CN105254569B - 奥硝唑注射液杂质1‑（3‑氯‑丙烯基）‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑的制备方法 - Google Patents

奥硝唑注射液杂质1‑（3‑氯‑丙烯基）‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105254569B
CN105254569B CN201510732404.4A CN201510732404A CN105254569B CN 105254569 B CN105254569 B CN 105254569B CN 201510732404 A CN201510732404 A CN 201510732404A CN 105254569 B CN105254569 B CN 105254569B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
reaction
chloro
acrylic
post
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510732404.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105254569A (zh
Inventor
杨学谦
张涛
王朋
曹鹏
刘文坤
刘海萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510732404.4A priority Critical patent/CN105254569B/zh
Publication of CN105254569A publication Critical patent/CN105254569A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105254569B publication Critical patent/CN105254569B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/93—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, attached to other ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种奥硝唑注射液杂质1‑(3‑氯‑丙烯基)‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑的制备方法。所述的制备方法包括如下步骤：将2‑甲基咪唑、1,3‑二氯丙烯、碱溶于溶剂中，加热至回流进行反应，反应完毕，经后处理得到产物1‑(3‑氯‑丙烯基)‑2‑甲基咪唑；将上述产物加入到盛有发烟硝酸的反应器中进行硝化反应，加毕，分批向体系中加入脱水剂，经后处理得到1‑(3‑氯‑丙烯基)‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑。本发明具有操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，适用于质量研究等优势，具有很好的商业价值，为提高奥硝唑的质量提供了保障。

Description

奥硝唑注射液杂质1-（3-氯-丙烯基）-2-甲基-5-硝基咪唑的 制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种奥硝唑注射液杂质1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基 -5-硝基咪唑的制备方法。
背景技术
奥硝唑(Ornidazole)为第三代硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。奥硝唑的血浆消除半衰期为 14小时，血浆蛋白结合率不足15％，广泛分布于组织和体液中，包括脑脊液。奥硝唑在肝中代谢，主要以尿液代谢物形式***，少量在粪便中***。
在对奥硝唑注射液的质量研究中，发明人共计研究了5个杂质，奥硝唑及其杂质名称分别为：奥硝唑：1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅰ：2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅱ： 1-(2,3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅲ：1-(2,3-二羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅳ： 1-(2-氧代丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅴ：1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑。
其中杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ在文献中多有报道，杂质Ⅴ在专利CN102539564A 中对其产生原因及检测方法进行了报道。奥硝唑及其杂质的结构式如下所示：
奥硝唑的杂质中，杂质Ⅰ是反应的中间体，而且为市售产品，这里对其制备方法不作介绍。杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ的制备方法亦有报道，发明人也是根据文献方法制备了这三个杂质。在专利CN102539564A提到了杂质Ⅴ的产生原因和检测方法，但是其制备方法还没有文献及专利报道，为了更好地对奥硝唑原料药进行质量研究，确保产品质量，本发明人对制备方法未见有文献报道的杂质Ⅴ进行了化学合成研究。首先，发明人考虑到直接用奥硝唑进行消除脱水反应得到杂质Ⅴ，查阅了大量文献，采取了多种消除方法，均收率极低，有的甚至没有目标产物生成，难于获得足够质量研究使用的产物。并且该杂质不易合成，如果采取常规的方法直接用2-甲基-5-硝基咪唑与相应的1,3-二氯丙烯对接进行合成，会生成其同分异构体1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-4-硝基咪唑。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥硝唑注射液杂质1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法，解决杂质制备困难的问题，具有收率较高、环境友好、易于操作的特点。
本发明所述的奥硝唑注射液杂质1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)取代反应：将2-甲基咪唑、1,3-二氯丙烯、碱溶于溶剂中，加热至回流进行反应，反应完毕，经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基咪唑Ⅴ-2；
(2)硝化反应：将步骤(1)产物加入到盛有发烟硝酸的反应器中进行硝化反应，加毕，分批向体系中加入脱水剂，经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑Ⅴ。
其中：
步骤(1)中的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢化钾中的一种，优选碳酸钾或氢化钾。
步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈或四氯化碳中的一种，优选四氢呋喃。
步骤(1)中的2-甲基咪唑、1,3二氯丙烯、碱的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
步骤(1)中的反应时间为12～20小时。
步骤(1)中的后处理为：抽滤去除不溶性杂质，然后蒸除溶剂，得到的粗品经柱层析进一步纯化，得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基咪唑。
步骤(2)中的脱水剂为五氧化二磷、冰醋酸、浓硫酸或乙酸酐中的一种，优选五氧化二磷。
步骤(2)中硝化反应的温度0～5℃，步骤(2)中加入脱水剂过程中，温度控制在0～5℃，脱水剂加完后，保温反应3～6小时，再经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑。
步骤(2)中后处理为：将反应液倾入水中，用弱碱调节pH值至碱性，有机溶剂萃取，取有机相，除去有机溶剂，得到粗品产物，经柱层析提纯，得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑。其中，弱碱为氨水、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种，优选氨水。
本发明反应方程式如下：
本发明的有益效果如下：
本发明具有操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，适用于质量研究等优势，具有很好的商业价值，为提高奥硝唑的质量提供了保障。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
将2-甲基咪唑(20.0g，0.24mol)、1,3-二氯丙烯(26.4g，0.24mol)、氢化钾(12.0g，0.30mol)、四氢呋喃500ml加入1L的三口瓶中，加热，升温至回流，保温反应12h，反应完毕，过滤，旋干，成油状物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1，填充硅胶为200～300目)得中间产品Ⅴ -235.5g，产率：87.0％。
量取50ml发烟硝酸于250ml三口瓶中，冷却至0℃，向体系中缓慢加入上步的中间产品 (20g,0.12mol)，控制温度0～5℃。加完后，向体系中分批加入五氧化二磷25g，加入过程中控温0～5℃。然后0～5℃下保温反应4h。反应完毕后，将反应液倾入冷却至0℃的纯化水中，搅拌，用氨水调节pH约为8～9，然后加入NaCl将体系饱和，用100ml×3乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥。滤掉干燥剂，滤液旋干，成油状物，柱层析(洗脱剂为DCM：MeOH＝50:1，填充硅胶为200～300目)分离得类白色固体，杂质Ⅴ22.5g。HPLC检测纯度为99.4％，产率：87.2％。
实施例2
将2-甲基咪唑(20.0g，0.24mol)、1,3-二氯丙烯(33.0g，0.30mol)、碳酸钾(48.3g，0.35mol)、乙腈500ml加入1L的三口瓶中，加热，升温至回流，保温反应16h，反应完毕，过滤，旋干，成油状物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1，填充硅胶为200～300目)得中间产品Ⅴ-233.0g，产率：80.8％。
量取50ml发烟硝酸于250ml三口瓶中，冷却至0℃，向体系中缓慢加入上步的中间产品 (20g,0.12mol)，控制温度0～5℃。加完后，向体系中缓慢滴加乙酸酐30g，加入过程中控温0～ 5℃。然后0～5℃下保温反应5h。反应完毕后，将反应液倾入冷却至0℃的纯化水中，搅拌，用饱和碳酸钠溶液调节pH约为8～9，然后加入NaCl将体系饱和，用100ml×3乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥。滤掉干燥剂，滤液旋干，成油状物，柱层析(洗脱剂为 DCM：MeOH＝50:1，填充硅胶为200～300目)分离得类白色固体，杂质Ⅴ21.2g。HPLC检测纯度为99.5％，产率：82.2％。
取实施例2所得奥硝唑注射液杂质Ⅴ进行结构确证，数据见表1、表2、表3：
核磁共振氢谱(1H-NMR)和碳谱(13C-NMR)
仪器型号：Varian INOVA-600核磁共振波谱仪
测试条件：溶剂DMSO-d6
表1奥硝唑杂质V的核磁共振氢谱数据
表2奥硝唑杂质V的核磁共振碳谱数据
质谱(ESI-MS)
仪器型号：Agilent Technonlgies 6520Accuratr-Mass Q-TOF
测试条件：离子源：Dual ESI毛细管电压4000V ESI(+)
表3奥硝唑杂质Ⅴ的分子离子峰及归属

Claims (8)

1.一种奥硝唑注射液杂质1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)取代反应：将2-甲基咪唑、1,3-二氯丙烯、碱溶于溶剂中，加热至回流进行反应，反应完毕，经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基咪唑；
(2)硝化反应：将步骤(1)产物加入到盛有发烟硝酸的反应器中进行硝化反应，加毕，分批向体系中加入脱水剂，经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑；
步骤(1)中的后处理为：抽滤去除不溶性杂质，然后蒸除溶剂，得到的粗品经柱层析进一步纯化，得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基咪唑；
步骤(2)中后处理为：将反应液倾入水中，用弱碱调节pH值至碱性，有机溶剂萃取，取有机相，除去有机溶剂，得到粗品产物，经柱层析提纯，得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈或四氯化碳中的一种。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的2-甲基咪唑、1,3二氯丙烯、碱的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的反应时间为12～20小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的脱水剂为五氧化二磷、冰醋酸、浓硫酸或乙酸酐中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中硝化反应的温度0～5℃，步骤(2)中加入脱水剂过程中，温度控制在0～5℃，脱水剂加完后，保温反应3～6小时，再经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：弱碱为氨水、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种。
CN201510732404.4A 2015-11-02 2015-11-02 奥硝唑注射液杂质1‑（3‑氯‑丙烯基）‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑的制备方法 Active CN105254569B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510732404.4A CN105254569B (zh) 2015-11-02 2015-11-02 奥硝唑注射液杂质1‑（3‑氯‑丙烯基）‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510732404.4A CN105254569B (zh) 2015-11-02 2015-11-02 奥硝唑注射液杂质1‑（3‑氯‑丙烯基）‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105254569A CN105254569A (zh) 2016-01-20
CN105254569B true CN105254569B (zh) 2018-01-30

Family

ID=55094563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510732404.4A Active CN105254569B (zh) 2015-11-02 2015-11-02 奥硝唑注射液杂质1‑（3‑氯‑丙烯基）‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105254569B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110903442B (zh) * 2019-09-26 2022-04-12 西北民族大学 一种阻燃改性玉米秸秆及其制备方法
CN111559980A (zh) * 2020-06-16 2020-08-21 湖南方盛制药股份有限公司 一种奥硝唑异构体及其制备方法
CN113968820A (zh) * 2021-11-30 2022-01-25 湖北省宏源药业科技股份有限公司 1，1-二（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑氯化物化合物及其制备方法
CN115141103B (zh) * 2022-06-29 2023-06-16 理道新材(北京)科技有限公司 一种全氘代1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102539564A (zh) * 2011-12-28 2012-07-04 成都金典药物科技开发有限公司 奥硝唑注射液杂质的检测方法及含量测定方法
CN104016922A (zh) * 2014-06-19 2014-09-03 西安工程大学 一种2-乙基咪唑类离子液体的制备方法及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102539564A (zh) * 2011-12-28 2012-07-04 成都金典药物科技开发有限公司 奥硝唑注射液杂质的检测方法及含量测定方法
CN104016922A (zh) * 2014-06-19 2014-09-03 西安工程大学 一种2-乙基咪唑类离子液体的制备方法及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
奥硝唑氯化钠注射液主要杂质的结构鉴定;何佳佳 等;《药物分析杂志》;20121231;第32卷(第10期);第1822-1825页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105254569A (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105254569B (zh) 奥硝唑注射液杂质1‑（3‑氯‑丙烯基）‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑的制备方法
CN103013495A (zh) 一种铜离子荧光探针及其合成方法
CN101928309A (zh) 3,2＇,6＇-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的合成方法
CN108129393A (zh) 一种甲硝唑生产中副产物和溶剂循环套用的方法
CN102952088B (zh) 右丙亚胺的制备方法
CN104130146B (zh) (4s)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
CN102180810A (zh) 一种对羟基苯乙腈的制备方法
CN109867640A (zh) 一种烟曲霉素胺基醇的制备方法
CN109867637A (zh) 烟曲霉素胺基醇的制备方法
CN112552236B (zh) 一种博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质及其制备方法
CN109867639A (zh) 制备烟曲霉素胺基醇的方法
CN116023285A (zh) 一种左卡尼汀相关杂质及其制备方法
CN106045842B (zh) 一种制备洛索洛芬活性代谢物的方法
CN103288764B (zh) 喹羟酮丙氨酸酯盐酸盐及其制备方法
CN113234052A (zh) 细胞外调节蛋白激酶抑制剂及其制备方法与应用
CN103773360B (zh) 一种希夫碱荧光聚合物及其制备方法
CN106883185B (zh) 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法
CN101928310B (zh) 3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法
CN112194616A (zh) 一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法
CN108530361A (zh) 一种5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1h-吡唑-3-胺的合成工艺
CN105646530B (zh) 苯基吡唑类化合物及其制备方法与用途
CN113185518B (zh) 一种双嘧达莫杂质i、ii的合成方法
CN108822060B (zh) 一种3-芳基取代氧杂环丁烷及其制备方法
CN104725470B (zh) 一种他替瑞林新晶型及其制备方法与应用
CN103193713A (zh) 一种制备2-丙级咪唑-4,5-二羧酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Preparation of 1 - (3-chloro-propenyl) - 2-methyl-5-nitroimidazole impurity in ornidazole injection

Effective date of registration: 20211208

Granted publication date: 20180130

Pledgee: Qi commercial bank Limited by Share Ltd. Linzi branch

Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980014351