CN1944406A - 吲哚类杂环化合物和中间体、以及合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种吲哚衍生物和中间体、以及合成方法。是一种芳基碘化物和β－二羰基化合物进行分子间或分子内的芳基化反应方法。主要使用L－脯氨酸作为添加剂，碘化亚铜作为催化剂的条件下，芳基碘化物和和β－二羰基化合物进行分子间或分子内的芳基化偶联反应。实现由碘代苯胺类化合物为起始原料经过几步转换，方便地合成了合成吲哚和氧化吲哚类杂环化合物。本发明中所使用的催化剂和配体价格便宜，易得，反应条件温和，可以在室温下进行，有很好的应用前景，为合成吲哚和氧化吲哚类杂环化合物提供了一条新的方法。

Description

吲哚类杂环化合物和中间体、以及合成方法

技术领域

本发明涉及一种吲哚类杂环化合物和中间体、以及合成方法，L-脯氨酸促进的CuI催化合成吲哚和羟基吲哚类杂环化合物，进一步说是用L-脯氨酸作为添加剂，CuI作为催化剂的条件下，碘苯类化合物和β-二羰基化合物进行分子间或分子内的芳基化反应方法。通过此方法实现了由碘代苯胺类化合物为起始原料经过几步转换，方便地合成了合成吲哚(Indole)和氧化吲哚(Oxindole)类杂环化合物。

背景技术

吲哚和氧化吲哚是一类重要的杂环化合物，在许多药物中可以发现吲哚和羟基吲哚结构单元。作为这类重要的有机杂环化合物，他们的合成与应用得到了广泛的研究。最主要的合成方法是包括经典的Fischer吲哚合成法(Ishii，h.Acc.Chem.Res.1981，14，275)，Larock吲哚合成法(Larock，R.C.；Yum，E.K.J.Am.Chem.Soc.1991，113，6689)。这些方法都存在一些不足之处，比如反应过程中存在区域选择性或者使用剧毒，昂贵的重金属试剂，不适合工业化生产，对环境污染严重的问题。最近铜催化的乌尔曼反应取得了迅速的发展，在此基础上，铜催化的芳基化反应也取得了一定的进展。如Buchwald报道利用2-苯基苯酚为添加剂在70℃碘苯类化合物和丙二酸二乙酯方便地发生偶联反应(Hennessy，E.J.；Buchwald，S.L.Org.Lett.2002，4，269)；马大为等人报道了利用L-脯氨酸作为添加剂，CuI作为催化剂的条件下40-50℃，卤代苯类化合物和丙二酸二乙酯或者乙酰乙酸乙酯方便地发生偶联反应(Xie，X.；Cai，G.；Ma，D.Org.Lett.2005，7，4693)。在此基础上，该实验室发现当卤代苯上卤素的邻位带有酰胺官能团时，该类偶联反应具有显著的邻基促进作用。与传统构筑吲哚和氧化吲哚环方法不一样，本发明人这里报道一条温和地利用铜催化的芳基化反应来制备这类杂环化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种杂环化合物；

本发明的目的还提供一种杂环化合物的合成方法。

本发明的一种杂环化合物具有如下的结构式：

其中，X¹或X²是氢、C₁-C₄的烷基、甲氧基、卤素、C₁-C₄的酯基或乙酰基；

R¹是H、苄基、C_1-4的烷基或2，4-二甲氧基苄基；

R²为C_1-4的烷基、环己基、苯基或羰基；

R³是C_1-4的烷基、苯基、杂芳基、或者是C_1-4的烷氧基、苯氧基、杂芳氧基；所述的杂芳基是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或吡啶基；

R⁴是羟基或羰基；

结构式中，如果C2，C3之间为双键，则C²和R²为单键，R⁴是羰基、R³是C_1-4的烷氧基、苯氧基或杂芳氧基；如果C2，C3之间为单键，则R²为羰基，C3，C10之间为双键，R⁴为羟基、R³是C_1-4的烷基、苯基或杂芳基；

所述的杂芳基是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或吡啶基。

本发明的上述杂环化合物可以进一步描述成为如下的结构式：

其中，X¹、X²、R¹、R²或R³如权利要求1所述。

本发明的吲哚类杂环化合物的中间体，其具有如下的结构式：

其中X¹、X²、R²或R³如前所述。

本发明的合成方法是一种新的反应方法：使用脯氨酸作为添加剂，CuI作为催化剂，碘苯类化合物和β-二羰基化合物进行分子间或分子内的芳基化反应方法。

本发明中的方法可以采用以下的反应式来表示：

原料统一为取代类邻碘苯胺类化合物，化合物1的合成参考文献：Cai，Q.；Zou，B.L.；Ma，D.W.Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1276.。化合物2的合成参考文献：(a)Clemens，R.J.；Hyatt，J.A.J.Org.Chem.1984，50，2431.(b)Gopalsamy，A.；Shi，M.Org.Lett.2003，5，3907。

本发明的合成吲哚类杂环化合物的方法，通过下述(1)、或者(1)和(2)二种步骤获得：

(1)在有机极性溶剂中和0～40℃下，用脯氨酸和无机碱为添加剂，CuI作

为催化剂，芳基碘化物和β-二羰基化合物进行分子内芳基化反应3-24小时获得结构式为

的吲哚类杂环化合物；所述的芳基碘化物的结构式为：

(2)在有机极性溶剂中和0～40℃下，用脯氨酸和无机碱为添加剂，CuI作为催化剂，芳基碘化物和β-二羰基化合物进行分子间芳基化反应3-24小时获得结构式为 的分子间的芳基化反应产物的中间体；上述中间体在甲醇溶液和含有1～10摩尔的HCl水溶液中以及50～80℃下反应0.5～2小时获得结构式为 吲哚类杂环化

合物；所述的芳基碘化物结构式为

其中，所述的催化剂CuI为碘化物的5％～20％摩尔；配体氨基酸与CuI的摩尔比为4～1∶1；β-二羰基化合物与芳基碘化物的摩尔比2～1∶1；所述的碱与芳基碘化物的摩尔比为4～1∶1；

所述的X¹、X²、R¹、R²、R³如前所述。

本发明的方法中，所述的氨基酸可以是脯氨酸、羟基脯氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸或N，N’-二甲基甘氨酸。

所述的催化剂CuI用量推荐为碘化物的10％摩尔。

所述的无机碱可以是一价金属的碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物等，如K₂CO₃、Cs₂CO₃、K₃PO₄、NaOH、KOH等。优选Cs₂CO₃或者NaOH。

所使用的有机极性溶剂是二甲基亚砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)N，N-二甲基乙酰胺(DME)或六甲基磷酰三胺(HMPA)等。优选DMSO。

苯环上的取代基X¹和/或X²如前所述。苯环上所述取代基的位置是2，3，4，5位；优选4，5位。取代基类型优选推电子取代基，如甲基、甲氧基等，或者弱的拉电子基，如卤素等。

本发明的芳基化反应，使用的配体脯氨酸与CuI的摩尔比推荐为2∶1；所使用的β-二羰基化合物与芳基碘化物的摩尔比推荐为1.2∶1。

本发明的反应中，反应进行的温度其是0～40℃，推荐在室温下进行。

本发明的反应中所使用的碱的物质的量与芳基碘化物的摩尔比优化为4∶1。

本发明中所用的催化剂和配体价格便宜，易得，在空气中稳定，与其它芳基化反应相比反应条件非常温和，可以在室温下进行，有很好的应用前景。该方法为合成吲哚和氧化吲哚类杂环化合物提供了一条捷径。

具体实施方式

通过下列实施例子将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

                        实施例1

在一个圆底烧瓶内，加入2-碘-4-甲基苯胺2.19g(MW＝219.02，10mmol)，然后加入12mL干燥的二氯甲烷，冰浴下滴加三氟醋酐2.52g(MW＝210.03，12mmol)，然后继续搅拌半小时，TLC检测。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液小心中和。分出有机相，水相每次用二氯甲烷10mL萃取，重复三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，用硅胶柱分离得到3.28g产物，收率100％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)¹HNMR(300Mz，CDCl₃)：δ8.19(br，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z 330(M-H)⁺，352(M-Na)⁺。

                        实施例2

在一个锥形瓶内加入N-苄基-2-碘-4-氟苯胺3.27g(MW＝327.14，10mmol)和2，2，6-三甲基-4-H-1，3-二氧-4-酮1.42g(MW＝142.06，10mmol)，然后加入2mL的二甲苯。把反应瓶放入预先已经加热到150℃的油浴中，剧烈搅拌，几分钟后瓶壁有大量的气体溢出(丙酮)，反应半小时后，停止反应。冷却后，直接用硅胶柱分离得到产物3.90g，收率95％。

¹HNMR(300Mz，CDCl₃)：δ14.2(s，0.2H)，7.66(m，1H)，7.24(m，5H)，6.91(m，1H)，6.68(m，1H)，5.69(m，1H)，4.36(s，0.2H)，3.91(m，1H)，3.30(d，J＝15.9Hz，0.8H)，3.09(d，J＝15.9Hz，0.8H)，2.16(s，2.3H)，1.60(s，0.7H)；ESI-MS m/z 412(M-H)⁺，434(M-Na)⁺。

                        实施例3

在一个干燥的圆底烧瓶内加入麦多姆酸1.44g(MW＝144.04，10mmol)和4-二甲氨基吡啶1.22g(MW＝122.17，10mmol)，然后加入20mL的二氯甲烷。0℃搅拌下，慢慢滴加苯甲酰氯1.55g(MW＝140.57，11mmol)。滴加完毕保持在0℃反应1小时，然后在室温下继续反应1小时。停止反应，加入40mL的二氯甲烷稀释，然后用10mL10％HCl溶液洗三次，再用水和饱和食盐水各洗一次，后用无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂得到黑色粗产物。将上述粗产物溶于15mL的二氧六环，加入N-苄基-2-碘苯胺3.09g(MW＝309.15，10mmol)，然后回流反应2小时，减压旋干溶剂。冷却后，直接用硅胶柱分离得到产物3.00g，收率66％。

¹HNMR(300Mz，CDCl₃)：δ14.6(s，0.3H)，7.90(m，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26(m，8H)，7.05(m，1H)，7.00(m，1H)，6.74(m，1H)，5.67(m，1H)，4.98(s，0.3H)，4.00(m，1H)，3.88(m，0.8H)，3.56(m，0.8H)；ESI-MS m/z456(M-H)⁺，478(M-Na)⁺。

                        实施例4

在一个反应管内，加入邻碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，Cs₂CO₃652mg(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌3小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得偶联产物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80度下反应1小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氢钠中和至中性。分层，有机层用饱和食盐水洗，后用无水硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分离得产物88mg，收率87％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)：δ8.7(s，1H)，8.11(d，J＝7.3Hz，1H)；7.18-7.29(m，3H)；4.40(q，J＝6.9Hz，2H)；2.71(s，3H)；1.44(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI-MS m/z204(M-H)⁺，226(M-Na)⁺。

                        实施例5

在一个反应管内，加入对甲基邻碘三氟乙酰苯胺165mg(MW＝329.06，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，Cs₂CO₃652mg(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌3小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得偶联产物，然后溶于3mL甲醇及6mL22％HCl水溶液，80度下反应1小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氢钠中和至中性。分层，有机层用饱和食盐水洗，后用无水硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分离得产物78mg，收率71％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.84(s，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)；6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18-7.29(m，3H)；4.30(q，J＝6.9Hz，2H)；2.67(s，3H)；2.38(s，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI-MS m/z 218(M-H)⁺，240(M-Na)⁺。

                        实施例6

在一个反应管内，加入对乙酰基邻碘三氟乙酰苯胺179mg(MW＝357.07，0.5mmol)，异丁酰乙酸乙酯108mg(MW＝144.17，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，Cs₂CO₃652mg(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌7小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得偶联产物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80度下反应1小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氢钠中和至中性。分层，有机层用饱和食盐水洗，后用无水硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分离得产物90mg，收率70％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)：δ11.13(s，1H)，8.72(d，J＝1.4Hz，1H)；7.80(dd，J＝8.2Hz，1.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)；4.20-4.10(m，2H)；3.89(s，3H)；2.60(s，3H)，1.37(d，J＝7.3Hz，6H)；ESI-MS m/z 260(M-H)⁺，282(M-Na)⁺。

                        实施例7

在一个反应管内，加入2，4-二碘-6-氯三氟乙酰苯胺187mg(MW＝373.07，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌5小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得偶联产物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80℃下反应1小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氢钠中和至中性。分层，有机层用饱和食盐水洗，后用无水硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分离得产物73mg，收率40％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)：δ8.48(br，1H)；8.34(s，1H)，7.49(s，1H)；4.39(q，J＝6.9Hz，2H)；2.77(s，3H)；1.44(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI-MS m/z 364(M-H)⁺，386(M-Na)⁺。

                            实施例8

在一个反应管内，加入3-三氟乙酰胺基-4-碘苯甲酸甲酯238mg(MW＝475.38，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌12小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得偶联产物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80℃下反应1小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氢钠中和至中性。分层，有机层用饱和食盐水洗，后用无水硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分离得产物62mg，收率45％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)：δ8.15-8.10(m，2H)；7.79(m，1H)；4.20-4.10(m，2H二)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)，1.37(d，J＝7.3Hz，6H)；ESI-MS m/z 276(M-H)⁺，298(M-Na)⁺。

                            实施例9

在一个反应管内，加入2，4-二碘-5-甲基三氟乙酰苯胺228mg(MW＝454.95，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌7小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得偶联产物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80℃下反应1小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氢钠中和至中性。分层，有机层用饱和食盐水洗，后用无水硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分离得产物105mg，收率61％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)δ8.52(s，1H)；7.39(s，1H)；4.34(q，J＝6.9Hz，2H)；2.69(s，3H)；2.47(s，3H)，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI-MS m/z 344(M-H)⁺，366(M-Na)⁺。

                            实施例10

在一个反应管内，加入邻碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol))，丙二酸二乙酯96mg(MW＝160.17，0.60mmol)，4.8mg CuI(MW＝190.45，0.025mmol)，5.8mg脯氨酸(MW＝115.13，0.05mmol)，80mg NaOH(MW＝40.00，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌5小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得偶联产物，然后溶于3mL甲醇及3mL 6N HCl水溶液，80度下反应2小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氢钠中和至中性。分层，有机层用饱和食盐水洗，后用无水硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分离得产物47mg，收率70％。

¹HNMR(300Hz，CDCl₃)：δ7.88(br，1H)，7.28(m，2H)，7.03(m，1H)，6.88(m，1H)，3.55(s，2H)；EI-MS m/z 133(M)⁺。

                            实施例11

在一个反应管内，加入对甲氧基邻碘三氟乙酰苯胺173mg(MW＝345.06，0.5mmol))，丙二酸二乙酯96mg(MW＝160.17，0.60mmol)，4.8mg CuI(MW＝190.45，0.025mmol)，5.8mg脯氨酸(MW＝115.13，0.05mmol)，80mg NaOH(MW＝40.00，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌4小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得偶联产物，然后溶于3mL甲醇及3mL 6NHCl水溶液，80℃下反应2小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氢钠中和至中性。分层，有机层用饱和食盐水洗，后用无水硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分离得产物55mg，收率67％。

¹HNMR(300Hz，CDCl₃)：δ8.17(br，1H)，6.85(s，1H)，6.77(m，2H)，3.78(s，3H)，3.53(s，2H)；EI-MS m/z 163(M)⁺。

                        实施例12

在一个反应管内，加入2-碘-4-氟-5氯三氟乙酰苯胺184mg(MW＝367.47，0.5mmol))，丙二酸二乙酯96mg(MW＝160.17，0.60mmol)，4.8mg CuI(MW＝190.45，0.025mmol)，5.8mg脯氨酸(MW＝115.13，0.05mmol)，80mgNaOH(MW＝40.00，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌24小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得偶联产物，然后溶于3mL甲醇及3mL 6NHCl水溶液，80℃下反应2小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氢钠中和至中性。分层，有机层用饱和食盐水洗，后用无水硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分离得产物64mg，收率69％。

¹HNMR(300Hz，CDCl₃)：δ8.31(br，1H)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92(d，1H，J＝6.0Hz)，3.54(s，2H)；EI-MS m/z 185(M)⁺。

                            实施例13

在一个反应管内，加入N-苄基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-丁酰胺197mg(MW＝393.22，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌22小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得到关环产物99mg，收率75％。

¹HNMR(400Mz，CDCl₃)：δ13.68(br，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(m，5H)，7.26(m，1H)，7.09(m，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，5.05(s，2H)，2.49(s，3H)；ESI-MS m/z 266(M-H)⁺，288(M-Na)⁺。

                            实施例14

在一个反应管内，加入N-甲基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-丁酰胺159mg(MW＝317.12，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌22小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得到关环产物66mg，收率70％。

¹HNMR(400Mz，CDCl₃)：δ13.64(br，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.11(m，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 190(M-H)⁺，212(M-Na)⁺。

                            实施例15

在一个反应管内，加入N-甲基-N-(2-碘-4-甲基苯基)-3-羰基-丁酰胺204mg(MW＝407.25，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌22小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得到关环产物102mg，收率73％。

¹HNMR(400Mz，CDCl₃)：δ13.67(br，1H)，7.29(m，5H)，7.19(s，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)；ESI-MSm/z 280(M-H)⁺，302(M-Na)⁺。

                            实施例16

在一个反应管内，加入N-甲基-N-(2-碘-5-氯苯基)-3-羰基-丁酰胺214mg(MW＝427.66，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌22小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得到关环产物105mg，收率70％。

¹HNMR(400Mz，CDCl₃)：δ13.64(br，1H)，7.30(m，6H)，7.05(m，1H)，6.84(s，1H)，5.01(s，2H)，2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 300(M-H)⁺，322(M-Na)⁺。

                            实施例17

在一个反应管内，加入N-苄基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-3-苯基丙酰胺228mg(MW＝455.29，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌3小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得到关环产物110mg，收率67％。

¹HNMR(400Mz，CDCl₃)：δ13.81(br，1H)，7.80(m，2H)，7.14(m，2H)，6.87(m，1H)，7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，6.86(m，2H)，5.10(s，2H)；ESI-MS m/z 328(M-H)⁺，350(M-Na)⁺。

                            实施例18

在一个反应管内，加入N-苄基-3-(呋喃基2-)-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-丙酰胺226mg(MW＝445.25，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌6小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得到关环产物124mg，收率78％。

¹HNMR(400Mz，CDCl₃)：δ14.7(br，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.30(m，6H)，7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，6.67(m，1H)，5.09(s，2H)；ESI-MS m/z 318(M-H)⁺，340(M-Na)⁺。

                            实施例19

在一个反应管内，加入N-苄基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基--3-(噻酚基2-)-丙酰胺232mg(MW＝461.32，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌6小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得到关环产物127mg，收率76％。

¹HNMR(400Mz，CDCl₃)：δ7.90(s，1H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.29(m，7H)，7.12(m，1H)，6.97(m，1H)，6.88(d，J＝7.4Hz，1H)，5.10(s，2H)；ESI-MSm/z 334(M-H)⁺，356(M-Na)⁺。

                            实施例20

在一个反应管内，加入N-苄基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基--3-(苯并噻酚基2-)-丙酰胺256mg(MW＝511.37，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mLDMSO中，在氮气保护下室温搅拌6小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得到关环产物146mg，收率76％。

¹HNMR(400Mz，CDCl₃)：δ8.07(s，1H)，7.93(m，2H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.29(m，7H)，7.13(m，1H)，6.96(m，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11(s，2H)；ESI-MS m/z384(M-H)⁺，406(M-Na)⁺。

                            实施例21

在一个反应管内，加入N-苄基-3-(6-氯-吡啶-3-)-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-丙酰胺245mg(MW＝490.72，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs₂CO₃(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌5小时。加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥。硅胶柱分离得到关环产物127mg，收率70％。

¹HNMR(400Mz，CDCl₃)：δ8.86(s，1H)，8.07(d，J＝6.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(m，5H)，7.14(m，2H)，6.91(m，2H)，5.09(s，2H)；ESI-MS m/z 363(M-H)⁺，385(M-Na)⁺。

Claims (8)

1.一种吲哚类杂环化合物，其具有如下的结构式：

其中，X¹或X²是氢、C₁-C₄的烷基、甲氧基、卤素、C₁-C₄的酯基或乙酰基；

R¹是H、苄基、C_1-4的烷基或2，4-二甲氧基苄基；

R²为C_1-4的烷基、环己基、苯基或羰基；

R³是C_1-4的烷基、苯基、杂芳基、或者是C_1-4的烷氧基、苯氧基、杂芳氧基；所述的杂芳基是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或吡啶基；

R⁴是羟基或羰基；

结构式中，如果C2，C3之间为双键，则C2和R²为单键，R⁴是羰基、R³是C1-4的烷氧基、苯氧基或杂芳氧基；如果C2，C3之间为单键，则R²为羰基，C3，C10之间为双键，R⁴为羟基、R³是C_1-4的烷基、苯基或杂芳基；

所述的杂芳基是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基或卤代吡啶基。

2.如权利要求1所述的吲哚类杂环化合物，其特征是具有如下的结构式：

其中，X¹、X²、R¹、R²或R³如权利要求1所述。

3.一种吲哚类杂环化合物的中间体，其具有如下的结构式：

其中X¹、X²、R²或R³如权利要求1所述。

4.一种吲哚类杂环化合物合成方法，其特征是通过下述(1)、或者(1)和(2)二种步骤获得：

(1)在有机极性溶剂中和0～40℃下，用脯氨酸和无机碱为添加剂，CuI作为催化剂，芳基碘化物和β-二羰基化合物进行分子内芳基化反应3-24小时获得结构式为

的吲哚类杂环化合物；

所述的芳基碘化物的结构式为：

(2)在有机极性溶剂中和0～40℃下，用脯氨酸和无机碱为添加剂，CuI作为催化剂，芳基碘化物和β-二羰基化合物进行分子内芳基化反应3-24小时获得结构式为

的分子间或分子内的芳基化反应产物；

上述产物在甲醇溶液和含有1～10摩尔的HCl水溶液中以及50～80℃下反应0.5～2小时获得结构式为

吲哚类杂环化合物；所述的芳基碘化物结构式为

其中，所述的催化剂CuI为碘化物的5％～20％摩尔；配体氨基酸与CuI的摩尔比为4～1∶1；β-二羰基化合物与芳基碘化物的摩尔比2～1∶1；所述的碱与芳基碘化物的摩尔比为4～1∶1；

所述的X¹、X²、R¹、R²、R³如权利要求1所述。

5.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的氨基酸是脯氨酸、羟基脯氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸或N，N’-二甲基甘氨酸。

6.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的催化剂CuI用量为碘化物的10％摩尔。

7.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的无机碱是一价金属的碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物。

8.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的极性溶剂是二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺。