CN113929677A - 杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用。本发明提供了一种如式A所示的化合物的晶型：所述晶型是晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，并公开了其制备方法、组合物以及其在制备P2X3受体拮抗剂中的应用，或者在制备用于预防和/或治疗疼痛、泌尿道疾病或呼吸***疾病的药物中的应用。具有高的P2X3拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好、味觉影响较小。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
ATP受体基于分子结构、转导机理和药理学特性被分类成两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2X-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族，已克隆数种亚型，包括：六种同聚受体，P2X1；P2X2；P2X3；P2X4；P2X5；和P2X7；和三种杂聚受体P2X2/3，P2X4/6，P2X1/5。研究发现，P2X3受体特别表达于“中空内脏”的初级传入神经纤维，例如下尿路和呼吸道。
咳嗽是呼吸***疾病的主要症状表现，呼吸科门诊中，70％～80％的患者都具有咳嗽症状。随着COPD、IPF等患病率逐渐升高，而咳嗽作为大多数呼气道疾病的主要表现症状，需求也随之增大。作为机体的防御性神经反射，咳嗽有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者的工作、生活和社会活动造成严重影响。
P2X3拮抗剂明确针对咳嗽适应症进行开发的品种并不多，目前进展较快的项目为罗氏的AF-219项目，其在已最新完成的II期临床试验针对难治性咳嗽疗效较好，但味觉障碍问题严重。
目前尚无P2X3抑制途径治疗包括慢性咳嗽在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制P2X3活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
专利申请CN201911379293.8中涉及一种如下所示的P2X3拮抗剂，具有高的P2X3拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好、味觉影响较小。具有良好的药物开发前景。但是其并未涉及上述化合物的晶型。
化合物普遍存在多晶现象，一般药物可能存在两种或是两种以上的不同晶型物质状态。多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的温度型、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，在新药研发过程中需要对化合物进行全面的多晶型筛选，选择适合药物制剂开发的晶型具有重要的临床意义。
发明内容
本发明提供了一种杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用。本发明的晶型具有良好的稳定性，对药物的优化和开发具有重要的价值。
本发明提供了一种式A所示化合物或其溶剂化物的晶型：
其选自晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX。
本发明提供式A化合物的晶型III，其X射线粉末衍射图(XRPD)在2θ值为12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°和22.80°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型III以2θ角表示的XRPD还在13.75°±0.20°、14.46°±0.20°和20.86°±0.20°处具有特征峰；进一步地，在21.08°±0.20°、23.75°±0.20°和24.05°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型III以2θ角表示的XRPD图基本如图1所示。所述的晶型III的热重分析图谱(TGA)中，在室温(RT)-100℃区间重量损失梯度为1.5％，所述“％”为重量百分比。所述的晶型III的示差扫描量热图谱(DSC)中第一处吸热峰为脱去0.4个水，第二处吸热峰归结于样品脱水后的熔融吸热峰，其TGA和DSC图谱优选如图2所示。所述的晶型III脱水后，在环境湿度下又很快吸湿重新变为晶型III，其加热至脱水前后XRPD图谱优选如图3所示。所述的晶型III的动态水分吸附图谱(DVS)图谱中显示样品具有一定的有吸湿性，在较宽的湿度范围内水含量变化不大，其DVS图谱优选如图4所示。所述的晶型III在DVS测试前后的XPRD图谱中，DVS测试前后XRPD没有明显变化，其DVS测试前后的XPRD图谱优选如图5所示。所述的晶型III的偏光显微镜图谱(PLM)中，晶型是约2μm不规则晶体，团聚为20-50μm，其PLM图优选基本如图6所示。所述的晶型III的纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明提供式A化合物的晶型V，其XRPD在2θ值为8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°和18.44±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型V以2θ角表示的XRPD图还在16.26°±0.20°、16.89°±0.20°和17.86°±0.20°处有特征峰；进一步地，在22.35°±0.20°、23.56°±0.20°、24.74°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型V以2θ角表示的XRPD图基本如图7所示。所述晶型V的TGA图谱中，RT-230℃温度区间内没有失重。所述的晶型V的DSC图谱中，在166℃±2℃具有吸热峰，熔化焓为70±2J/g，其TGA和DSC图谱优选如图8所示。结合DSC和TGA图可知该产品为无水晶型。所述的晶型V的DVS图谱中显示样品具有一定的有吸湿性(0.7％，80％RH)，其DVS图谱优选如图9所示。所述的晶型V在DVS测试前后的XPRD图谱中，DVS测试前后XRPD没有明显变化，其DVS测试前后XPRD图谱优选如图10所示。所述的晶型V的PLM中，晶型是约5μm不规则晶体，其PLM图优选基本如图11所示。所述的晶型V的纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明提供式A化合物的晶型I，其XRPD图在2θ值为8.56°±0.20°、12.48±0.20°和22.13°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型I，其X射线粉末衍射图还在2θ值为13.53°±0.20°、14.25±0.20°、25.18°±0.20°和26.07°±0.20°处有特征峰；进一步地，在22.32°±0.20°、23.23°±0.20°和23.42°±0.20°处有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型I以2θ角表示的XRPD图基本如图12所示。所述的晶型I的DSC图中，在152℃±2℃具有吸热峰，熔化焓为44±2J/g。所述的晶型I的TGA图中，在RT-230℃温度区间内没有失重。其TGA和DSC图谱优选基本如图13所示。结合DSC和TGA图可知该产品为无水晶型。所述晶型I的DVS图如图14所示，当相对湿度大于40％时，晶型I的重量急剧增加。当相对湿度降至40％时，吸收的水分全部排出。所述的晶型I的吸湿后的XRPD图中，晶型I在高湿度环境下吸湿转晶，转变为水合物晶型IV，将其置于30℃真空干燥箱中干燥后又转晶为初始晶型I，其吸湿前后的XRPD图优选基本如图15所示。可知，结合DVS测试结果(图14)，当环境相对湿度高于40％时，晶型I快速吸湿转晶为水合物；在相对湿度低于50％时，吸附的水快速脱去转变为晶型I。即，晶型I和IV之间相互转变时可逆的。所述的晶型I表现为吸湿性(6.8％，80％RH)，所述的晶型I的DVS测试后晶型不变，其DVS测试前后的XRPD优选图如图16所示。所述的晶型I的PLM中，晶型是约5μm不规则晶体，其PLM优选基本如图17所示。所述的晶型I的纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明提供式A化合物的MTBE溶剂化物的晶型II，其XRPD图在2θ值为8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°和20.87°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型Ⅱ以2θ角表示的XRPD还在16.17°±0.20°、16.93°±0.20°、17.55°±0.20°和21.20°±0.20°处有特征峰；进一步地，在22.60°±0.20°、23.23°±0.20°和24.40°±0.20°处有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型Ⅱ以2θ角表示的XRPD基本如图18所示。所述晶型II的核磁共振氢谱(HNMR)图谱中，化学位移在1.11和3.08处有MTBE的残留信号，其残留MTBE的HNMR谱图如图19所示。所述晶型II的TGA图谱中，在100-160℃温度区间内失重3.5％，在160-200℃区间内失重2.9％。所述的晶型II的DSC图谱中，有两个相邻的吸热峰，其TGA和DSC图谱优选如图20所示。与图19所示的残留MTBE氢谱，可知该产品为一种MTBE溶剂化物。所述的晶型II的PLM中，晶型是约2μm不规则晶体，其PLM优选基本如图21所示。
本发明提供式A化合物的水合物的晶型IV，其XRPD图在2θ值为8.65°±0.20°、12.69°±0.20°和22.56°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型IV以2θ角表示的XRPD还在13.48°±0.20°、17.39°±0.20°、21.04°±0.20°和23.63°±0.20°处具有特征峰；进一步地，在14.39°±0.20°、25.60°±0.20°和26.52°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型IV以2θ角表示的XRPD基本如图22所示。所述晶型IV的TGA图谱中，RT-60℃温度区间内失重1.2％。所述的晶型IV的DSC图谱中，有两个吸热峰，第一个宽吸热峰推测为脱水导致，后面的吸热峰为熔融峰，其TGA和DSC图谱优选如图23所示。所述的晶型IV只在高湿环境下稳定，其脱水后，在环境湿度下又很快吸湿重新变为晶型I，其加热至脱水前后XRPD图谱优选如图24所示。所述的晶型IV的PLM中，晶型是约5μm不规则晶体，其PLM图优选基本如图25所示。所述的晶型IV的纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明提供式A化合物的水合物的晶型VI，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.62°±0.20°、12.69°±0.20°和22.59°±0.02°处具有特征峰；
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型VI以2θ角表示的XRPD还在13.46°±0.20°、17.41°±0.20°、26.51°±0.02°、25.62°±0.02°和25.24°±0.20°处具有特征峰；进一步地，在23.64°±0.20°、21.00°±0.20°和27.85°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型VI以2θ角表示的XRPD基本如图26所示。所述晶型VI的XRPD图谱叠加图中，该晶型样品在环境湿度(35％RH)下放置几分钟后转晶为晶型I。其XRPD图谱叠加图如图27所示。这表明晶型VI可能是一种极不稳定的水合物。所述的晶型VI的纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明提供式A化合物的乙二醇溶剂化物的晶型VII，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°和21.66°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型VII的XRPD还在下列2θ值处具有特征峰：21.07°±0.20°、24.82°±0.20°；进一步地，在13.61°±0.20°、23.22°±0.20°和24.57°±0.20°。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型VII以2θ角表示的XRPD基本如图28所示。所述晶型VII的1HNMR图谱中，化学位移δ在3.39和4.44处显示有乙二醇溶剂残留，其残留乙二醇的1HNMR图谱优选如图29所示。所述晶型VII的TGA图谱中，在rt-120℃区间内有25.7％的失重。所述的晶型VII的DSC图谱中，有两个宽的吸热峰，第一处的吸热峰推测为脱溶剂导致，其TGA和DSC图谱优选如图30所示。结合DSC和TGA图可知该产品为一种乙二醇的溶剂化物。所述的晶型VII的纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明提供式A化合物的THF溶剂化物的晶型VIII，其X射线粉末衍射图在2θ值为在8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°和21.49°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型VIII以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在20.99°±0.20°、24.94°±0.20°和25.31°±0.20°处具有特征峰；进一步地，在17.14°±0.20°、21.72°±0.20°和23.00°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型VIII以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图31所示。所述晶型VIII的TGA图谱中，rt-160℃温度区间内失重5.7％。所述的晶型VIII的DSC图谱中，只有一个吸热峰，为样品脱溶剂后的熔融峰。所以，晶型VIII是含有THF的溶剂化物，其TGA和DSC图谱优选如图32所示。所述晶型VIII的1HNMR图谱中，化学位移δ在1.76,和3.60处显示有THF溶剂残留，其1HNMR图谱优选如图33所示。所述的晶型VIII不稳定，在脱溶剂(40℃真空干燥3小时)后转晶，转变为晶型I，其干燥前后XRPD图谱优选如图34所示。所述的晶型VIII的纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明提供式A化合物的DMSO溶剂化物的晶型IX，其XRPD图在2θ值为8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°和25.07°±0.20°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型IX以2θ角表示的XRPD图还在13.57°±0.20°、17.18°±0.20°、20.94°±0.20°和25.57°±0.20°；进一步地，在21.37°±0.20°和23.12°±0.20°。
在本发明某些优选实施方案中，所述晶型IX以2θ角表示的XRPD图基本如图35所示。所述晶型IX的TGA图谱中，rt-160℃温度区间失重18.23％，DSC谱图上对应TGA失重有相应的吸热峰，其TGA和DSC图谱优选如图36所示。所述晶型IX的1HNMR图谱中，化学位移δ在2.68处显示有DMSO溶剂残留，其残留DMSO的1HNMR图谱优选如图60所示。结合DSC和TGA图可知该产品为一种DMSO溶剂化物。所述的晶型IX的纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明中，所述的XRPD中使用的射线为Kα射线。
本发明中，所述的X射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。
本发明还提供了一种物质A的晶型Ⅲ的制备方法，其为方案一、方案二或方案三；
方案一，其包括如下步骤：将式A所示化合物的无定型与溶剂的混悬液进行转晶，得到物质A的晶型III即可；所述的溶剂为水或醇类溶剂；
方案二，其包括如下步骤：将反溶剂加入到式A所示化合物与溶剂的溶液中，进行析晶，得到物质A的晶型III即可；所述的溶剂为醇类、呋喃类或DMSO中的一种或多种；所述的反溶剂为水；
方案三，其包括如下步骤：将化合物A与溶剂的溶液加入到水溶液A中，析晶，得到物质A的晶型III即可，所述的水溶液A为所述的物质A的晶型III的晶种与水的混悬液；所述的溶剂为DMSO。
所述的晶型III的制备方法中，当采用所述的方案一时，所述的溶剂优选水或甲醇。
所述的晶型III的制备方法中，当采用所述的方案一时，所述的析晶温度为20-50℃，优选地40℃或50℃。
所述的晶型III的制备方法中，当采用所述的方案一时，所述的化合物A的无定型与溶剂的质量体积比为50mg/mL。
所述的晶型III的制备方法中，当采用所述的方案二时，所述的溶剂优选甲醇、四氢呋喃或DMSO中的一种或多种。
所述的晶型III的制备方法中，当采用所述的方案二时，所述的溶剂的溶剂与水的体积比为3:1-1:1(例如1:1或3:1)。
所述的晶型III的制备方法中，当采用所述的方案三时，所述的溶剂的溶剂与水的体积比为1:1-1:4(例如1:1、2:3、1:2或1:4)。
所述的晶型III的制备方法，当采用所述的方案一时，其优选包括以下步骤：将化合物A的无定型与溶剂的混悬液进行转晶；所述的溶剂水或甲醇。所述的搅拌温度为20-50℃，优选40℃。所述的所述的化合物A的无定型与溶剂的质量体积比为50mg/mL。
所述的晶型III的制备方法，当采用所述的方案二时，其优选包括以下步骤：将化合物A与溶剂混合，然后以缓慢滴加的方式加入到反溶剂中；所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃或DMSO中的一种或多种；所述的反溶剂为水；所述的溶剂与水的体积比为3:1-1:1(例如3:1或1:1)。
所述的晶型III的制备方法，当采用所述的方案三时，其优选包括以下步骤：将化合物A与溶剂的溶液加入到水溶液A中，析晶，所述的水溶液A为所述的物质A的晶型III的晶种与水的混悬液；所述的溶剂为DMSO；所述的DMSO与水的体积比为1:1-1:4(例如1:1、2:3、1:2或1:4)。
本发明还提供了一种化合物A的晶型Ⅴ的制备方法，其为方案A或方案B；
方案A，其包括如下步骤：将式A所示化合物的无定型在20-50℃下与溶剂的混悬液进行转晶，得到化合物A的晶型V即可；所述的溶剂为水或腈类溶剂。
方案B，其包括如下步骤：将式A所示化合物与溶剂的溶液中的溶剂挥发，得到化合物A的晶型V即可；所述的溶剂为醇类溶剂。
方案A中，所述的化合物A的无定型与溶剂的质量体积比优选3.0mg/mL或50mg/mL。
方案A中，所述的溶剂优选水或乙腈。
方案A中，所述的转晶的温度优选50℃。
方案B中，所述的溶剂优选甲醇。
所述的方案A的某一方案中，其包括以下步骤：将化合物A的无定型在20-50℃下与溶剂的混悬液进行转晶，得到化合物的晶型V；所述的溶剂为水或乙腈；所述的结晶温度优选50℃，所述的化合物A的无定型与溶剂的质量体积比为50mg/mL或3.0mg/mL。
所述的方案B的某一方案中，其包括以下步骤：将化合物A与溶剂的溶液中的溶剂挥发，得到化合物A的晶型V；所述的溶剂甲醇，所述的温度为50℃。
本发明中，所述式A所示化合物的无定型参照专利申请CN201911379293.8中的方法制备获得(具体见实施例)。
一种药物组合物，其包括如上所述的如式A所示化合物或其溶剂化物的晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ和晶型Ⅸ中的一种或多种)和/或如上所述的物质A的晶型III，和药用辅料。其中，所述的晶型的剂量可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明的提供了一种如上所述的如式A所示化合物或其溶剂化物的晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ和晶型Ⅸ中的一种或多种)、如上所述的物质A的晶型III在制备P2X3抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的P2X3抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为P2X3的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种上述的如式A所示化合物或其溶剂化物的晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ和晶型Ⅸ中的一种或多种)、如上所述的物质A的晶型III在制备药物中的应用；所述的药物为用于防护、处理、治疗或减轻动物的至少部分由P2X3介导的或活性相关的疾病的药物；或者，所述的药物为用于治疗疼痛、泌尿道疾病或呼吸***疾病的药物。
本发明的提供了一种上述的如式A所示化合物或其溶剂化物的晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ和晶型Ⅸ中的一种或多种)、如上所述的物质A的晶型III或如上所述的药物组合物在用于防护、处理、治疗或减轻动物(例如人类)的至少部分由P2X3介导的或活性相关的疾病中的应用。所述的疾病包括但不限于，呼吸***疾病、咳嗽、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、慢性肺阻塞、哮喘、疼痛、尿失禁、自身免疫病、膀胱过度活动症、排尿困难、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病；胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管***疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和***发育障碍、***性障碍疾病。
在一些实施方案中，所述疾病包括疼痛；所述疼痛包括但不限于：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、或簇性头痛。
在一些实施方案中，所述疾病包括泌尿***疾病；所述的泌尿道疾病包括：尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难、膀胱炎；
在一些实施方案中，所述疾病包括呼吸***疾病，所述呼吸***疾病包括但不限于：呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛、或慢性咳嗽。
上述的药物组合物，其特征在于，通过给药所述药物组合物，减少了与治疗相关的味觉障碍的副作用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、现有技术中并没有报道该杂环类化合物的晶型，本申请首次发现该化合物多种新晶型。通过大量的实验与筛选，本发明首次制备得到晶型I、晶型II、晶型III、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ或晶型Ⅸ，并将其作为候选对象。
2、本发明制备得到的部分晶型的稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或是生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，可以开发成适合临床使用的剂型，具有很强的经济价值。
3、本发明还同时提供了晶型I、晶型II、晶型III、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ的盐或溶剂合物的晶型的制备方法，操作简便且重现性高，溶剂不易残留，对环境友好，适合不同规模化生产。
附图说明
图1为晶型III的XRPD图；
图2为晶型III的TGA/DSC叠加图；
图3为加热至脱水前后晶型III的XRPD叠加图；
图4为晶型III的DVS图；
图5为晶型III的DVS测试前后的XRPD叠加图；
图6为晶型III的PLM图；
图7为晶型V的XRPD图；
图8为晶型V的TGA/DSC叠加图；
图9为晶型V的DVS测试前后的XRPD叠加图；
图10为晶型V的DVS图；
图11为晶型V的PLM图；
图12为晶型I的XRPD图；
图13为晶型I的TGA/DSC叠加图；
图14为晶型I的DVS图；
图15为晶型I吸湿后XPRD图；
图16为晶型I的DVS测试前后的XRPD叠加图；
图17为晶型I的PLM图；
图18为晶型II的XRPD图；
图19为晶型II的残留MTBE的HNMR谱；
图20为晶型II的TGA/DSC叠加图；
图21为晶型II的PLM图；
图22为晶型IV的XRPD图；
图23为晶型IV的TGA/DSC叠加图；
图24为晶型IV脱水前后的XRPD叠加图；
图25为晶型IV的PLM图；
图26为晶型VI的XRPD图；
图27为晶型VI的XRPD叠加图；
图28为晶型VII的XRPD图；
图29为晶型VII的残留乙二醇HNMR谱；
图30为晶型VII的TGA/DSC叠加图；
图31为晶型VIII的XRPD图；
图32为晶型VIII的TGA/DSC叠加图；
图33为晶型VIII和原料的HNMR谱；
图34为晶型VIII及干燥后前样品的XRPD叠加图；
图35为晶型IX的XRPD图；
图36为晶型IX的TGA/DSC叠加图；
图37为由无定型样品得到的晶型III的XRPD叠加图；
图38为由无定型样品得到的晶型III的DSC&TGA叠加图；
图39为晶型III在不同体积比的混合溶剂中打浆的XRPD叠加图；
图40为200mg级晶型III的XRPD叠加图；
图41为200mg级晶型III的PLM图；
图42为晶型III(3g)的XRPD叠加图；
图43为晶型III在水中室温打浆前后的XRPD叠加图；
图44为晶型I的水活度实验结果图；
图45为晶型V的水活度实验结果图；
图46为晶型I、晶型V竞争打浆实验的XRPD叠加图；
图47为晶型I与V固态下稳定性数据结果图；
图48为晶型I稳定性测试样品的XRPD叠加图；
图49为晶型III稳定性测试样品的XRPD叠加图；
图50为晶型I研磨测试前后的XRPD叠加图；
图51为晶型I压力测试前后XRPD叠加图；
图52为晶型III研磨测试前后的XRPD叠加图；
图53为晶型III压力测试前后XRPD叠加图；
图54为晶型I、III和V的溶解度数据图；
图55为晶型I溶解度测试剩余固体的XRPD叠加图；
图56为晶型V溶解度测试剩余固体的XRPD叠加图；
图57为晶型III溶解度测试剩余固体的XRPD叠加图；
图58为无定型样品的PLM图；
图59为无定型样品的DSC&TGA叠加图；
图60为晶型IX的1HNMR图谱；
图61为晶型V稳定性测试样品的XRPD叠加图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下列实施例中，所述的实验方法通常按照常规条件或是常规测试条件完成，所述化合物可以通过有机合成或是通过市售的方法获得。以下实施例所用的化合物通过市售的方法获得，纯度达到99％。
本发明中所使用的缩写解释如下：
XPRD—X射线粉末衍射
TGA—热重分析
DSC—差示扫描量热分析
DVS—动态水分吸脱附分析
PLM—偏光显微镜分析
其测试条件如下：
XRPD
使用X射线粉末衍射仪(布鲁克D8 advance或D2 Phase)对固体进行表征。
扫描角度：3°(2θ)-40°(2θ)。
步长：0.02°(2θ)。
扫描速度：0.3sec/step(D8)，0.2sec/step(D2)。
光管电压：40KV(D8)，30KV(D2)。
光管电流：40mA(D8)，10mA(D2)。
旋转：开。
样品盘：零背景样品盘。
TGA
使用TA Instrument热重分析Q500或Discovery TGA 55对固体样品进行热重分析。平衡样品盘后，将样品悬挂于挂丝上并升上炉子。待稳定后，以10℃/min的速率加热样品至不同终点温度。
DSC
使用TA Instrument差示扫描量热仪Q200和Discovery DSC 250对固体样品进行DSC分析。称量样品并记录数值，然后将样品置于样品室中。以10℃/min的速率将样品从25℃加热至不同终点温度。
DVS
使用IGAsorp动态水吸附仪对固体进行DVS分析。
温度：25℃。
气流：250mL/min。
扫描循环：2。
最短测试时间：30min。
最长测试时间：2h。
等待平衡：98％。
PLM
使用尼康Eclipse LV100N POL型偏光显微镜对样品进行观察。
实施例1：式A化合物的制备
步骤1(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
在100mL圆底瓶中依次加入(S)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.1g，1.0eq，中间体1-4)，4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.76g，1.0eq，化合物172-1)，4-氯吡啶-2-胺(1.61g，1.0eq，化合物172-2)，CuCl(0.37g，0.3eq)，Cu(OTf)2(1.36g，0.3eq)，异丙醇(50mL)，氮气置换3次，80℃油浴加热过夜，TLC检测原料化合物172-2消失。旋干异丙醇，依次用EA和氨水萃取，取EA相，依次用饱和食盐水，柠檬酸洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体172-3，白色固体(3.0g，纯度为78％)。LC-MS:[M+H]+＝542.2。
步骤2(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
将中间体172-3(2.67g)溶于二氯甲烷(24mL)，再加入盐酸二氧六环(24mL)，室温搅拌1.0h，LC-MS检测反应完。将反应液旋干，往反应液中加入水(15mL)和二氯甲烷(15mL)，萃取完去水相，用碳酸氢钠水溶液调pH至水相呈弱碱性(pH＝8～9)。分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤，旋干得中间体172-4，白色固体(1.70g，纯度88.6％)。LC-MS:[M+H]+＝442.1。
步骤3.(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
将中间体172-4(1.4g，1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(480mg，1.5eq)，滴加氯乙酸甲酯(388mg，1.3eq)。反应1.0h后LC-MS显示产物生成。反应完后加水(10mL)搅拌30min后分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体172-5，白色固体(1.01g，纯度93.02％)。LC-MS:[M+H]+＝499.8。
步骤4(S)-2-((2-(4-(苯甲硫基)-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
将中间体172-5(0.73g，1.0eq)溶于二氧六环(4mL)中，加入BnSH(0.24g，1.3eq)，Pd2(dba)3(0.04g，0.03eq)，Xantphos(0.04g，0.05eq)，DIEA(0.60g，3.0eq)，并置换N2三次，在80℃下反应过夜。LCMS监测原料消失完全。往反应液加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)，分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体172-6，白色固体(0.82g，纯度91.53％)。LC-MS:[M+H]+＝544.2。
步骤5(S)-2-((7-氯-2-(4-(氯磺酰)-2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
将中间体172-6(510mg)加入到反应瓶中，加乙腈(3mL)溶解，再加入冰醋酸(281mg，5.0eq)，在冰浴下滴加SO2Cl2(506mg，4.0eq)。并在0℃反应1h。LCMS显示原料消失，有中间体172-7生成。该反应未加处理，反应液直接用于下一步。
步骤6(S)-2-((7-氯-2-(2,6-二氟-4-氨磺酰苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
在0℃下，将氨水(2mL)用乙腈(1mL)稀释滴加到上述反应液中，并在室温下反应0.5h。LCMS显示原料消失完全，有目标产物生成。将反应液用水和乙酸乙酯萃取2次，食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，利用C18色谱柱(水/乙腈，RRt＝22.5min)分离纯化。得到无定型状态化合物A，白色固体。(185mg，纯度99.74％)。LC-MS:[M+H]+＝501.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.11(d,J＝7.4,1H),7.29(d,J＝1.6,1H),7.22(s,2H),7.14(d,J＝6.6,2H),6.60(dd,J＝7.4,2.1,1H),3.33(d,J＝12.8,1H),3.13(d,J＝11.3,2H),3.07(s,3H),2.97(d,J＝7.8,1H),2.77–2.69(m,1H),2.69–2.61(m,1H),2.53(dd,J＝15.5,8.3,1H).
实施例2：原料后处理
参照实施例1制备获得化合物A共11.1g，加入20mL丙酮，65℃(氮气保护)回流2.0h，直接旋干丙酮，40℃真空干燥12h，核磁显示有1％左右丙酮残余。80℃再次真空干燥12h，核磁显示仍有丙酮残余。取其中5.3g再次用80℃真空干燥12h，核磁显示仍有丙酮残余。将该批次产物加入乙腈(16mL)，85℃(氮气保护)回流2.0h，直接旋干乙腈，再用80℃真空干燥12h，核磁显示合格无溶残，入库5.2g。产品纯度99.29％，呈白色粉末状。
PLM图和XRPD结果显示，原料为10-50μm的不规则形状晶体，结晶度一般，为无定型状态型。如图37，DSC图谱显示原料在约150-180℃之间处有两个相连的吸热峰，峰温分别为164±2℃和173℃±2℃，如图38，TGA图谱显示样品在230℃前基本无失重。
实施例3：式A化合物无定型的制备与表征
3.1将化合物A溶解在一定量的THF中，减压浓缩至干，得到无定型样品。XRPD表征参见附图37。
实施例4：式A化合物晶型I的制备与表征
4.1分别选用9种溶剂：EtOH、IPA、NBA、MEK、ACN、丙酮、EA、IPAc、Hept，室温下混悬打浆，打浆浓度为60mg/mL，得到晶型I；
4.2分别选用6种溶剂：IPA、NBA、MEK、丙酮、Tol、EA，50℃下混悬打浆，打浆浓度为100mg/mL，得到晶型I；
4.3选用溶剂：IPAc，50℃下混悬打浆，打浆浓度为50mg/mL，得到晶型I；
4.4在甲醇和乙醇中缓慢冷却结晶，冷却温度从50℃至RT，均可得到晶型I；
4.5将四氢呋喃作为良溶剂用于溶解样品形成一定浓度的样品溶液，分别将Tol、Hept、水作为反溶剂缓慢滴加到样品溶液中，体积比均为1：10，以提高过饱和度，从而使固体析出，得到晶型I；
4.6选择EtOH为溶剂进行挥发结晶试验，得到晶型I。
晶型I以2θ角表示的XRPD如图12所示。所述的晶型I的DSC图中，在152℃具有吸热峰，熔化焓为44±2J/g。所述的晶型I的TGA图谱中，在RT-230℃温度区间内没有失重。其TGA和DSC图谱如图13所示。结合DSC和TGA图可知该产品为无水晶型。所述晶型I的DVS图谱如图14所示，当相对湿度大于40％时，晶型I的重量急剧增加。当相对湿度降至40％时，吸收的水分全部排出。所述的晶型I的吸湿后的XRPD图中，晶型I在高湿度环境下吸湿转晶，转变为水合物晶型IV，将其置于30℃真空干燥箱中干燥后又转晶为初始晶型I，其吸湿后的XRPD图如图15所示。可知，结合DVS测试结果(图14)，当环境相对湿度高于40％时，晶型I快速吸湿转晶为水合物；在相对湿度低于50％时，吸附的水快速脱去转变为晶型I。即，晶型I和IV之间相互转变时可逆的。所述的晶型I表现为吸湿性(6.8％，80％RH)，所述的晶型IDVS测试后晶型不变，其DVS测试前后的XRPD图如图16所示。所述的晶型I的PLM图中，晶型是约5μm不规则晶体，其PLM如图17所示。
实施例5：式A化合物晶型II的制备与表征
5.1在MTBE中，室温下混悬打浆，得到晶型II：
5.2选用溶剂：MTBE，50℃下混悬打浆，打浆浓度为100mg/mL，得到晶型II；
5.3将四氢呋喃作为良溶剂用于溶解样品形成一定浓度的样品溶液，MTBE作为反溶剂缓慢滴加到样品溶液中，体积比为1：10，提高过饱和度，从而使固体析出，得到晶型II。
晶型Ⅱ以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图18所示。所述晶型II的核磁共振氢谱图谱中，化学位移1.10和3.08处MTBE的溶剂残留信号；其摩尔比为0.39，其HNMR谱图如图19所示。所述晶型II的TGA图谱中，在100-160℃温度区间内失重3.5％，在160-200℃区间内失重2.9％。所述的晶型II的DSC图谱中，有两个相邻的吸热峰，其TGA和DSC图谱如图20所示。与图19所示的残留MTBE氢谱约6.0％相当，可知该产品为一种MTBE溶剂化物。所述的晶型II的PLM中，晶型是约2μm不规则晶体，其偏光显微镜图如图21所示。
实施例6：式A化合物晶型III的制备与表征
6.1选用溶剂：水，50℃下混悬打浆，打浆浓度为50mg/mL，得到晶型III；
6.2通过无定型样品在水中40℃混悬打浆制备，得到晶型III；具体为：将样品溶解在甲醇中，过滤得到样品溶液，然后旋蒸得到250mg无定型样品。在水中混悬打浆20小时后得到晶型III。通过XRPD、DSC、TGA表征测试，确定成功制备出纯的晶型III并作为后续放大实验的晶种。
6.3通过溶剂-反溶剂沉淀结晶，并加入晶种诱导成核的方法制备晶型III。具体为：预先将样品溶解在表1所示的特定比例的混合溶剂中，过滤得到饱和溶液，晶型III作为晶种加入到上述饱和溶液中，然后缓慢加入水作为反溶剂使析出固体并诱导结晶。对过滤得到固体样品进行XRPD测试。实验结果如表1所示，结果表明晶型III在上述体系中不稳定，转变为溶剂化物或不稳定的水合物。从溶解度和溶剂残留限度角度考虑，DMSO作为第三类溶剂且溶解度高于100mg/mL，因此选择DMSO进行下一步的研究。
表1溶剂-反溶剂沉淀结晶实验结果
6.4从上述6.3的实验结果可以看出，将反溶剂加入到良溶剂的样品溶液中的结晶方式难以得到目标晶型III，所以考虑采用通过滴加溶解在有机溶剂中的样品于分散有晶种的水溶液中对化合物A进行结晶制备的方式制备目标晶型。具体的操作方法为：首先将样品溶解在DMSO中过滤得到DMSO溶液，然后以缓慢滴加的方式加入到分散有晶种的水溶液中。析出的固体在晶种的诱导下转晶为目标晶型III。如表2和图1所示，分别考察了晶型III在不同比例的DMSO/水混合溶剂体系中的稳定性，以确定出合适的溶剂/反溶剂比例保证晶型III在该体系中能够稳定存在。实验结果表明，室温下晶型III能够在水含量高于60％(体积百分比)的DMSO/水混合溶剂中稳定存在而不发生转晶。而当水含量低于60％时，晶型III转晶为DMSO的溶剂化物(晶型IX)。
表2晶型III在不同体积比的混合溶剂中的稳定性结果
从目标产物收率角度考虑，分别计算了上述比例下晶型III的理论收率以进一步确定混合溶剂的比例。如表3所示，对于DMSO/水1:2、1:3、1:4而言，由于晶型III在这三种比例的溶剂中溶解度均比较小，所以理论收率相差不大，收率均在99％以上。
表3晶型III在不同比例DMSO/水混合溶剂中的理论收率
| 溶剂 | 溶解度(mg/mL,RT) | 理论收率(％) |
| DMSO | >200 | / |
| DMSO/水1:2 | ～0.5 | 99.3％ |
| DMSO/水1:3 | ～0.28 | 99.4％ |
| DMSO/水1:4 | <0.25 | 99.4％ |
6.5晶型III的放大(200mg)
室温下，样品溶解在DMSO中过滤得到DMSO溶液中，以25μL/min的速度缓慢滴加到分散有晶种晶型III的水中，随着DMSO溶液滴加量的增大，固体析出逐渐增多(DMSO/水1:2，体积比)。经XRPD确认(图2)，刚析出的固体样品几乎为无定型，随着反应时间的延长以及晶种的诱导，室温下磁力搅拌16小时后，全部转晶为晶型III。实验观察到，反应结束后，停止搅拌，固体很快沉降在底部，上层液体基本呈透明状。经过PLM(图6)观察，发现得到的晶型III样品本身为2μm左右的晶体，但容易团聚为20-50μm的大颗粒，所以一旦停止搅拌，固体因为团聚而沉降。因而，该晶型容易过滤。综上，通过反反溶剂沉淀结晶的方式成功制备得到了200mg的晶型III样品，收率为93.0％，且1HNMR显示DMSO溶残为0.1％wt，符合溶残限度(<0.5％wt)。
6.6克级晶型III的放大制备
降低DMSO的体积、升高反应温度以及转晶结束后降至室温并适当延长打浆实验有利于降低溶残并提高收率。基于上述考虑，放大制备3g的晶型III时采用40℃下1:4DMSO/水的体系，晶种的加入量为2％wt，DMSO(5V)溶液的滴加速度控制在25μL/min。为模拟生产放大，采用锚式搅拌桨，转速为150rpm。反应体系在40℃下混悬打浆22小时，XRPD结果显示固体已转晶为晶型III。为进一步提高收率，将反应温度降至室温，并继续在室温下混悬打浆，22小时后过滤得到固体样品，并对其在水中打浆以除去DMSO溶残。如图42所示，成功放大制备得到了3g的晶型III，收率为96.7％。如图43所示，0.7％的DMSO溶残可以通过在水中室温打浆除去，且晶型不变。
考虑到该化合物生产、溶剂使用量、溶残以及产品收率等问题，最终晶型III的结晶工艺温度为40℃，反应体系为1:4DMSO/水，溶剂体积25V。综上所述，晶型III可进行克级放大制备，且收率高达97％。
晶型III以2θ角表示的XRPD图如图1所示。所述的晶型III的TGA图谱中，在RT-100℃区间重量损失梯度为1.5％，所述“％”为重量百分比。所述的晶型III的DSC图谱中第一处吸热峰为脱0.4个水，第二处吸热峰归结于样品脱水后的熔融吸热峰，其TGA和DSC图谱如图2所示。所述的晶型III脱水后，在环境湿度下又很快吸湿重新变为晶型III，其加热至脱水前后XRPD图谱如图3所示。所述的晶型III的DVS图谱中显示样品具有一定的有吸湿性，在较宽的湿度范围内水含量变化不大，其DVS图谱如图4所示。所述的晶型III在DVS测试前后的XPRD图谱中，DVS测试前后XRPD没有明显变化，其XPRD图谱如图5所示。所述的晶型III的PLM中，晶型是约2μm不规则晶体，团聚为20-50μm，其PLM图如图6所示。
实施例7：式A化合物晶型IV的制备与表征
7.1将晶型I产品在高湿条件下吸湿得到晶型IV；
7.2将晶型I产品料浆在50～95％的水/丙酮(V/V)中打浆得到晶型IV。
IV以2θ角表示的XRPD图基本如图22所示。所述晶型IV的TGA图谱中，RT-60℃温度区间内失重1.2％。所述的晶型IV的DSC图谱中，有两个吸热峰，第一个宽吸热峰推测为脱水导致，后面的吸热峰为熔融峰，其TGA和DSC图谱如图23所示。结合DSC和TGA图可以知该产品为水合物晶型，月0.34个水分子。所述的晶型IV只在高湿环境下稳定，其脱水后，在环境湿度下又很快吸湿重新变为晶型I，其加热至脱水前后XRPD图谱如图24所示。所述的晶型IV的PLM中，晶型是约5μm不规则晶体，其PLM图如图25所示。
实施例8：式A化合物晶型V的制备与表征
8.1选用溶剂：水，50℃下混悬打浆，打浆浓度为50mg/mL，得到晶型V；
8.2选用溶剂：ACN，50℃下混悬打浆，打浆浓度为3.0mg/mL，得到晶型V；
8.3选择MeOH为溶剂进行挥发结晶试验，得到晶型V。
晶型V以2θ角表示的XRPD图如图7所示。所述晶型V的TGA图谱中，RT-230℃温度区间内没有失重。所述的晶型II的DSC图谱中，在166℃±2℃具有吸热峰，熔化焓为70±2J/g，其TGA和DSC图谱如图8所示。结合DSC和TGA图可知该产品为无水晶型。所述的晶型V的DVS图谱中显示样品具有一定的有吸湿性(0.7％，80％RH)，其DVS图谱如图9所示。所述的晶型V在DVS测试前后的XPRD图谱中，DVS测试前后XRPD没有明显变化，其XPRD图谱如图10所示。所述的晶型V的PLM中，晶型是约5μm不规则晶体，其PLM图如图11所示。
实施例9：式A化合物晶型VI的制备与表征
9.1晶型VI是60℃下晶型I或晶型V在含水量10％(体积比)的水/丙酮混合溶剂中在60℃下打浆得到。
晶型VI以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图26所示。所述晶型VI的XRPD图谱叠加图中，该晶型样品在环境湿度(35％RH)下放置几分钟后转晶为晶型I。其XRPD图谱叠加图如图27所示。这表明晶型VI可能是一种极不稳定的水合物。
实施例10：式A化合物晶型VII的制备与表征
10.1选用溶剂：乙二醇，90℃下混悬打浆，打浆浓度为320mg/mL，得到晶型VII；
10.2在乙二醇中缓慢冷却结晶，冷却温度从50℃至RT，得到晶型VII。
晶型VII以2θ角表示的XRPD基本如图28所示。所述晶型VII的1HNMR图谱中化学位移δ在3.39和4.44处有乙二醇的溶残，其1HNMR图谱如图29所示。所述晶型VII的TGA图谱中，在rt-120℃区间内有25.7％的失重。所述的晶型VII的DSC图谱中，有两个宽的吸热峰，第一处的吸热峰推测为脱溶剂导致，其TGA和DSC图谱如图30所示。结合DSC和TGA图可知该产品为一种含有2.79个分子乙二醇的溶剂化物。实施例11：式A化合物晶型VIII的制备与表征。
实施例11：式A化合物晶型Ⅷ的制备与表征
11.1晶型III作为晶种，40℃向饱和的50％THF/水溶液中滴加水作为反溶剂，发生油状，降温至室温后继续打浆得到晶型VIII(湿滤饼)
晶型VIII以2θ角表示的XRPD图基本如图31所示。所述晶型VIII的TGA图谱中，Rt-160℃温度区间内失重5.7％。所述的晶型VIII的DSC图谱中，只有一个吸热峰，为样品脱溶剂后的熔融峰。所以，晶型VIII是溶剂化物，其TGA和DSC图谱如图32所示。所述晶型VIII的1HNMR图谱中，化学位移δ在1.76,和3.60处有THF的溶残，其1HNMR图谱如图33所示。所述的晶型VIII中，含有0.42个分子THF。所述的晶型VIII不稳定，在脱水(40℃真空干燥3小时)后转晶，转变为晶型I，其加热前后XRPD图谱如图34所示。
实施例12：式A化合物晶型IX的制备与表征
12.1晶型IX是晶型III在40℃的50％DMSO/水饱和溶液中打浆制备
所述晶型IX的TGA图谱中，rt-160℃温度区间失重18.23％，所述的晶型IX的DSC图谱中，DSC谱图上对应TGA失重有相应的吸热峰，其TGA和DSC图谱如图36所示。所述晶型IX的1HNMR图谱中，化学位移δ在2.68处显示有DMSO溶剂残留，其残留DMSO的1HNMR图谱如图60所示。结合DSC和TGA图可知该产品为一种DMSO溶剂化物。结合DSC和TGA图可知该产品为一种DMSO溶剂化物。
实施例13：晶型相互转化研究
通过筛选实验共得到九种不同的晶型，其中包括两种无水晶型(晶型I、晶型V)、三种溶剂化物(晶型II、晶型VII、晶型IX、晶型VIII)、以及四种水合物(晶型III、晶型IV、晶型VI、晶型VIII)。
13.1晶型I与晶型IV之间的转换
晶型I可以通过不同的结晶方法重复得到，然而晶型I表现为吸湿型在相对湿度高于40％RH时吸湿转晶为水合物晶型IV。因而晶型I在API生产和放大时存在转晶的风险。
13.2其它水合物晶型与晶型I之间的转换
除晶型III外，其余水合物均不稳定，脱水后转变为晶型I。
晶型III(为半水合物)，转晶风险低。
晶型IV(为水合物)，脱水后转变为晶型I；
晶型VI(为水合物)，极不稳定，环境湿度下很快转晶为晶型I。
13.3无水晶型与水合物之间的转化研究
开展水活度实验。将晶型I和V(均为无水晶型)分别在不同水含量的丙酮/水混合溶剂中室温和60℃下打浆三天，三天后，过滤得到固体样品测试XRPD，实验结果如表4所示。如图44和45所示，无论室温还是高温，晶型I和V在含水量50-90％的丙酮/水体系中均转变为水合物晶型IV。当水含量为10％，高温下晶型I或V均转晶为另外一种水合物(晶型VI)。研究发现该水合物在环境湿度(35％RH)下极不稳定，放置几分钟后转晶为晶型I。室温下，晶型V在该溶剂体系下转晶为晶型I。
表4晶型I和晶型V的水活度实验结果
N/A表示：无法得到
13.4无水晶型间的竞争打浆实验
开展竞争打浆实验：称取等量的晶型I和V混合均匀后，测试XRPD其结果作为竞争打浆实验的T0。将混合物分别在丙酮、乙醇、水中打浆，反应温度为室温和60℃。三天后，过滤得到固体样品，测试XRPD。如图46所示，在有机溶剂体系(丙酮或乙醇)，室温或高温得到的均为晶型I；晶型I和V在水中竞争打浆，室温下由于溶解度过低没有转晶仍为两者的混晶，而在60℃下转变为晶型V。结合水活度实验结果，可以推断晶型I在有机溶剂体系或者在水含量低(≤10％)的混合溶剂中是更为稳定，而晶型V在水中高温(60℃)稳定。
13.5无水晶型之间的转化
等量的晶型I和晶型V轻微研磨使其混合均匀后，将混合物分别放置于60℃烘箱和室温干燥器(避免晶型I吸湿转晶)中，一周后测试XRPD研究其晶型有无相互转变。如图47所示，在上述条件下放置一周后，晶型I和晶型V没有相互转变的趋势，表明晶型I与V在固态下均稳定。
实施例14：晶型稳定性研究
相比于其它晶型，晶型I、III和V表现良好的固态性质，所以分别对其进行了稳定性测试。
14.1物理和化学稳定性研究
约10mg的晶型I、III和V分别置于40℃/75％RH(敞口)和60℃(加盖)的稳定性箱中七天，分别于0天和7天时取出部分样品测试XRPD和HPLC，分别考察其物理和化学稳定性。结果如表5、图48、49和61所示，晶型III和晶型V在上述测试条件下七天后晶型未发生改变，同时化学纯度无明显降低。这表明晶型III和晶型V的物理和化学稳定性良好。而对于晶型I，在40℃/75％RH(敞口)条件下吸湿转晶，转变为水合物晶型IV。这一结果与DVS结果是一致的。在60℃下放置一周后，晶型I的XRPD谱图显示在22-28°(2θ)有变化，根据TGA结果显示在室温至60℃区间内有1.5％的失重，推测为吸水导致衍射峰的变化。但晶型I的化学稳定性良好。
表5稳定性评价结果
14.2机械稳定性测试
通过研磨和压片，分别考察了晶型I和III的机械稳定性。研磨测试方法为：将待测样品置于研钵中分别研磨2分钟和5分钟后测试XRPD，观察晶型和结晶度的变化情况。压力测试方法为：将样品置于压片机的模具中，在40MPa下保持一分钟后，取出测试XRPD。
晶型I、晶型III在研磨(2分钟和5分钟)和压片(40MPa，1分钟)后的稳定性结果如图50和51所示，研磨后晶型I结晶度明显下降明显，但晶型未变。对于晶型III，研磨后晶型和结晶度未见明显变化(图52)，然而压片后结晶度下降明显(图53)。
实施例15：溶解度研究
相比于其它晶型，晶型I、III和V表现良好的固态性质，所以分别对其进行了溶解度测试。晶型I、III和V分别在SGF、FaSSIF、FeSSIF中的溶解度测试温度模拟的人体体温37℃，测试时长为24小时。
称取10mg的样品，然后加入2.0mL的生物媒介缓冲液(即目标浓度为5mg/mL)形成混悬液。将其置于恒温水浴摇床中(37℃，100rpm)，分别在0.5、2和24小时时取样500mL。过滤后分别测试滤液的pH值和HPLC浓度，同时对过滤得到的固体样品测试XRPD。
晶型I、III和V在SGF、FaSSIF、FeSSIF中的生物媒介中的溶解度测试结果如表6和图54所示。上述三种晶型在不同生物媒介中的溶解度相差不大，在SGF中的溶解度均高于5mg/mL。在FeSSIF中的溶解度约是FaSSIF中的3倍，表明食物可能有助于药物的吸收。测试过程中，生物媒介缓冲液的pH值无明显变化。
如图55所示，晶型I在FaSSIF和FeSSIF缓冲液中0.5小时时转晶为水合物晶型IV。而晶型III和V在测试过程中晶型未发生改变，结果见图56和图57。
表6溶解度测试结果
“溶清”：表示通过肉眼观察，样品在媒介中的溶解度大于5mg/mL；
“N/A”：表示无固体样品以测试XRPD.
实施例16：药代动力学研究
比格犬(普通级，北京玛斯生物技术有限公司)经单次经口灌胃给予化合物A后，研究该化合物在血浆内的药代动力学状况。将受试药物(以100mg/kg剂量，5mL/kg给药体积)灌胃，给药后10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、24小时和48小时采集样品：进行外周静脉穿刺，每只动物每个时间点采集～1.0mL全血，将血样采集到K2EDTA采血管中，上下颠倒数次充分混匀，置于室温。并于采血后60分钟内，分离出0.2mL全血于冻存管内，1:1加入去离子水，上下颠倒混匀后冻存。剩余样品在2-8℃下2000g，离心10分钟，得到血浆样品，记录每个样品的溶血情况，评估对检测的影响，观察血浆颜色并记录在采血表上(“-”为无溶血”，“+”为粉红色上清，“++”为红色上清)。
血浆样品中化合物A的浓度用LC-MS/MS方法(Non-GLP)测定。用WinNonlin(PhoenixTM，8.1版本)或其它类似软件进行药代动力学参数计算。如有适用的血浆的药物浓度-时间数据，将计算以下药代动力学参数：CL(清除率)、Vss(稳态表观分布容积)、T1/2(消除半衰期)、Cmax(达峰浓度)、Tmax(达峰时间)、AUC(血药浓度-时间曲线下面积)、MRT(平均滞留时间)。药代动力学数据通过描述性统计学如平均值、标准偏差和样本量进行描述。用Microsoft Excel 2007或2010进行计算。
16.1对比晶型I和晶型V的PK性质差异
晶型I与晶型V的比较为相同的3只犬(雄性)，10mg/kg po，禁食，0.5％CMC-Na搅拌3h后给药(混悬)，获得的数据示于表7中。
表7晶型I与晶型V的PK对比
计算AUC(晶型I)：AUC(晶型V)＝300.53％，结果发现晶型V的暴露水平及绝对生物利用度小于晶型I。
16.2晶型III的药代动力学研究
对比晶型III口服给药雌性差异&禁食与否差异，100mg/kg，po，禁食&非禁食，0.5％CMC-Na搅拌8h后给药，混悬，获得的数据示于表8中。
表8晶型III的药代动力学数据
N/A：无法得到
结果发现：禁食条件下，雌雄犬血浆及全血药物浓度均存在一定差异，血浆中雄性比雌雄高6倍左右，全血中雄性比雌雄高1.9倍；但在非禁食条件下，雌雄犬血浆及全血药物浓度均无明显差异；禁食条件下，药物在雌雄犬中的红细胞分布存在差异(雌雄blood：plasma＝1452％Vs 521％)，但非禁食条件下，药物在雌雄犬中的红细胞分布无显著差异差异(雌雄blood：plasma＝114％Vs 116％)；无论雌雄，非禁食条件下血浆和全血中药物的浓度均高于禁食条件下，非禁食条件下，血浆药物浓度升高水平高于全血，且雌性犬血浆药物浓度受是否禁食影响程度最大。全血药物浓度升高可能是由于非禁食条件下药物吸收增加导致体内整体暴露水平升高，推测饮食有助于化合物A吸收；但血浆药物浓度升高水平高于全血可能是由于：1、红细胞中药物浓度饱和，导致血浆药物浓度类似突跃性升高(推测可能性最高)；2、第一天禁食给药后药物持续蓄积于红细胞中，7天的清洗期不足以使分布于红细胞中的药物代谢完全，所以第二次非禁食给药时导致血浆药物浓度显著升高；3、第一天禁食给药后，对红细胞造成影响，使第二次非禁食给药时红细胞与药物结合的能力下降，导致血浆药物浓度显著升高。
生物试验
实施例A体外生物活性评价
对本发明中化合物的拮抗剂特性利用FLIPR(荧光成像读板仪)法进行测定，所述化合物是由HEK293细胞(人肾上皮细胞系，ATCC)中所表达的hP2X3(人嘌呤能P2X受体亚型3，登录号NM_002559.4)激活所诱导的细胞内钙升高的抑制剂。
将稳定表达hP2X3的HEK293细胞置于37℃，湿度5％的细胞培养箱中，以含有10％FBS(胎牛血清，Gibco，10099-141)，1％青霉素-链霉素(Gibco，15140-122)，和1mg/mL G418(Invitrogen，10131027)的DMEM高糖培养基进行培养。在FLIPR实验前18-24小时，将细胞以400000cells/mL的密度接种到384孔中(10000cells/well)，在细胞培养箱中温育过夜。实验当天，弃去培养基，将细胞在FLIPR缓冲液(每30mL缓冲液中含有0.3mL丙磺舒(Thermo，P36400)，0.6mL 1M HEPES(Invitrogen，15630080)和29.1mL HBSS(Invitrogen，14065056))中进行洗涤。每孔加入20μL 0.5×Calcium 6荧光染料(Molecular Devices，R8190)，在37℃下染料荷载温育1.5小时。随后将10μL供试化合物(以10mM的浓度溶解于DMSO中并用缓冲液进行系列稀释)或溶媒加入各孔，并使其在室温下平衡30min。然后将细胞板放入FLIPR中，进行基线荧光测量(激发波长为485nm，发射波长为525-535nm)。随后以10μL/孔加入激动剂(终浓度2.5μM的BZ-ATP(Sigma，B6396))或溶媒(超纯水)，以1秒的时间间隔测量荧光值2分钟，最后对输出的荧光计数进行分析。
使用上述方法获得的IC50示于下表中。
表9使用上述方法IC50数据
| 化合物 | P2X3 IC<sub>50</sub>(μM) |
| 化合物172 | 0.0007 |
| 阳性化合物1 | 0.0115 |
| 阳性化合物2 | 0.0522 |
阳性化合物1：
阳性化合物2：
实施例B体外P2X2/3受体选择性评价
对本发明中化合物对P2X2/3受体的选择性利用FLIPR(荧光成像读板仪)法进行测定，所述化合物是由HEK293细胞(人肾上皮细胞系，ATCC)中所表达的hP2X2/3(人嘌呤能P2X受体亚型2和亚型3形成的异源二聚受体，P2X2的登录号为NM_002559.4，P2X3的登录号为NM_002559.4)激活所诱导的细胞内钙升高的抑制剂。
将稳定表达hP2X2/3的HEK293细胞置于37℃，湿度5％的细胞培养箱中，以含有10％FBS(胎牛血清，Gibco，10099-141)，1％青霉素-链霉素(Gibco，15140-122)，和1mg/mLG418(Invitrogen，10131027)的DMEM高糖培养基进行培养。在FLIPR实验前18-24小时，将细胞以250000cells/mL的密度接种到96孔中(25000cells/well)，在细胞培养箱中温育过夜。实验当天，弃去培养基，将细胞在FLIPR缓冲液(每30mL缓冲液中含有0.3mL丙磺舒(Thermo，P36400)，0.6mL 1M HEPES(Invitrogen，15630080)和29.1mL HBSS(Invitrogen，14065056))中进行洗涤。每孔加入75μL 1mM Fluo-4 AM荧光染料(Thermo，F14202)，在37℃下染料荷载温育1.0小时。随后用缓冲液清洗96孔板一次，将50μL含有供试化合物或溶媒的缓冲液加入各孔，并使其在室温下孵育30min。然后将细胞板放入FLIPR中，进行基线荧光测量(激发波长为485nm，发射波长为525-535nm)。随后以50μL/孔加入激动剂(终浓度5μM的BZ-ATP(Sigma，B6396))或溶媒(超纯水)，以1秒的时间间隔测量荧光值2分钟，最后对输出的荧光计数进行分析。
使用上述方法获得的IC50示于下表中。
表10使用上述方法IC50数据
实施例C单纯柠檬酸咳嗽模型活性测试
将雄性Dunkin Hartley豚鼠(300-350g)置于动物雾化箱中，关闭雾化箱门，同时开启超声雾化器(广东粤华)，以最大雾化量(约2mL/min)往雾化箱中充17.5％的柠檬酸气体，持续雾化20s，并从雾化开始时计时，持续观察动物在10min内的咳嗽表现。10min观察期间需要进行咳嗽人工计数，根据豚鼠咳嗽姿势如腹部抽动、嘴巴张开、头部下勾等以及咳嗽声音判断咳嗽次数，记录前5min咳嗽次数、10min咳嗽次数，同时记录豚鼠的咳嗽潜伏期，即从柠檬酸诱导开始至第1次咳嗽出现的时间。
表11动物实验
化合物172具有减少咳嗽次数，提高咳嗽潜伏期的作用，且与阳性化合物效能相当。
实施例D ATP-柠檬酸咳嗽模型活性测试
将雄性Dunkin Hartley豚鼠(300-400g)置于放入全身体积扫描箱适应3～5mins后，进行2min ATP雾化，间隔3min，再给予5min的柠檬酸雾化，所有雾化速率为300ul/min左右。从柠檬酸雾化开始，记录10mins内动物的咳嗽次数和咳嗽潜伏期。10min观察期间需要进行咳嗽人工计数，根据豚鼠咳嗽姿势如腹部抽动、嘴巴张开、头部下勾等以及咳嗽声音判断咳嗽次数，记录10min咳嗽次数，同时记录豚鼠的咳嗽潜伏期。
动物分组为溶媒组、右美沙芬(63mg/kg)阳性组、AF-219(30mg/kg)阳性组、实施例172化合物(3、10、30mg/kg)给药组，所有化合物口服给药，除右美沙芬为ATP-柠檬酸暴露前40min给药，其余化合物为ATP-柠檬酸暴露前2h给药。
表12对于化合物所获得的奎宁/水饮用比例
如表5所示，所有化合物处理后与溶媒组相比均具有咳嗽次数下降的趋势，其中右美沙芬阳性组和化合物172均可获得显著性降低咳嗽次数的作用，且化合物172具有剂量依赖的抑制作用。相较于阳性化合物2，化合物172的咳嗽抑制作用更强。
实施例E体外细胞毒性测试
对本发明中化合物的体外细胞毒性测试在HepG2细胞中利用CCK-8法进行测定。收集对数期的HepG2细胞(北纳生物)，调整细胞悬液浓度，以50000cells/well在96孔细胞培养板中铺板，将细胞置于5％，37℃的细胞培养箱中孵育过夜，待板中细胞融合度达到80-90％后，换液加入各浓度梯度的供试化合物或溶媒(DMSO)，在5％，37℃的细胞培养箱中孵育48小时。处理结束后，弃去板内培养基，用PBS洗涤2遍，每孔加入100μL CCK-8工作液(碧云天生物技术)，37℃避光孵育1.5小时，酶标仪上检测OD450nm处各孔的吸光值，分析计算各化合物的CC50。
表13各化合物的IC50值
| 化合物 | HepG2 CC<sub>50</sub>(μM) |
| 化合物172 | 57.05 |
| 阳性化合物1 | 128.4 |
| 阳性化合物2 | >200 |
实施例F体外代谢稳定性试验
对本发明中化合物的体外代谢稳定性利用各种属肝微粒体温孵法进行测定。在肝微粒体反应体系中(1mg/mL肝微粒体蛋白，25U/mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶，1mM NADP，6mM D-6-磷酸葡萄糖，5mM MgCl2)加入适量供试化合物，放入37℃水浴锅温孵启动反应，于各时间点取100μL反应液加入至含400μL 0℃预冷的内标工作液(含200ng/mL***、双氯酚酸、甲苯磺丁脲、拉贝洛尔的乙腈溶液)离心管中，终止反应，4℃离心机10000g离心10min，取上清液进LC-MS进行分析检测，获得供试化合物在各种属肝微粒体中的体外代谢半衰期。
表14体外代谢稳定性测试
实施例G双瓶法味觉障碍测试
SPF级雄性SD大鼠(6-8周)入库后随即接受3天适应性饮水训练，具体训练内容为动物单笼饲养，每笼放置两瓶水(均为普通饮水)，适应性训练期间每天彻夜禁水处理(撤去饮水瓶)，8:30am～5:30pm重新给予饮水，如此循环3天，每天更换两瓶水左右摆放位置，整个适应性训练期间动物均可自由进食。正式实验开展前20小时撤去所有动物饮水瓶，禁水至试验开展时。正式实验时所有动物随机分组，在重新供水前给予供试化合物或溶媒，采用单次腹腔注射方式给药，给药时间根据供试化合物的Tmax确定。随后将动物单笼放置，给予两瓶饮水，一瓶为普通饮水，一瓶为0.3mM的奎宁水，观察15min内动物的饮水量，以奎宁饮水量/普通饮水量进行统计分析，以阳性化合物2为味觉障碍阳性对照。
表15动物饮水量测试
结果显示：与空白溶媒组组相比，5、10、20mg/kg的化合物172均对大鼠饮用奎宁/水的比例无明显影响，说明化合物172对动物味觉影响较小；与阳性化合物2相比，奎宁/水的饮用比例均显著低于阳性化合物2，说明化合物172引起味觉障碍的风险远远优于阳性化合物2，安全性更佳。
Claims (14)
1.一种如式A所示化合物或其溶剂化物的晶型：
其选自晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX；
其中，式A化合物的水合物的晶型III，其X射线粉末衍射图在2θ值为12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°和22.80°±0.20°处具有特征峰；
式A化合物的晶型V，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°和18.44±0.20°处具有特征峰；
式A化合物的晶型I，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.56°±0.20°、12.48±0.20°和22.13°±0.20°处具有特征峰；
式A化合物的MTBE溶剂化物的晶型II，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°和20.87°±0.20°处具有特征峰；
式A化合物的水合物的晶型IV，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.65°±0.20°、12.69°±0.20°和22.56°±0.20°处具有特征峰；
式A化合物的水合物的晶型VI，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.62°±0.20°、12.69°±0.20°和22.59°±0.02°处具有特征峰；
式A化合物的乙二醇溶剂化物的晶型VII，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°和21.66°±0.20°处具有特征峰；
式A化合物的THF溶剂化物的晶型VIII，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°和21.49°±0.20°处具有特征峰；
式A化合物的DMSO溶剂化物的晶型IX，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°和25.07°±0.20°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的化合物A或其溶剂化物的晶型，其特征在于，
所述的晶型III，其X射线粉末衍射图在2θ值为12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°和20.86°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型V，其X射线粉末衍射在2θ值为8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°、18.44±0.20°、16.26°±0.20°、16.89°±0.20°和17.86°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型I，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.56°±0.20°、12.48±0.20°、22.13°±0.20°、13.53°±0.20°、14.25±0.20°、25.18°±0.20°和26.07°±0.20°处有特征峰；
和/或，所述的晶型II，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°、20.87°±0.20°、16.17°±0.20°、16.93°±0.20°、17.55°±0.20°和21.20°±0.20°处有特征峰；
和/或，所述的晶型IV，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.65°±0.20°、12.69°±0.20°、22.56°±0.20°、13.48°±0.20°、17.39°±0.20°、21.04°±0.20°和23.63°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型VI，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.62°±0.20°、12.69°±0.20°、22.59°±0.02°、13.46°±0.20°、17.41°±0.20°、26.51°±0.02°、25.62°±0.02°和25.24°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型VII，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°、21.66°±0.20°、21.07°±0.20°和24.82°±0.20°处具有特征峰；
和/或，式A化合物的THF溶剂化物的晶型VIII，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°、21.49°±0.20°、20.99°±0.20°、24.94°±0.20°和25.31°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型IX，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°、25.07°±0.20°、13.57°±0.20°、17.18°±0.20°、20.94°±0.20°和25.57°±0.20°处具有特征峰。
3.如权利要求2所述的化合物A或其溶剂化物的晶型，其特征在于，
所述的晶型III，其X射线粉末衍射图在2θ值为12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°、20.86°±0.20°、21.08°±0.20°、23.75°±0.20°和24.05°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型III的热重分析图谱中，在室温-100℃区间重量损失梯度为1.5％；
和/或，所述的晶型III的示差扫描量热图谱中第一处吸热峰为脱去0.4个水；
和/或，所述的晶型V，其X射线粉末衍射在2θ值为8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°、18.44±0.20°、16.26°±0.20°、16.89°±0.20°、17.86°±0.20°、22.35°±0.20°、23.56°±0.20°、24.74°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型Ⅴ的示差扫描量热图谱在166℃具有吸热峰，熔化焓为70±2J/g；
和/或，所述的晶型I，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.56°±0.20°、12.48±0.20°、22.13°±0.20°、13.53°±0.20°、14.25±0.20°、25.18°±0.20°、26.07°±0.20°、22.32°±0.20°、23.23°±0.20°和23.42°±0.20°处有特征峰；
和/或，所述的晶型I的示差扫描量热图谱中在152℃具有吸热峰，熔化焓为44±2J/g；
和/或，所述的晶型II，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°、20.87°±0.20°、16.17°±0.20°、16.93°±0.20°、17.55°±0.20°、21.20°±0.20°、22.60°±0.20°、23.23°±0.20°和24.40°±0.20°处有特征峰；
和/或，所述的晶型II的热重分析图谱中，在100-160℃温度区间内失重3.5％，在160-200℃区间内失重2.9％；
和/或，所述的晶型IV，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.65°±0.20°、12.69°±0.20°、22.56°±0.20°、13.48°±0.20°、17.39°±0.20°、21.04°±0.20°、23.63°±0.20°、14.39°±0.20°、25.60°±0.20°和26.52°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型IV的TGA图谱中，RT-60℃温度区间内失重1.2％；
和/或，所述的晶型VII，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°、21.66°±0.20°、21.07°±0.20°、24.82°±0.20°、13.61°±0.20°、23.22°±0.20°和24.57°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型VII的热重分析图谱中，在室温-120℃区间内有25.7％的失重；
和/或，所述的晶型VIII，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°、21.49°±0.20°、20.99°±0.20°、24.94°±0.20°、25.31°±0.20°、17.14°±0.20°、21.72°±0.20°和23.00°±0.20°处具有特征峰；
和/或，所述的晶型VIII的热重分析图谱中，在室温-160℃温度区间内失重5.7％；
和/或，所述的晶型IX，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°、25.07°±0.20°、13.57°±0.20°、17.18°±0.20°、20.94°±0.20°、25.57°±0.20°、21.37°±0.20°和23.12°±0.20°具有特征峰；
和/或，所述的晶型IX的热重分析图谱中，在室温-60℃温度区间失重18.23％。
4.如权利要求3所述的化合物A或其溶剂化物的晶型，其特征在于，
所述的晶型III以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图1所示；
和/或，所述的晶型III的热重分析图谱和示差扫描量热图谱基本为如图2所示；
和/或，所述的晶型III的动态水分吸附图谱如图4所示；
和/或，所述的晶型III偏光显微镜图谱基本如图6所示；
和/或，所述的晶型III中含0.4当量的水；
和/或，所述的晶型Ⅴ以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图7所示；
和/或，所述的晶型Ⅴ的动态水分吸附图谱如图9所示；
和/或，所述的晶型Ⅴ的热重分析图谱和示差扫描量热图谱为基本如图8所示；
和/或，所述的晶型Ⅴ偏光显微镜图谱基本如图11所示；
和/或，所述的晶型I以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图12所示；
和/或，所述的晶型I的热重分析图谱和示差扫描量热图谱基本如图13所示；
和/或，所述的晶型I的动态水分吸附图谱如图14所示；
和/或，所述的晶型I偏光显微镜图谱基本如图17所示；
和/或，所述晶型II的核磁共振氢谱图谱图如图19所示；
和/或，所述的晶型II以2θ角表示的X射线粉末粉末衍射图基本如图18所示；
和/或，所述的晶型II偏光显微镜图谱基本如图21所示；
和/或，所述的晶型II的热重分析图谱和示差扫描量热图谱基本如图20所示；
和/或，所述的晶型IV的以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图22所示；
和/或，所述的晶型IV的热重分析图谱和示差扫描量热图谱如图23所示；
和/或，所述的晶型IV的偏光显微镜图谱基本如图25所示；
和/或，所述的晶型VI以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图26所示；
和/或，所述的晶型VII以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图28所示；
和/或，所述的晶型VII的核磁共振氢图谱为如图29所示；
和/或，所述的晶型VII的热重分析图谱和示差扫描量热图谱为基本如图30所示；
和/或，所述的晶型VIII以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图31所示；
和/或，所述的晶型VIII的热重分析图谱和示差扫描量热图谱基本如图32所示；
和/或，所述的晶型VIII的核磁共振氢谱谱图如图33所示；
和/或，所述的晶型IX以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图35所示；
和/或，所述的晶型IX的热重分析图谱和示差扫描量热图谱基本如图36所示。
5.一种物质A的晶型III的制备方法，其特征在于，其为方案一、方案二或方案三；其中，
方案一，其包括如下步骤：将式A所示化合物的无定型与溶剂的混悬液进行转晶，得到物质A的晶型III即可；所述的溶剂为水或醇类溶剂；
方案二，其包括如下步骤：将反溶剂加入到式A所示化合物与溶剂的溶液中，进行析晶，得到物质A的晶型III即可；所述的溶剂为醇类、呋喃类或DMSO中的一种或多种；所述的反溶剂为水；
方案三，其包括如下步骤：将式A所示化合物与溶剂的溶液加入到水溶液A中，析晶，得到物质A的晶型III即可，所述的水溶液A为所述的物质A的晶型III的晶种与水的混悬液；所述的溶剂为DMSO。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的方案一中，所述的溶剂为水或甲醇；
和/或，所述的方案一中，所述的析晶温度为20-50℃，优选地40℃或50℃；
和/或，所述的方案一中，所述的化合物A的无定型与溶剂的质量体积比为50mg/mL；
和/或，所述的方案二中，所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃或DMSO中的一种或多种；
和/或，所述的方案三中，所述的溶剂与水的体积比为3:1-1:1；
和/或，所述的方案三中，所述的DMSO与水的体积比为1:1-1:4；
和/或，当采用所述的方案一时，其包括以下步骤：将化合物A的无定型样品与溶剂混合，混悬进行转晶；所述的溶剂为水或甲醇；所述的搅拌温度为20-50℃，优选40℃；所述的化合物A的无定型与溶剂的质量体积比为50mg/mL；
和/或，当采用所述的方案二时，其包括以下步骤：将化合物A与溶剂混合，滴加到反溶剂中；所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃或DMSO中的一种或多种；所述的反溶剂为水；所述的溶剂与水的体积比为3:1-1:1；
和/或，当采用所述的方案三时，其包括以下步骤：将化合物A与溶剂的溶液加入到水溶液A中，析晶，所述的水溶液A为所述的物质A的晶型III的晶种与水的混悬液；所述的溶剂为DMSO；所述的DMSO与水的体积比为1:1-1:4。
7.一种物质A的晶型III，其特征在于，所述的物质A的晶型III按照如权利要求5或6的制备方法制备得到。
8.如权利要求7所述的物质A的晶型III，其特征在于，所述的物质A的晶型III为如权利要求1-4中任一项所述的化合物A的水合物晶型III。
9.一种式A所示化合物的晶型Ⅴ的制备方法，其特征在于，其为方案A或方案B；
方案A，其包括如下步骤：将式A所示化合物的无定型在20-50℃下与溶剂的混悬液进行转晶，得到化合物A的晶型V即可；所述的溶剂为水或腈类溶剂；所述的结晶的温度优选为50℃；
方案B，其包括如下步骤：将式A所示化合物与溶剂的溶液中的溶剂挥发，得到化合物A的晶型V即可；所述的溶剂为醇类溶剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
方案A中，所述的溶剂为水或乙腈；
和/或，方案A中，所述化合物A的无定型与所述的溶剂的质量体积比为3.0mg/mL或50mg/mL；
和/或，方案A中的转晶温度为50℃；
和/或，方案B中，所述的溶剂为甲醇；
和/或，方案B中的析晶温度为50℃；
和/或，当采用所述的方案A时，其包括以下步骤：将化合物A的无定型在20-50℃下与溶剂的混悬液进行转晶，得到化合物的晶型V；所述的转晶温度50℃；所述的溶剂为水或乙腈；所述的化合物A的无定型与溶剂的质量体积比为50mg/mL或3.0mg/mL；
和/或，当采用所述的方案B时，其包括以下步骤：将化合物A与溶剂的溶液中的溶剂挥发析晶，得到化合物A的晶型V；所述的溶剂甲醇，所述的析晶温度为50℃。
11.一种药物组合物，其包括如权利要求1～4中任一项所述的式A所示化合物或其溶剂化物的晶型和/或如权利要求7或8所述的物质A的晶型III，和药用辅料。
12.一种如权利要求1～4中任一项所述的式A所示化合物或其溶剂化物的晶型、如权利要求7或8所述的物质A的晶型III在制备P2X3受体拮抗剂或药物中的应用；所述的药物可为用于防护、处理、治疗或减轻动物的至少部分由P2X3介导的或活性相关的疾病的药物；或者，所述的药物可为用于治疗疼痛、泌尿道疾病或呼吸***疾病的药物。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述疾病包括疼痛、泌尿道疾病或呼吸***疾病；所述疼痛较佳地包括：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或簇性头痛；所述的泌尿道疾病包括：尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难、膀胱炎；所述呼吸***疾病较佳地包括：呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛或慢性咳嗽。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，通过给药所述药物组合物，减少了与治疗相关的味觉障碍的副作用。
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