林80克、羊毛脂10克、液体石蜡10克。
制备方法：先将黄凡士林80克、羊毛脂10克、液体石蜡10克加热熔化，趁热用180目筛过滤，经150℃干热灭菌1小时，放冷，作为眼膏基质；取他克莫司0.01克，用无水乙醇0.02毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.03克、吐温-800.01毫升溶解，加入甘油0.015毫升，搅拌溶解，置无菌乳钵中，分次加入眼膏基质，随加随研匀，使成100克，无菌分装为2.5克/支，即得到本发明所述的眼膏。
实施例五：
所述的眼膏，以100克计，含有他克莫司0.02克，无水乙醇0.2毫升，吐温-800.1毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.3克，甘油0.15毫升，含有黄凡士林80克、羊毛脂10克、液体石蜡10克。
制备方法：先将黄凡士林80克、羊毛脂10克、液体石蜡10克加热熔化，趁热用180目筛过滤，经150℃干热灭菌1小时，放冷，作为眼膏基质；取他克莫司0.02克，用无水乙醇0.2毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.3克、吐温-800.1毫升溶解，加入甘油0.15毫升，搅拌溶解，置无菌乳钵中，分次加入眼膏基质，随加随研匀，使成100克，无菌分装为2.5克/支，即得到本发明所述的眼膏。
实施例六：
所述的眼膏，以100克计，含有他克莫司0.05克，无水乙醇1.0毫升，吐温-800.3毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油1.2克，甘油0.5毫升，含有黄凡士林90克、羊毛脂10克。
制备方法：先将黄凡士林90克、羊毛脂10克加热熔化，趁热用180目筛过滤，经150℃干热灭菌1小时，放冷，作为眼膏基质；取他克莫司0.05克，用无水乙醇1.0毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油1.2克，、吐温-800.3毫升溶解，加入甘油0.5毫升，搅拌溶解，置无菌乳钵中，分次加入眼膏基质，随加随研匀，使成100克，无菌分装为2.5克/支，即得到本发明所述的眼膏。
实施例七：
所述的眼膏，以100克计，含有他克莫司0.5克，无水乙醇1.2毫升，吐温-800.4毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油1.5克，甘油0.7毫升，含有黄凡士林80克、羊毛脂20克。(可根据气候温度选择加或不加液体石蜡)
制备方法：先将黄凡士林80克、羊毛脂20克加热熔化，趁热用180目筛过滤，经150℃干热灭菌1小时，放冷，作为眼膏基质；取他克莫司0.5克，用乙醇1.6毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油1.5克、吐温-800.4毫升溶解，加入甘油0.7毫升，搅拌溶解，置无菌乳钵中，分次加入眼膏基质，随加随研匀，使成100克，无菌分装为2.5克/支，即得到本发明所述的眼膏。
凝胶制剂的制备：
实施例八：
所述的眼用凝胶，以100毫升计，含有他克莫司0.01克，无水乙醇0.02毫升，吐温-800.01毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.03克，甘油0.015毫升，枸橼酸钠0.05克，硫柳汞0.002克，还含有羟丙甲纤维素2.0克。
制备方法：先用适量注射用水溶解羟丙甲纤维素2.0克；取他克莫司0.01克，用无水乙醇0.02毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.03克、吐温-800.01毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.015毫升、枸橼酸钠0.05克、硫柳汞0.002克，再加已溶解好的羟丙甲纤维素，补加注射用水至所需体积，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的眼用凝胶。
实施例九：
所述的眼用凝胶，以100毫升计，含有他克莫司0.02克，无水乙醇0.1毫升，吐温-80 0.1毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.3克，甘油0.15毫升，枸橼酸钠0.07克，硫柳汞0.002克，还含有羟丙甲纤维素2.0克。
制备方法：先用适量注射用水溶解羟丙甲纤维素2.0克。取他克莫司0.02克，用无水乙醇0.1毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.3克、吐温-80 0.1毫升、枸橼酸钠0.07克，溶解于注射用水中，加入甘油0.15毫升，再加已溶解好的羟丙甲纤维素，补加注射用水至所需体积，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的眼用凝胶。
实施例十：
所述的眼用凝胶，以100毫升计，含有他克莫司0.05克，无水乙醇1.0毫升，吐温-80 0.3毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油1.2克，甘油0.5毫升，枸橼酸钠0.08克，硫柳汞0.002克，还含有透明质酸钠5.0克。
制备方法：先用适量注射用水溶解透明质酸钠5.0克；取他克莫司0.05克，用无水乙醇1.0毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油1.2克，、吐温-80 0.3毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.5毫升、枸橼酸钠0.08克、硫柳汞0.002克，再加已溶解好的透明质酸钠，补加注射用水至所需体积，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的眼用凝胶。
实施例十一：
所述的眼用凝胶，以100毫升计，含有他克莫司0.5克，无水乙醇1.0毫升，吐温-80 0.3毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油1.2克，甘油0.5毫升，枸橼酸钠0.09克，羟苯乙酯0.03克，聚乙烯醇1.4克。
制备方法：先用适量热注射用水溶解聚乙烯醇1.4克，用热注射用水溶解羟苯乙酯0.03克；取他克莫司0.5克，用无水乙醇1.0毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油1.2克、吐温-800.3毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.5毫升、枸橼酸钠0.09克，再加已溶解好的聚乙烯醇、羟苯乙酯，补加注射用水至所需体积，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的眼用凝胶。
滴眼液(乳状液)的制备：
实施例十二：
所述的滴眼液，以100毫升计，含有他克莫司0.01克，无水乙醇0.01毫升，吐温-80 0.02毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.05克，甘油0.01毫升，枸橼酸钠0.05克，羟苯乙酯0.03克，pH值为5.5～7.5；还含有羟丙甲纤维素1.0克。
制备方法：先用适量注射用水溶解羟丙甲纤维素1.0克；用适量热注射用水溶解羟苯乙酯0.03克。取他克莫司0.01克，用无水乙醇0.01毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.05克、吐温-80 0.02毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.01毫升、枸橼酸钠0.05克，再加已溶解好的羟丙甲纤维素1.0克、羟苯乙酯0.03克，补加注射用水至所需体积，调节pH值为5.5～7.5；再用200目过筛，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。
实施例十三：
所述的滴眼液，以100毫升计，含有他克莫司0.02克，无水乙醇0.02毫升，吐温-80 0.03毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.06克，甘油0.02毫升，氢氧化钠适量，硫柳汞0.002克，pH值为5.5～7.5；还含有卡波姆0.5克。
制备方法：先用适量注射用水溶解卡波姆0.5克；取他克莫司0.02克，用无水乙醇0.02毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.06克、吐温-80 0.03毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.02毫升，再加已溶解好的卡波姆0.5克，补加注射用水至所需体积，用氢氧化钠适量调节pH值为5.5～7.5；再用200目过筛，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。
实施例十四：
所述的滴眼液，以100毫升计，含有他克莫司0.05克，无水乙醇0.1毫升，吐温-80 0.04毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.07克，甘油0.03毫升，枸橼酸钠2.0克，羟苯乙酯0.03克，pH值为5.5～7.5；还含有聚乙烯醇0.5克。
制备方法：先用适量热注射用水溶解聚乙烯醇0.5克；用适量热注射用水溶解羟苯乙酯0.03克。取他克莫司0.05克，用无水乙醇0.1毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.07克，、吐温-80 0.04毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.03毫升、枸橼酸钠2.0克，再加已溶解好的聚乙烯醇0.5克、羟苯乙酯0.03克，补加注射用水至所需体积，调节pH值为5.5～7.5；再用200目过筛，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。
实施例十五：
所述的滴眼液，以100毫升计，含有他克莫司0.3克，无水乙醇0.08毫升，吐温-80 0.05毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.08克，甘油0.04毫升，枸橼酸钠2.0克，硫柳汞0.002克，pH值为5.5～7.5；还含有透明质酸钠0.5克。
制备方法：先用适量注射用水溶解透明质酸钠0.5克，取他克莫司0.3克，用无水乙醇0.08毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.08克、吐温-80 0.05毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.04毫升、枸橼酸钠2.0克、硫柳汞0.002克，再加已溶解好的透明质酸钠，补加注射用水至所需体积，调节pH值为5.5～7.5；再用200目过筛，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。
实施例十六：
所述的滴眼液，以100毫升计，含有他克莫司0.5克，无水乙醇0.1毫升，吐温-80 0.08毫升，聚乙二醇氢化蓖麻油0.01克，甘油0.05毫升，枸橼酸钠2.0克，硫柳汞0.002克，pH值为5.5～7.5；还含有羟丙甲纤维素1.0克。
制备方法：先用适量注射用水溶解羟丙甲纤维素1.0克；取他克莫司0.5克，用无水乙醇0.1毫升溶解，加入聚乙二醇氢化蓖麻油0.01克、吐温-80 0.08毫升溶解于注射用水中，加入甘油0.05毫升、枸橼酸钠2.0克、硫柳汞0.002克，再加已溶解好的羟丙甲纤维素，补加注射用水至所需体积，调节pH值为5.5～7.5；再用200目过筛，分装为2毫升/支，即得到本发明所述的滴眼液。
Claims (10)
1.一种含他克莫司的眼用制剂的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)先用无水乙醇溶解他克莫司，他克莫司与无水乙醇的用量比范围为0.01～
0.5g:0.01～2ml；
(2)加入溶解于注射用水中的增溶剂和/或稳定剂；
(3)再加入增稠剂和/或抑菌剂，补加注射用水至所需体积；或再加入溶解好的眼膏基质，得所述含他克莫司的制剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的增溶剂选自聚乙二醇氢化蓖麻油、吐温-80的一种或一种以上的组合；所述稳定剂为甘油。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述他克莫司与无水乙醇的用量比范围为0.05～0.5g:0.1～1.2ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的增稠剂选自羟丙甲纤维素、透明质酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆、硫酸软骨素、甲基纤维素的一种或一种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、硫柳汞、三氯叔丁醇的一种或一种以上的组合。
6.根据权利要求1—5任一项所述的制备方法，其特征是，所述制剂为滴眼液，所述步骤(3)中，再加入增稠剂和抑菌剂，补加注射用水至所需体积，pH调节剂调节pH值为5.5～7.5；膜过滤除菌，即得含他克莫司的滴眼液；所述增溶剂与他克莫司的用量比为0.03ml～3ml:0.01～0.5g；所述稳定剂与他克莫司的用量比为0.01ml～1ml:0.01～0.5g；所述增稠剂与他克莫司的用量比为0.1g～0.5g:0.01～0.5g；所述抑菌剂与他克莫司的用量比为0.002g～0.5g:0.01～0.5g。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠的一种或一种以上的组合。
8.根据权利要求1—5任一项所述的制备方法，其特征是，所述制剂为乳状滴眼液，所述步骤(3)中，再加入增稠剂和抑菌剂，补加注射用水至所需体积，pH调节剂调节pH值为5.5～7.5；膜过滤除菌，即得含他克莫司的滴眼液；所述增溶剂与他克莫司的用量比为0.03ml～3ml:0.01～0.5g；所述稳定剂与他克莫司的用量比为0.01ml～2ml:0.01～0.5g；所述增稠剂与他克莫司的用量比为0.5g～1.0g:0.01～0.5g；所述抑菌剂与他克莫司的用量比为0.002g～0.5g:0.01～0.5g。
9.根据权利要求1—5任一项所述的制备方法，其特征是，所述制剂为眼膏，100g眼膏中，他克莫司：增溶剂：稳定剂的用量比为：0.01～0.5g：0.01～5g：0.01～5ml；所述步骤(3)中：再加入溶解好的眼膏基质至总量为100g，得含他克莫司的眼膏；溶解好的眼膏基质为：将黄凡士林、羊毛脂和液体石蜡或黄凡士林和羊毛脂加热熔化，趁热用180目筛过滤，经150℃干热灭菌后，放冷，得溶解好的眼膏基质。
10.根据权利要求1—5任一项所述的制备方法，其特征是，所述制剂为眼用凝胶，所述步骤(3)中再加入增稠剂，或增稠剂和抑菌剂，补加注射用水至所需体积，所述增溶剂与他克莫司的用量比为0.03ml～3ml:0.01～0.5g；所述稳定剂与他克莫司的用量比为0.01ml～2ml:0.01～0.5g；所述增稠剂与他克莫司的用量比为0.5g～2g:0.01～0.5g；所述抑菌剂与他克莫司的用量比为0.002g～0.5g:0.01～0.5g。
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102670499A (zh) * | 2012-06-09 | 2012-09-19 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种缓释型西罗莫司眼用制剂 |
| CN102670498A (zh) * | 2012-06-09 | 2012-09-19 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种缓释型西罗莫司眼用制剂 |
| CN103271826A (zh) * | 2013-05-15 | 2013-09-04 | 广东恒健制药有限公司 | 一种他克莫司软膏的工业化生产方法 |
| CN104382848A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-03-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法 |
| CN106074367A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-09 | 中山大学中山眼科中心 | 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法 |
| CN107157923A (zh) * | 2017-07-03 | 2017-09-15 | 武汉瑞福宁科技有限公司 | 一种动物实验用保护眼膏及其涂抹装置 |
| CN105267146B (zh) * | 2015-11-25 | 2018-03-13 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种无菌他克莫司纳米混悬滴眼液的制备方法 |
| CN110075066A (zh) * | 2019-06-17 | 2019-08-02 | 安徽恒星制药有限公司 | 一种他克莫司注射制剂及其制备方法 |
-
2009
- 2009-03-26 CN CN200910038228A patent/CN101518511A/zh active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102670499A (zh) * | 2012-06-09 | 2012-09-19 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种缓释型西罗莫司眼用制剂 |
| CN102670498A (zh) * | 2012-06-09 | 2012-09-19 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种缓释型西罗莫司眼用制剂 |
| CN102670499B (zh) * | 2012-06-09 | 2014-07-30 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种缓释型西罗莫司眼用制剂 |
| CN102670498B (zh) * | 2012-06-09 | 2014-10-15 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种缓释型西罗莫司眼用制剂 |
| CN103271826A (zh) * | 2013-05-15 | 2013-09-04 | 广东恒健制药有限公司 | 一种他克莫司软膏的工业化生产方法 |
| CN103271826B (zh) * | 2013-05-15 | 2014-08-06 | 广东恒健制药有限公司 | 一种他克莫司软膏的工业化生产方法 |
| CN104382848A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-03-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法 |
| CN104382848B (zh) * | 2014-10-20 | 2017-04-26 | 齐鲁制药有限公司 | 一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法 |
| CN105267146B (zh) * | 2015-11-25 | 2018-03-13 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种无菌他克莫司纳米混悬滴眼液的制备方法 |
| CN106074367A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-09 | 中山大学中山眼科中心 | 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法 |
| CN107157923A (zh) * | 2017-07-03 | 2017-09-15 | 武汉瑞福宁科技有限公司 | 一种动物实验用保护眼膏及其涂抹装置 |
| CN110075066A (zh) * | 2019-06-17 | 2019-08-02 | 安徽恒星制药有限公司 | 一种他克莫司注射制剂及其制备方法 |
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