CN105254630A - 一种阿哌沙班的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应得到式(IV)结构的化合物，然后在将式(IV)结构的化合物转化成阿哌沙班，其中，通过选择将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物，不仅简化了式(IV)化合物的制备方法，而且收率较高，进一步的使得总收率大大的提高。

Description

一种阿哌沙班的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种阿哌沙班的制备方法。
背景技术
阿哌沙班(apixaban)化学名称为4，5，6，7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，结构如式(I)所示，
是由百时-施贵宝和辉瑞公司联合开发的新型Ⅹa因子直接抑制剂，其于2011年5月获得了欧洲药品监管机构的上市批准(商品名为Eliquis)，用于预防和治疗髋关节或膝关节置换术中出现的静脉血栓栓塞(VTE)，该药是全球首个获准用于此适应症的药物。且在治疗心房颤动(AF)或心脏收缩性栓塞方面，Eliquis比经典抗血栓药华法林更有效，且出血的不良反应更低，被认为是一只具有“重磅炸弹”潜力的药物。
目前，公开的关于阿哌沙班的合成方法的研究比较多，如陶米燕等(中国药物化学杂志，第23卷，第385～388页)公开的阿哌沙班的制备方法，以环戊酮肟为起始原料，经过贝克曼重排、双氯取代、与吗啉缩合、与对氟硝基苯进行亲核取代3步反应得到关键中间体3-吗啉-4-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮；以甲氧基苯胺为另一起始原料，经Japp-Klingmann反应得到中间体2-氯-2-[2(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯，然后将2-氯-2-[2(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯与3-吗啉-4-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮先进行1,3-偶极环加成后再经脱吗啉基、还原、酰胺化、环合、胺解6不得到阿哌沙班，但是该法的总收率仅有32.5％，总收率较低，进而使得生产阿哌沙班的成本较高。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿哌沙班的合成方法，本发明提供的方法总收率高。
本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，包括：
1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物，
2)将式(IV)结构的化合物转化为阿哌沙班。
优选的，所述步骤1)反应的催化剂为CuI和邻菲罗啉。
优选的，所述步骤1)反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。
优选的，所述式(II)结构的化合物与所述式(III)结构的化合物的摩尔比为1.0∶(1.0～1.5)。
优选的，所述步骤1)具体为：
将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应完毕后的反应液用氨水洗涤，得到式(IV)结构的化合物。
优选的，所述洗涤用氨水的质量浓度为1wt％～28wt％。
优选的，所述步骤2)具体为：
2-1)将式(IV)结构的化合物与式(V)结构的化合物反应，得到式(VI)结构的化合物，
2-2)将式(VI)结构的化合物胺解，得到阿哌沙班。
优选的，所述步骤2-1)反应的溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸异丙酯中的一种或几种。
优选的，所述步骤2-1)反应的催化剂为碘化钾、碘化钠和碘化铯中的一种或几种。
优选的，所述胺解所用氨为甲酰胺或氨水。
与现有技术相比，本发明通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应得到式(IV)结构的化合物，然后在将式(IV)结构的化合物转化成阿哌沙班，其中，通过选择将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，来得到式(IV)结构的化合物，不仅简化了式(IV)化合物的制备方法，而且收率较高，进一步的使得总收率大大的提高，实验结果表明，采用本发明提供的制备方法制备的阿哌沙班的总收率高达69％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的式(IV)结构的化合物的1HNMR图；
图2为本发明实施例2制备得到的式(VI)结构的化合物的1HNMR图；
图3为本发明实施例3制备得到的阿哌沙班的1HNMR图。
具体实施方式
本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，包括：
1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物，
2)将式(IV)结构的化合物转化为阿哌沙班。
按照本发明，本发明将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物，其中，本发明对所述式(II)结构的化合物与所述式(III)结构的化合物的来源没有特殊限定，可以购买或根据本领域公知的制备方法制备得到；所述式(II)结构的化合物与所述式(III)结构的化合物的摩尔比优选为1.0∶(1.0～1.5)，更优选1.0∶(1.05～1.3)，最优选为1.0∶(1.1～1.2)；所述反应的催化剂优选为CuI和邻菲罗啉；所述式(II)结构的化合物与所述CuI的摩尔比优选为1.0∶(0.05～0.15)，更优选1.0∶(0.08～0.13)，最优选为1.0∶(0.1～0.12)；所述式(II)结构的化合物与所述邻菲罗啉的摩尔比优选为1.0∶(0.05～0.15)，更优选1.0∶(0.08～0.13)，最优选为1.0∶(0.1～0.12)；所述反应的缚酸剂优选为三乙胺、无水吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种，更优选为无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种，最优选为无水碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或两种。
具体的，所述反应的温度优选为90～130℃，更优选为100～120℃，最优选为110～115℃；所述反应的时间优选为2～24小时，最优选为8～15小时，更优选为10～12小时。
为了得到纯度较高的式(IV)结构的化合物，本发明优选还将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应完毕后的反应液用氨水洗涤，得到式(IV)结构的化合物，所述洗涤的氨水的重量浓度优选为3wt％～28wt％，更优选为1wt％～15wt％，更优选为3wt％～6wt％。
按照本发明，本发明还将式(IV)结构的化合物转化为阿哌沙班，具体的，所述步骤优选为：
2-1)将式(IV)结构的化合物与式(V)结构的化合物反应，得到式(VI)结构的化合物，
2-2)将式(VI)结构的化合物胺解，得到阿哌沙班。
按照本发明，本发明将式(IV)结构的化合物与式(V)结构的化合物反应，得到式(VI)结构的化合物；其中，所述反应的溶剂优选为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸异丙酯中的一种或几种，更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯和四氢呋喃中的一种或几种，最优选为乙酸乙酯；所述反应的碱优选为三乙胺，所述反应的催化剂优选为碘化钾、碘化钠和碘化铯中的一种或几种，更优选为碘化钠或碘化钾；所述式(IV)结构的化合物与所述式(V)结构的化合物的摩尔比为1：(1～1.5)，更优选为1：(1.1～1.3)；所述式(IV)结构的化合物与所述碱的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(1.5～3.5)；所述式(IV)结构的化合物与所述催化剂的摩尔比优选为1：(0.01～0.3)，更优选为1：(0.1～0.15)。
本发明中，所述反应的温度为60～100℃，更优选为75～90℃；所述反应的时间优选为3～48小时，更优选为10～24小时。
更具体的，所述步骤2-1)为：
2-1-1)将式(IV)结构的化合物与式(V)结构的化合物进行环合反应，得到含量吗啉的式(VI)结构的化合物，
2-1-2)将含有吗啉的式(VI)结构的化合物在酸性条件下脱吗啉，得到式(VI)结构的化合物；
其中，步骤2-1-1)，所述反应的溶剂优选为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸异丙酯中的一种或几种，更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯和四氢呋喃中的一种或几种，最优选为乙酸乙酯；所述反应的碱优选为三乙胺，所述反应的催化剂优选为碘化钾、碘化钠和碘化铯中的一种或几种，更优选为碘化钠或碘化钾；所述式(IV)结构的化合物与所述式(V)结构的化合物的摩尔比为1：(1～1.5)，更优选为1：(1.1～1.3)；所述式(IV)结构的化合物与所述碱的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(1.5～3.5)；所述式(IV)结构的化合物与所述催化剂的摩尔比优选为1：(0.01～0.3)，更优选为1：(0.1～0.15)；所述反应的温度为60～100℃，更优选为75～90℃；所述反应的时间优选为3～48小时，更优选为10～24小时。
步骤2-1-2)中，提供酸性条件的酸优选为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸或三氟乙酸(TFA)，其中，出于经济的考虑，更优选为盐酸；所述脱吗啉的温度优选为-30～30℃，更优选为-10～10℃，最优选为0～5℃；所述脱吗啉的时间优选为0.5～6小时，更优选为2～4小时。
按照本发明，本发明还将式(VI)结构的化合物胺解，得到阿哌沙班，其中，所述胺解所用胺优选为甲酰胺或氨水，更优选为甲酰胺；所述式(VI)结构的化合物与所述胺解所用胺的摩尔比为1：(1～20)，更优选为1：(5～15)；最优选为1：(10～12)；所述胺解的温度优选为0～60℃，更优选为10～50℃，最优选为30～40℃；所述胺解反应的温度优选为3～10小时，更优选为5～8小时，最优选为6～7小时。
且为了使得到的阿哌沙班纯度更高，本发明还将胺解反应得到的阿哌沙班进行重结晶，所述重结晶的溶剂优选为二氧六环与水的混合溶液、乙醇、乙醇与水的混合溶液，更优选为乙醇与水的混合溶液，所述乙醇与水的混合溶液中，乙醇与水的体积比优选为10:1。
本发明通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应得到式(IV)结构的化合物，然后在将式(IV)结构的化合物转化成阿哌沙班，其中，通过选择将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，来得到式(IV)结构的化合物，不仅简化了式(IV)化合物的制备方法，而且收率较高，进一步的使得总收率大大的提高。
另外，本发明所述的原料中，式(II)结构的化合物的中文名称为1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮；式(III)结构的化合物的中文名称为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-2(1H)-吡啶酮；式(IV)结构的化合物的中文名称为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；式(V)结构的化合物的中文名称为[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯；式(VI)结构的化合物的中文名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将10.0g(33mmol)式(II)结构的化合物和6.8g(36mmol)式(III)结构的化合物加入到160mL二甲亚砜中，加入0.64g(3.4mmol)CuI，13.7g(100mmol)无水碳酸钾，0.66g(3.6mmol)邻菲啰啉，氮气保护，110℃反应12h，冷却，过滤，300mL二氯甲烷稀释，用质量浓度为6wt％氨水洗3次，饱和食盐水洗，水层用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，干燥，浓缩，得到粗产物11g，收率93％，乙醇重结晶，得到灰白色针状结晶的式(IV)结构的化合物9.4g，收率86％，纯度为99.7％。
对实施例1制备得到的式(IV)结构的化合物进行1HNMR检测，结果见图1，图1为本发明实施例1制备得到的式(IV)结构的化合物的1HNMR图；从图中可知，其氢谱数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，5.66(t，J＝4Hz，1H)，3.78～3.88(m，6H)，3.60～3.65(m，2H)，2.85～2.95(m，4H)，2.53～2.61(m，2H)，2.42～2.52(m，2H)，1.85～2.02(m，4H)。
对实施例1制备得到的式(IV)结构的化合物进行分子量检测，其结果为LCMSESI(+)m/z：356.2(M+1)
实施例2
将5.0g(14mmol)式(IV)结构的化合物和4.0g(16mmol)式(V)结构的化合物加入到150mL乙酸乙酯中，加入0.35g(2mmol)KI，6.8ml(49mmol)三乙胺，回流24h，冷却至0度，滴入4M稀盐酸20mL，室温搅拌2h，过滤，少量冷乙酸乙酯洗涤，水打浆，50℃左右鼓风干燥，得到粗产物6.5g，收率94.6％，再用乙酸乙酯重结晶，得到固体粉末状产物5.8g，收率89％，纯度为99.8％；
对实施例2制备得到的式(VI)结构的化合物进行1HNMR检测，结果见图2，图2为本发明实施例2制备得到的式(VI)结构的化合物的1HNMR图；从图中可知，其氢谱数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.49(d，J＝12Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.27(d，J＝12Hz，2H)，6.92(d，J＝8Hz，2H)，4.49(q，J＝8Hz，2H)，4.15(t，J＝8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.61(t，J＝8Hz，2H)，3.33(t，J＝8Hz，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，1.93～2.00(m，4H)，1.45(t，J＝8Hz，3H)。
对实施例2制备得到的式(IV)结构的化合物进行分子量检测，其结果为LCMSESI(+)m/z：489.2(M+1)。
实施例3
阿哌沙班的合成
在0℃将5.0g(10mmol)式(VI)结构的化合物溶于100mL无水DMF中，向此溶液中加入4.0mL(100mmol)甲酰胺、0.83g(13mmol)甲醇钠，升温至40℃反应6h。将反应液冷却至室温，倾入100mL水中，析出浅棕色固体，搅拌1h，抽滤，干燥，得阿哌沙班粗品4.1g，收率为87％。室温下将阿哌沙班粗品4.0g加入到80mL乙醇-水(体积比10∶1)的混合溶剂中，升温至回流，固体全溶后，冷却至0℃，静置2h，抽滤，干燥，得类白色晶体阿哌沙班3.6g，收率90％，纯度99.8％。
对实施例3制备得到的阿哌沙班进行1HNMR检测，结果见图3，图3为本发明实施例3制备得到的阿哌沙班的1HNMR图；从图中可知，其氢谱数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(s，1H)，5.55(s，1H)，4.12(t，J＝5.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.59(m，2H)，3.37(t，J＝5.6Hz，2H)，2.55(t，J＝6.2Hz，2H)，1.92～1.96(m，4H)。
对实施例3制备得到的阿哌沙班进行分子量检测，其结果为LCMSESI(+)m/z：460.2(M+1)。
对实施例3制备得到的阿哌沙班进行熔点检测，其熔点为176～178℃。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种阿哌沙班的制备方法，包括：
1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物，
2)将式(IV)结构的化合物转化为阿哌沙班。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的催化剂为CuI和邻菲罗啉。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)结构的化合物与所述式(III)结构的化合物的摩尔比为1.0∶(1.0～1.5)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)具体为：
将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应完毕后的反应液用氨水洗涤，得到式(IV)结构的化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤用氨水的质量浓度为1wt％～28wt％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：
2-1)将式(IV)结构的化合物与式(V)结构的化合物反应，得到式(VI)结构的化合物，
2-2)将式(VI)结构的化合物胺解，得到阿哌沙班。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2-1)反应的溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸异丙酯中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2-1)反应的催化剂为碘化钾、碘化钠和碘化铯中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述胺解所用氨为甲酰胺或氨水。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106117200A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 青岛云天生物技术有限公司 预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法
CN109369642A (zh) * 2018-09-18 2019-02-22 湖北扬信医药科技有限公司 一种阿哌沙班有关物质及其制备方法和用途
CN110862389A (zh) * 2018-08-28 2020-03-06 江苏康缘药业股份有限公司 一种阿哌沙班晶型的制备方法
CN111253392A (zh) * 2019-12-17 2020-06-09 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种制备阿哌沙班的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014044107A1 (zh) * 2012-09-18 2014-03-27 上海恒瑞医药有限公司 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104892601A (zh) * 2015-06-09 2015-09-09 江苏中邦制药有限公司 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014044107A1 (zh) * 2012-09-18 2014-03-27 上海恒瑞医药有限公司 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104892601A (zh) * 2015-06-09 2015-09-09 江苏中邦制药有限公司 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
成宜娟 等: "铜催化C—N, C—O偶联反应的研究进展", 《有机化学》 *
胡跃飞 主编: "《现代有机合成试剂：性质、制备和反应（第二卷）》", 30 November 2010, 北京：化学工业出版社 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106117200A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 青岛云天生物技术有限公司 预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法
CN106117200B (zh) * 2016-06-27 2018-02-02 张士伟 预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法
CN110862389A (zh) * 2018-08-28 2020-03-06 江苏康缘药业股份有限公司 一种阿哌沙班晶型的制备方法
CN109369642A (zh) * 2018-09-18 2019-02-22 湖北扬信医药科技有限公司 一种阿哌沙班有关物质及其制备方法和用途
CN111253392A (zh) * 2019-12-17 2020-06-09 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种制备阿哌沙班的方法
CN111253392B (zh) * 2019-12-17 2021-06-11 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种制备阿哌沙班的方法

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