CN105237458B - 一种多取代吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents

一种多取代吲哚衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多取代吲哚衍生物的制备方法，采用端基炔烃和卤代苯胺衍生物及二硫化物作为起始原料，使用氨基酸作为添加剂，铜盐作为催化剂，在添加碱的条件下，在有机溶剂中进行偶联‑串联一锅法反应获得，所述的催化剂为CuX，X为碘或溴。本发明在铜催化2‑取代吲哚合成的基础上，发展了一锅法合成多取代吲哚的方法。本发明没有采用昂贵的容易污染环境的钯催化剂。本发明的方法使端基炔烃和卤代苯胺衍生物及二硫化物在比较温和的条件下进行偶联‑串联的一锅法反应，工艺简单，操作性强，具有工业应用的前景。

Description

一种多取代吲哚衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于化工领域，涉及一种多取代吲哚衍生物的其制备方法。
背景技术
多取代吲哚是一类重要的有机物，因为吲哚骨架化合物广泛存在于天然产物和具有生物活性的化合物中，是药物研发合成的重要中间体。众多的吲哚环骨架构筑合成策略和方法中，基本上采用分步法，即先通过贵金属钯催化的Sonogashira偶联反应合成2-取代吲哚，再在吲哚的3-位进行衍生化。但是由于钯催化剂比较昂贵，且对环境的污染比较严重，过去几年，使用Cu为催化剂，通过添加配体来合成2-取代吲哚的一些比较温和的方法得到了很大的发展。((a)Miura,M.J.Org.Chem.1993,58,4716-4721；(b)Gujiadhur,R.K,；Bates,C.G,；Venkataraman,D.Org.Lett.2001,3,4315.(c)Feng Liu,；DaweiMa.J.Org.Chem.2007.)。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种多取代吲哚衍生物的制备方法，所述的这种多取代吲哚衍生物的制备方法解决了现有技术中的制备方法工艺复杂、污染严重的技术问题。
本发明提供了一种多取代吲哚衍生物的制备方法，采用端基炔烃和卤代苯胺衍生物及二硫化物作为起始原料，使用氨基酸作为添加剂，铜盐作为催化剂，在添加碱的条件下，在有机溶剂中进行偶联-串联一锅法反应获得，所述的催化剂为CuX，X为碘或溴，所述的催化剂用量和卤代苯胺衍生物的摩尔比为0.001～0.5：1，所述的氨基酸与催化剂的摩尔比为0.1～3：1，所述的端基炔烃与卤代苯胺衍生物的摩尔比为1～1.5：1，反应进行的温度为30～150℃；
式中X是碘或溴；
R选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤素、硝基、或者羧基；
R1为NHCOCF3；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6的酯基、芳基或取代芳基；
R3选自芳基或取代芳基。
进一步的，所述的氨基酸是氮上一取代或二取代的α-氨基酸，所述的取代基是C1-C6烷基、芳基、取代芳基、或者吲哚基。
进一步的，所述的氨基酸选自脯氨酸、羟脯氨酸、N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、邻氯苯甘氨酸、邻氟苯甘氨酸、或者色氨酸。
进一步的，所述的碱(所述的碱与端基炔烃的摩尔比为1～2.2：1)选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、K3PO4、DBU、或者DMAP；所述的有机溶剂选自DMSO、DMF、NMP、甲苯、乙腈、乙醇、吡啶或2、4-二氧六环。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明在铜催化2-取代吲哚合成的基础上，发展了一锅法合成多取代吲哚的方法。本发明没有采用昂贵的容易污染环境的钯催化剂。本发明的方法使端基炔烃和卤代苯胺衍生物及二硫化物在比较温和的条件下进行偶联-串联的一锅法反应，工艺简单，操作性强，具有工业应用的前景。
具体实施方式
通过下述的实施例子将有助于理解本发明，但并不限制本发明。
实施例1 6-甲基-2-苯基-3-(苯硫基)-1H-吲哚
在一个25mL三口瓶内，加入B-2(282mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，苯乙炔(102mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应24h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压 蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到淡黄色固体274.4mg，收率为87％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.78(d,J＝7.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,2H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),2.54(s,3H).
实施例2 6-硝基-2-苯基-3-(苯硫基)-1H-吲哚
在一个25mL三口瓶内，加入B-3(313mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，苯乙炔(102mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应24h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到黄色固体294.4mg，收率为85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.80(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),7.62(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),7.51-7.39(m,4H),7.26-7.19(m,4H),7.17-7.07(m,2H).
实施例3 2-((2-苯基-1H-吲哚-3-基)硫代)苯并[d]噻唑
在一个25mL三口瓶内，加入B-1(268mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg， 2mmol)，二硫化苯并噻唑(166mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，苯乙炔(102mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应24h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到淡黄色固体272.4mg，收率为76％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.63(s,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.47(s,3H),7.39(s,2H),7.30(s,6H).
实施例4 3-(苯硫基)-1H-吲哚
在一个25mL三口瓶内，加入B-1(268mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，三甲基硅乙炔(98mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应24h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝15：1)，得到淡黄色固体219.5mg，收率为75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(dq,J＝14.1,7.1Hz,2H),7.56(t,J＝7.7Hz,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(tt,J＝14.3,7.6Hz,1H).
实施例5 2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚
在一个25mL三口瓶内，加入B-2(282mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，对甲氧基苯乙炔(132mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应24h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到浅褐色固体313.7mg产物，收率为85.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝6.1Hz,1H),7.15-7.07(m,6H),7.01(t,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),3.73(s,3H),2.49-2.36(m,3H).
实施例6 2-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚
在一个25mL三口瓶内，加入B-2(282mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，对氯苯乙炔(132mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应24h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到浅棕色固体290.4mg，收率为83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(dd,J＝14.8,7.1Hz,3H),7.12(dd,J＝18.5,7.4Hz,3H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,3H).
实施例7 6-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚
在一个25mL三口瓶内，加入B-2(282mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，三甲基硅乙炔(98mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应24h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝15：1)，得到淡黄色固体201.0mg，收率为84％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),8.22(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,2H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,3H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),2.45(s,3H).
实施例8 2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚
在一个25mL三口瓶内，加入B-3(313mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，对甲氧基苯乙炔(132mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应24h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到黄色固体294.4mg，收率为85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.40(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J ＝5.8Hz,2H),7.06(d,J＝6.9Hz,3H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),3.86(s,3H).
实施例9 6-硝基-3-(苯硫基)-1H-吲哚
在一个25mL三口瓶内，加入B-3(313mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，三甲基硅乙炔(98mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应24h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝15：1)，得到淡黄色固体207.6mg，收率为76％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),9.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,2H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,3H)。

Claims (1)

1.一种多取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：采用端基炔烃和式(I)化合物及二硫化物作为起始原料，使用氨基酸作为添加剂，铜盐作为催化剂，在添加碱的条件下，在有机溶剂中进行偶联-串联一锅法反应获得，所述的催化剂为CuX，X为碘或溴，所述的催化剂用量和式(I)化合物的摩尔比为0.001～0.5：1，所述的氨基酸与催化剂的摩尔比为0.1～3：1，所述的端基炔烃与式(I)化合物的摩尔比为1～1.5：1，反应进行的温度为30～150℃；所述的碱与端基炔烃的摩尔比为1～2.2：1，所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、K3PO4、DBU或者DMAP；所述的有机溶剂选自DMSO、DMF、NMP、甲苯、乙腈、乙醇、吡啶或1,4-二氧六环；所述的氨基酸选自脯氨酸、羟脯氨酸、N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、邻氯苯甘氨酸、邻氟苯甘氨酸或者色氨酸；
式中X是碘或溴；
R选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基或卤素、硝基或者羧基；
R1为COCF3；
R2选自苯基、对甲氧基苯基或者对氯苯基；
R3选自苯基或者苯并噻唑基。
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Approaches to the Synthesis of 2,3-Dihaloanilines. Useful Precursors of 4-Functionalized-1H-indoles;Veronica Guilarte,等;《Journal of Organic Chemistry》;20110328;第76卷(第9期);第3416-3437页尤其是第3422页方案11、第3434页右栏倒数第3行-第3435页左栏第39行 *
Approaches to the Synthesis of 2,3-Dihaloanilines. Useful Precursors of 4-Functionalized-1H-indoles;Veronica Guilarte,等;《Journal of Organic Chemistry》;20110328;第76卷(第9期);第3416-3437页尤其是第3422页方案11和第3434页右栏倒数第3行-第3435页左栏第39行 *
Assembly of Conjugated Enynes and Substituted Indoles via CuI/Amino Acid-Catalyzed Coupling of 1-Alkynes with Vinyl Iodides and 2-Bromotrifluoroacetanilides;Feng Liu,等;《Journal of Organic Chemistry》;20070527;第72卷(第13期);第4844-4850页尤其是表3、表4、表5以及第4849页左栏第2段 *
Copper/Amino Acid Catalyzed Cross-Couplings of Aryl and Vinyl Halides with Nucleophiles;DAWEI MA,等;《ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH》;20080813;第41卷(第11期);第1450-1460页尤其是方案15 *
Copper-catalyzed chalcogenoamination of 2-alkynylanilines with dichalcogenides for one-step synthesis of 3-sulfenylindoles and 3-selenylindoles;Zhen Li,等;《Tetrahedron Letters》;20110120;第52卷(第12期);第1343-1347页 *
L-Proline-Promoted CuI-Catalyzed C-S Bond Formation between Aryl Iodides and Thiols;Hui Zhang,等;《Synthetic Communications》;20070725;第37卷(第1期);第25-35页 *
Simple indole synthesis by one-pot Sonogashira coupling-NaOH-mediated cyclization;Roberto Sanz,等;《Synlett》;20081231(第19期);第3006-3010页尤其是方案1和参考文献与备注(19) *
Synthesis of 3-Sulfenyl- and 3-Selenylindoles by the Pd/Cu-Catalyzed Coupling of N,N-Dialkyl-2-iodoanilines and Terminal Alkynes, Followed by n-Bu4NI-Induced Electrophilic Cyclization;Yu Chen,等;《Journal of Organic Chemistry》;20090807;第74卷(第17期);第6802-6811页 *
Synthesis of 3-Sulfenyl- and 3-Selenylindoles by the Pd/Cu-Catalyzed Coupling of N,N-Dialkyl-2-iodoanilines and Terminal Alkynes,Followed by n-Bu4NI-Induced Electrophilic Cyclization;Yu Chen,等;《Journal of Organic Chemistry》;20090807;第74卷(第17期);第6802-6811页 *
铜和铁促进的烃硫基取代杂环化合物的合成;李振;《复旦大学博士学位论文》;20130402;第48-49页表3-3、第54页实验部分4.5 *

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