WO2019242599A1 - 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

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WO2019242599A1
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郭阳辉
黄贤贵
廖伟伟
孟力陈
胡泰山
陈磊
蒋国平
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浙江海正药业股份有限公司
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel tetrahydroisoquinoline derivative, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative, and an antagonist of angiotensin II type 2 receptor (AT 2 R) as a therapeutic agent, in particular Use of the agent.
  • AT 2 R angiotensin II type 2 receptor
  • Neuropathic pain is a chronic pain disease caused by the primary injury or dysfunction of the nervous system. According to the site of the disease, it can be divided into peripheral neuropathic pain and central neuropathic pain. Traumatic, inflammation, infection, or compression can cause neuropathic pain, such as diabetic neuralgia (DNP), herpes zoster neuralgia (PHN), primary neuropathy, secondary neuropathy, peripheral neuropathy, Neurological diseases caused by mechanical nerve injury or biochemical nerve injury.
  • DNP diabetic neuralgia
  • PPN herpes zoster neuralgia
  • primary neuropathy secondary neuropathy
  • peripheral neuropathy Neurological diseases caused by mechanical nerve injury or biochemical nerve injury.
  • the drugs used in the clinical treatment of neuropathic pain are mainly antiepileptic drugs, antidepressants and narcotic analgesics, such as gabapentin, pregabalin, and tricyclic antidepressants.
  • Angiotensin II receptor is a G protein coupled receptor with angiotensin II as a ligand, and it is an important component of the renin-angiotensin system.
  • the major subtypes of angiotensin II receptors include type 1 receptor (AT 1 R) and type 2 receptor (AT 2 R).
  • AT 1 R and AT 2 R have only about 30% amino acid sequence identity, but angiotensin II as their main ligand has similar affinity with the two.
  • AT 1 R is the most well-studied angiotensin receptor. AT 1 R receptor activation can cause smooth muscle contraction, secretion of aldosterone and vasopressin, increased renal tubular reabsorption of sodium, activation of central and peripheral sympathetic nerves, and myocardial hypertrophy. Therefore, antagonizing angiotensin II at the receptor level has been sought.
  • the research focus of new antihypertensive drugs has led to a series of antihypertensive drugs.
  • AT 2 R is highly expressed in various embryonic tissues and less distributed in adult normal tissues, but its expression increases after tissue damage.
  • AT 2 R is related to blood pressure regulation, nerve growth, pain control, and myocardial regeneration. Drugs targeting AT 2 R can improve cardiovascular function and relieve neuropathic pain.
  • the compound olodanrigan (EMA401) developed by the Australian company Spinifex, is a highly selective AT 2 R antagonist. It is currently in the clinical phase II. The drug candidate has neuropathic pain such as diabetic neuralgia and postherpetic neuralgia. Good therapeutic effect, and Spinifex company is also developing AT 2 R antagonist EMA-400.
  • Olodanrigan and EMA-400 are both prepared by WO 93/23378 and their structures are as follows:
  • AT 2 R antagonists A series of patent applications for AT 2 R antagonists have been published, including WO2016113668, WO2015003223, and WO2013110135, etc. The research and application of AT 2 R antagonists have made some progress, but the space for improvement is still huge, and it is still necessary to continue Research and development of new AT 2 R antagonists.
  • the object of the present invention is to provide a new type of tetrahydroisoquinoline derivative represented by the general formula (I), or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group
  • the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further selected from one or more of hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkyl, and alkane Oxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -OC (O) R 9 , -NR 10 R 11 , -C (O) NR 10 R 11 , -S (O) n NR 10 R 11 or -NR 10 C (O) R 11 is substitute
  • R 2 is selected from -OR a or -NR b S (O) n R c ;
  • R a is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R b is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R c is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or -NR d R e ;
  • R d is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R e is selected from alkyl, wherein said alkyl is optionally further selected from one or more of hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl Base, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -OC (O) R 9 , -NR 10 R 11 , -C (O) NR 10 R 11 , -S (O) n NR 10 R 11 or -NR 10 C (O) R 11 is substituted by a substituent;
  • R d and R e are connected with the N atom together form a 4 to 8-membered heterocyclyl, wherein the 4 to 8-membered heterocyclic ring containing one or more N, O or S (O) n, and 4 ⁇
  • R 3 is selected from heteroaryl, wherein said heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from R f ; preferably, R 3 is selected from 5 to 6 or 8 to 10 membered hetero Aryl;
  • R f is selected from hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -OC (O) R 9 , -NR 10 R 11 , -C (O) NR 10 R 11 , -S (O) n NR 10 R 11 or -NR 10 C (O) R 11 , wherein Alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further selected from one or more of hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkoxy, cycloalkyl, Heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -OC (O) R 9 , -NR 10 R 11 , -C (O) NR 10 R 11 With
  • R 7 is selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cyano group, or -OR g , wherein the alkyl or cycloalkyl group is optionally further selected from one or more of a hydroxyl group, a halogen group, a nitro group, or Substituted with a cyano substituent;
  • R g is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more Selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -OC (O) R 9 , -NR 10 R 11 , -C (O) NR 10 R 11 , -S (O) n NR 10 R 11 or -NR 10 C (O) R 11 ;
  • R g is methyl;
  • R 8 is an alkyl group, wherein the alkyl group is further substituted with an aryl or heteroaryl group, wherein the aryl or heteroaryl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from Rh ;
  • the aryl group is preferably a C 6 -C 10 aryl group;
  • the heteroaryl group is preferably a 5-membered to 6-membered heteroaryl group;
  • R h is selected from hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -OC (O) R 9 , -NR 10 R 11 , -C (O) NR 10 R 11 , -S (O) n NR 10 R 11 or -NR 10 C (O) R 11 ; as described therein Alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further selected from one or more of hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkoxy, cycloalkyl, Heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -OC (O) R 9 , -NR 10 R 11 , -C (O) NR 10 R
  • R 8 is selected from benzyl, pyridyl methylene, pyrimidyl methylene or pyridazine methylene, wherein said benzyl, pyridyl methylene, pyrimidyl methylene or pyridazine methylene is optionally Further substituted with one or more substituents selected from fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy;
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group, wherein The alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl group is optionally further selected from one or more of hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (O) R 12 , -C (O) OR 12 , -OC (O) R 12 , -NR 13 R 14 , -C (O) NR 13 R 14 , -S (O) n NR 13 R 14 or -NR 13 C (O) R 14
  • R 10 and R 11 together with the connected N atom form a 4- to 8-membered heterocyclic group, wherein the 4- to 8-membered heterocyclic ring contains one or more N, O or S (O) n , and 4 to 8
  • R 12 , R 13 and R 14 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aromatic group Or heteroaryl is optionally further selected from one or more of hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxyl, or carboxyl Substituted with an ester group substituent; and
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • a compound described by the general formula (I) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound described by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 to R 8 are as described in the general formula (I).
  • a compound described by the general formula (I) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound described by the general formula (III) or Stereoisomers, tautomers or their pharmaceutically acceptable salts:
  • R 1 , R 3 to R 8 and R a are as defined in the general formula (I).
  • a compound described by the general formula (I) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound described by the general formula (IV) or Stereoisomers, tautomers or their pharmaceutically acceptable salts:
  • R 1 , R 3 to R 8 , R b , R c and n are as defined in the general formula (I).
  • a compound described by the general formula (I) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound described by the general formula (V) or Stereoisomers, tautomers or their pharmaceutically acceptable salts:
  • R 1 , R 3 to R 8 and R a are as defined in the general formula (I).
  • a compound described by the general formula (I) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound described by the general formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 3 to R 8 , R b , R c and n are as defined in the general formula (I).
  • a preferred embodiment of the present invention is a compound described by the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) or a stereoisomer, tautomer or A pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is selected from:
  • n 0, 1, 2, 3, or 4;
  • R f is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen or cyano, wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally further substituted by one or more Replaced by halogen.
  • a preferred embodiment of the present invention is a compound described by the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) or a stereoisomer, tautomer or A pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is selected from:
  • n 0, 1, or 2;
  • R f is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen or cyano, wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally further substituted by one or more Replaced by halogen.
  • a preferred embodiment of the present invention is a compound described by the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) or a stereoisomer, tautomer or A pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is selected from:
  • R f is selected from fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • a preferred embodiment of the present invention is a compound described by the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) or a stereoisomer, tautomer or A pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 8 is selected from:
  • p 0, 1, 2, 3, or 4;
  • R h is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen or cyano, wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally further substituted by one or more Replaced by halogen.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • the method for preparing the compound of formula (III) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • R a is alkyl, reacting a compound of formula (IIIA) or a salt thereof with the general formula (the IB), further optionally removing the protecting group, to give the general formula R a is an alkyl group (III) compound;
  • X is selected from a hydrogen atom or a leaving group, wherein the leaving group is preferably halogen, more preferably chlorine or bromine;
  • R 1 and R 3 to R 8 are as defined in the general formula (III).
  • the preparation method of the compound of formula (IV) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • R a is a hydrogen atom
  • R 1 , R 3 to R 8 , R b , R c and n are defined as described in the general formula (IV).
  • the method for preparing the compound of formula (V) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • R a is alkyl, reacting a compound of formula (VA) or a salt thereof with the general formula (the IB), further optionally removing the protecting group to give R a is an alkyl group of formula (V) compound;
  • X is selected from a hydrogen atom or a leaving group, wherein the leaving group is preferably halogen, more preferably chlorine or bromine;
  • R 1 and R 3 to R 8 are as defined in the general formula (V).
  • the method for preparing the compound of formula (VI) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention includes the following steps:
  • R a is a hydrogen atom
  • R 1 , R 3 to R 8 , R b , R c and n are defined as described in the general formula (VI).
  • the method for preparing the compound of formula (III) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • X 1 is a leaving group, preferably chlorine or a hydroxyl group
  • R 1 and R 3 to R 8 are as defined in the general formula (III).
  • the method for preparing the compound of formula (V) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • X 1 is a leaving group, preferably chlorine or a hydroxyl group
  • R 1 and R 3 to R 8 are as defined in the general formula (V).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing an effective dose of the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) A compound or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or a combination thereof.
  • the present invention provides a method for antagonizing AT2R, which comprises combining the AT2R receptor with a compound described by the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) or The stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition thereof are contacted.
  • the invention provides a compound described by the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmacologically acceptable compound thereof.
  • the invention provides a compound described by the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmacologically acceptable compound thereof.
  • the invention provides a compound described by the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmacologically acceptable compound thereof.
  • the present invention provides a method for regulating the activity of angiotensin II type 2 receptors, which comprises administering a therapeutically effective dose to a patient in need of a general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or ( VI)
  • a general formula (I), (II), (III), (IV), (V) or ( VI) The compound or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention provides a method for treating or preventing angiotensin II type 2 receptor-mediated diseases or conditions, which comprises administering a therapeutically effective dose of a general formula (I), (II), (III), (IV) to a desired patient. ), (V) or (VI), or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, wherein said angiotensin II-2 receptor
  • the body-mediated disease or disorder is preferably neuropathy or neuropathic pain, wherein the neuropathy or neuropathic pain is preferably primary neuropathy, secondary neuropathy, peripheral neuropathy, caused by mechanical nerve damage or biochemical nerve damage Neuropathy, postherpetic neuralgia, diabetic neuralgia or related neurological diseases.
  • alkyl as a group or part of a group is meant to include C 1 -C 20 linear or branched aliphatic hydrocarbon group with a chain.
  • C 1 -C 10 alkyl is preferred, and C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 4 alkyl is more preferred.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-diyl Methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl Wait.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl refers to an alkyl group, as defined above, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Representative examples include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl and the like. Alkenyl may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Alkynyl refers to an aliphatic hydrocarbon group containing one carbon-carbon triple bond, which may be straight or branched. C 2 -C 10 alkynyl is preferred, C 2 -C 6 alkynyl is more preferred, and C 2 -C 4 alkynyl is most preferred. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl, and the like. An alkynyl can be substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated carbocyclic ring, fused ring, bridged ring, and spiro ring. C 3 -C 12 cycloalkyl is preferred, C 3 -C 8 cycloalkyl is more preferred, and C 3 -C 6 cycloalkyl is most preferred.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptyl Alkenyl, cyclooctyl and the like are preferably cyclopropyl or cyclohexenyl.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a polycyclic group of 5 to 18 members, two or more cyclic structures, and a single ring sharing one carbon atom (called a spiro atom) with each other.
  • the ring contains one or more A double bond, but none of the rings has a completely conjugated ⁇ -electron aromatic system. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • Spirocycloalkyl is divided into monospiro, bisspiro, or polyspirocycloalkyl according to the number of common spiro atoms between the rings, preferably monospiro and bisspirocycloalkyl, and is preferably 4-membered / 5-membered, 4 RMB / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan, or 5 yuan / 6 yuan.
  • spirocycloalkyl include, but are not limited to: spiro [4.5] decyl, spiro [4.4] nonyl, spiro [3.5] nonyl, spiro [2.4] heptyl.
  • “Fused cycloalkyl” means a 5- to 18-membered, full-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures that share a pair of carbon atoms with each other.
  • One or more rings may contain one or more double bonds, However, there is no aromatic system in which the ring has a completely conjugated ⁇ electron, and is preferably 6 to 12 members, and more preferably 7 to 10 members. It can be divided into bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic fused cycloalkyl according to the number of constituent rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered / 5-membered or 5-membered / 6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl include, but are not limited to: bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [3.2.0] hept-1-enyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, Decahydronaphthyl or tetradecyl phenanthryl.
  • “Bridged cycloalkyl” refers to a 5 to 18 membered member containing two or more cyclic structures that share two fully carbon polycyclic groups that are not directly connected to each other.
  • One or more rings may contain one or
  • An aromatic system having a plurality of double bonds, but without a ring having a completely conjugated ⁇ electron, is preferably 6 to 12 members, and more preferably 7 to 10 members. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged cycloalkyl include, but are not limited to: (1s, 4s) -bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, (1s, 5s) -di Ring o [3.3.1] nonyl, bicyclo [2.2.2] octyl, (1r, 5r) -bicyclo [3.3.2] decyl.
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclic ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, and non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Radical, benzocycloheptyl and the like.
  • a cycloalkyl group can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclyl refers to non-aromatic heterocyclic groups in which one or more ring-forming atoms are heteroatoms, such as oxygen, Nitrogen, sulfur, etc., including monocyclic, fused, bridged and spiro rings. It preferably has a 5- to 7-membered monocyclic or 7 to 10-membered bi- or tricyclic ring, which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur.
  • heterocyclyl examples include, but are not limited to, morpholinyl, oxetanyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, 1,1-dioxo-thiomorpholinyl, piperidine , 2-oxo-piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-pyrrolidinyl, piperazin-2-one, 8-oxo-3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl and Piperazinyl. Heterocyclyl may be substituted or unsubstituted.
  • “Spiroheterocyclyl” refers to a polycyclic group of 5 to 18 members, two or more cyclic structures, and a single ring sharing one atom with each other.
  • the ring contains one or more double bonds, but no A ring aromatic system with completely conjugated ⁇ electrons, in which one or more ring atoms are selected from heteroatoms of nitrogen, oxygen or S (O) n (where n is selected from 0, 1 or 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • Spirocycloalkyl is divided into monospiroheterocyclyl, bispiroheterocyclyl, or polyspiroheterocyclyl according to the number of common spiro atoms between the rings, preferably monospiroheterocyclyl and bispiroheterocyclyl. More preferred are 4-membered / 4-membered, 4-membered-5-membered, 4-membered-6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered monospiroheterocyclyl.
  • spiroheterocyclyl include, but are not limited to: 1,7-dioxaspiro [4.5] decyl, 2-oxa-7-azaspiro [4.4] nonyl, 7-oxo Heterospiro [3.5] nonyl and 5-oxaspiro [2.4] heptyl.
  • “Fused heterocyclyl” refers to a full-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures that share a pair of atoms with each other.
  • One or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a complete A conjugated pi-electron aromatic system in which one or more ring atoms are selected from heteroatoms of nitrogen, oxygen or S (O) n (where n is selected from 0, 1 or 2) and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, pyridone, or polycyclic fused heterocyclic group according to the number of constituent rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered / 5-membered or 5-membered / 6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclyl include, but are not limited to: octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, octahydro-1H-isoindolyl, 3-azabicyclo [3.1. 0] hexyl, octahydrobenzo [b] [1,4] dioxine.
  • a “bridged heterocyclyl” refers to a polycyclic group of 5 to 14 members, 5 to 18 members, containing two or more cyclic structures, sharing two atoms that are not directly connected to each other, and one or more rings may Aromatic systems containing one or more double bonds, but none of which has a fully conjugated ⁇ electron, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (O) n (where n is selected from 0, 1 or 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic bridged heterocyclic groups according to the number of constituent rings, preferably bicyclic, tricyclic or pyridone, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • fused heterocyclyl include, but are not limited to: 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octyl, and 2-azabi Ring [3.3.2] decyl.
  • the heterocyclic ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group.
  • Heterocyclyl can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Aryl refers to a carbocyclic aromatic system containing one or two rings, where the rings can be linked together in a fused manner.
  • aryl includes aromatic groups such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl. Preferred aryl groups are C 6 -C 10 aryl groups, more preferred aryl groups are phenyl and naphthyl, and most preferred is phenyl.
  • Aryl may be substituted or unsubstituted.
  • the "aryl group” may be fused with a heteroaryl group, a heterocyclic group, or a cycloalkyl group, wherein an aryl ring is connected to the parent structure. Non-limiting examples include, but are not limited to:
  • Heteroaryl refers to an aromatic 5- to 6-membered monocyclic or 8 to 10-membered bicyclic ring, which may contain 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen, and / or sulfur.
  • heteroaryl include, but are not limited to, furyl, pyridyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl , Oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzo Dioxolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, 1,3-dioxo-isoindo
  • Heteroaryl may be substituted or unsubstituted.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • Non-limiting examples include, but are not limited to:
  • Alkoxy refers to a (alkyl-O-) group. Among them, alkyl refers to the relevant definitions herein. C 1 -C 6 or C 1 -C 4 alkoxy is preferred. Examples thereof include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, and the like.
  • Aryloxy refers to a group of (aryl-O-). Among them, aryl is defined herein. C 6 -C 10 aryloxy is preferred. Examples include, but are not limited to, phenoxy, naphthyloxy, and the like; most preferred is phenoxy.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino means -NH 2.
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO 2.
  • Benzyl refers to a -CH 2 - or phenyl, "Bn.”
  • Carboxy refers to -C (O) OH.
  • Carboxylate means -C (O) O-alkyl or -C (O) O-cycloalkyl, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • BOC refers to tert-butoxycarbonyl
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5 and more preferably 1 to 3 hydrogen atoms independently of one another by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only at their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (eg, olefinic) bond.
  • R 6 , R 7 and R 8 are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group, wherein The alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl group is optionally further selected from one or more of hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -OC (O) R 9 , -NR 10 R 11 , -C (O) NR 10 R 11 , -S (O) n NR 10 R 11 or -NR 10 C (O) R 11 is substituted by a substitu
  • R 7 and R 8 together with the connected N atom form a 4- to 8-membered heterocyclic group, wherein the 4- to 8-membered heterocyclic ring contains one or more N, O or S (O) n , and 4 to 8
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aromatic group Or heteroaryl is optionally further selected from one or more of hydroxy, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxyl, or carboxyl Substituted by ester group substituents;
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to certain salts of the aforementioned compounds that retain their original biological activity and are suitable for medical use.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I) may be a metal salt and an amine salt formed with a suitable acid.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or a physiologically pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof with other chemical components, as well as other components such as physiologically pharmaceutically acceptable carriers and excipients. ⁇ ⁇ Shape agent.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and then exerts the biological activity.
  • the present invention adopts the following technical solutions:
  • the method for preparing the compound of formula (III) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • the compound of the general formula (IIIa) is reacted with the compound of the general formula (IIIb) to obtain a compound of the general formula (IIIc); the compound of the general formula (IIIc) is subjected to reduction of a double bond to obtain a compound of the general formula (IIId); Deprotection to obtain a compound of general formula (IIIe); reacting a compound of general formula (IIIe) with a compound of general formula (IIIf) to obtain a compound of general formula (IIIA);
  • R a is alkyl, reacting a compound of formula (IIIA) or a salt thereof with the general formula (the IB), further optionally removing the protecting group, to give the general formula R a is an alkyl group (III) compound;
  • X is selected from a hydrogen atom or a leaving group, wherein the leaving group is preferably halogen, more preferably chlorine or bromine;
  • R 1 and R 3 to R 8 are as defined in the general formula (III).
  • the method for preparing the compound of formula (III) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • the compound of the general formula (IIIg) is reacted with the compound of the general formula (IIIb) to obtain a compound of the general formula (IIIh); the compound of the general formula (IIIh) undergoes reduction of a double bond to obtain a compound of the general formula (IIIi); Deprotection to obtain compounds of general formula (IIIj); compounds of general formula (IIIj) react with compounds of general formula (IIIf) to obtain compounds of general formula (IIIB); compounds of general formula (IIIB) or salts thereof and general formula (IB) The compound is reacted to obtain a compound of the general formula (IIIC); the benzyl protecting group is removed from the compound of the general formula (IIIC) to obtain a compound of the general formula (IIID);
  • X is selected from a hydrogen atom or a leaving group, wherein the leaving group is preferably halogen, more preferably chlorine or bromine; X 1 is a leaving group, preferably chlorine or hydroxyl; and
  • R 1 and R 3 to R 8 are as defined in the general formula (III).
  • the preparation method of the compound of formula (IV) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • R a is a hydrogen atom
  • R 1 , R 3 to R 8 , R b , R c and n are defined as described in the general formula (IV).
  • the method for preparing the compound of formula (V) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • a compound of the general formula (IIIa) is reacted with a compound of the general formula (IIIb) to obtain a compound of the general formula (IIIc); a compound of the general formula (IIIc) undergoes chiral reduction of a double bond to obtain a compound of the general formula (Va); a compound of the general formula (Va) The amino group is deprotected to obtain a compound of the general formula (Vb); a compound of the general formula (Vb) is reacted with a compound of the general formula (IIIf) to obtain a compound of the general formula (VA);
  • R a is alkyl, reacting a compound of formula (VA) or a salt thereof with the general formula (the IB), further optionally removing the protecting group to give R a is an alkyl group of formula (V) compound;
  • X is selected from a hydrogen atom or a leaving group, wherein the leaving group is preferably halogen, more preferably chlorine or bromine;
  • R 1 and R 3 to R 8 are as defined in the general formula (V).
  • the method for preparing the compound of formula (V) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • a compound of the general formula (IIIg) is reacted with a compound of the general formula (IIIb) to obtain a compound of the general formula (IIIh); a compound of the general formula (IIIh) undergoes chiral reduction of a double bond to obtain a compound of the general formula (Vc); a compound of the general formula (Vc)
  • the amino group is deprotected to obtain a compound of general formula (Vd); a compound of general formula (Vd) is reacted with a compound of general formula (IIIf) to obtain a compound of general formula (VB); a compound of general formula (VB) or a salt thereof and general formula ( IB) reacting a compound to obtain a compound of the general formula (VC); removing the benzyl protecting group of the compound of the general formula (VC) to obtain a compound of the general formula (VD);
  • X is selected from a hydrogen atom or a leaving group, wherein the leaving group is preferably halogen, more preferably chlorine or bromine; X 1 is a leaving group, preferably chlorine or hydroxyl; and
  • R 1 and R 3 to R 8 are as defined in the general formula (V).
  • the method for preparing the compound of formula (VI) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention includes the following steps:
  • R a is a hydrogen atom
  • R 1 , R 3 to R 8 , R b , R c and n are defined as described in the general formula (VI).
  • the mass spectrum is determined by LC / MS instrument, and the ionization method can be ESI or APCI.
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the thin-layer chromatography (TLC) silica gel plate uses a size of 0.15mm to 0.2mm, and the thin-layer chromatography purification product uses a size of 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • CD 3 OD deuterated methanol.
  • the argon atmosphere refers to an argon balloon with a volume of about 1 L connected to the reaction flask.
  • the solution in the reaction means an aqueous solution.
  • the compounds were purified using silica gel column eluent system and thin layer chromatography, where the eluent system was selected from: A: petroleum ether and ethyl acetate system; B: dichloromethane and methanol system; C: two Chloromethane and ethyl acetate systems; D: acetonitrile, water, and trifluoroacetic acid systems; where the volume ratio of the solvent varies according to the polarity of the compound, and it can also be adjusted by adding a small amount of acidic or basic reagents, such as acetic acid or trichloroacetic acid. Ethylamine, etc.
  • Ethyl 2-amino-3- (2- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl) propanoate 1a (20.5 g, 62.2 mmol, prepared according to published patent WO2017036318) was dissolved in 2N dilute hydrochloric acid ( In 250 mL), argon was replaced three times, and after stirring at room temperature for 30 minutes, an aqueous formaldehyde solution (50 mL, 622 mmol, 37 wt.%) And tetrahydrofuran (5 mL) were sequentially added, and argon was replaced 3 times. The reaction was allowed to proceed overnight at room temperature. After the reaction was completed, acetonitrile was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. This was repeated several times to obtain 5- (benzyloxy) -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-. Ethyl formate hydrochloride 1b (21 g, white solid), yield: 91%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, 30 mL of dichloromethane was added, and the mixture was washed with saturated sodium bicarbonate solution (20 mL) and saturated brine (20 mL) in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain The residue was purified by thin layer chromatography (developing solvent: system A) to obtain 2- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -5- (benzyloxy) -6-methoxy-1. , 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 2d (350 mg), yield: 91%.
  • N, N-dimethylsulfonamide 9a (46.5 mg, 0.37 mmol) and 1,8-diazabicycloundec-7-ene (89.5 mg, 0.36 mmol) were added, and the reaction was continued at 30 ° C for 15 hours. .
  • 6-Isopropylbenzo [d] oxazole-2-thiol 24b (30 mg, 0.155 mmol) was dissolved in 3 mL of sulfoxide and reacted at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, the temperature was lowered to room temperature, and concentrated under reduced pressure to obtain 2-chloro-6-isopropylbenzo [d] oxazole 24c (30mg, yellow oil), yield: 100%.
  • Test Example 1 Test of Compounds of the Invention on Human AT 2 R Ligand Binding Antagonistic Activity
  • AT 2 R Angiotensin II Type 2 Receptor
  • AT 2 R inhibitors can be used for the treatment of pain and abnormal neuroregenerative diseases, inhibit tumor cell proliferation and increase bone mass.
  • the following method studies the degree of antagonism of the compounds of the present invention against AT 2 R by an AT 2 ligand binding test.
  • Tag-lite / angiotensin receptor / redagonist 8600nM stock solution, stored at -80 °C after dispensing;
  • step (3) Transfer each diluted compound in step (2) to 160nL / well into a working plate (3657, Corning), 200g, room temperature, 1 minute;
  • Tb-labeled-AT 1 R cells are used instead of Tb-labeled-AT 2 R to test the IC 50 of the antagonistic activity of the compound of the present invention on AT 1 R.
  • IC 50 values of the compounds of the examples of the present invention for AT 2 R antagonistic activity are shown in the table below.
  • the compound of the present invention has significant antagonistic activity against AT 2 R;
  • the IC 50 value of the compound of the present invention for AT 1 R antagonism is> 10 ⁇ M, and it has no antagonistic activity for AT 1 R;
  • the purpose of this experimental study is to study the metabolic stability of the compounds of the invention in rat liver microsomes.
  • the compound will be co-incubated with rat liver microsomes, and co-enzyme NADPH is added to initiate the reaction.
  • the supernatant was diluted 1: 1 with water and analyzed by LC-MS / MS. Calculate the intrinsic clearance in vitro based on the elimination half-life of the test compound in the incubation system. Midazolam was used as an internal reference compound, and both were incubated in parallel.
  • the incubation conditions are summarized in the following table:
  • the ratio of analyte / internal standard peak area ( A analyses / AIS ) will be obtained by the instrument, and the remaining percentage (% Control) is calculated from the ratio of Aanalyse / AIS in the non-zero time point sample to the zero time sample.
  • Ln (% Control) was plotted against the incubation time and a linear fit was performed.
  • the test compound clearance constant (k, min -1 ) and clearance half-life (T 1/2 , min) are calculated from the following equations.
  • SD rats were used as test animals.
  • the LC / MS / MS method was used to measure the rats' intravenous injection or intragastric administration of the compounds of the present invention, to determine the drug concentration in plasma at different times, and to study the pharmacokinetics of the compounds of the present invention in rats. Dynamic characteristics.
  • Olodanrigan compounds of the present invention 9, 14, 15, 22, 30, 36 and 39;

Abstract

提供了一种四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，提供了一种通式(I)所示的四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是血管紧张素Ⅱ2型受体(AT 2R)拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其用途
本申请要求于2018年6月19日提交到中国专利局的发明名称为“四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途”的中国专利申请201810631646.8、以及于2019年1月31日提交到中国专利局的发明名称为“四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其用途”的中国专利申请201910098344.3的优先权，其内容通过引用以整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种新的四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为血管紧张素II 2型受体(AT 2R)拮抗剂的用途。
背景技术
神经性疼痛是由神经***出现原发性损伤或功能障碍引起的慢性疼痛疾病，按病变的部位可分为外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛。外伤、炎症、感染或压迫等原因均可引起神经性疼痛，例如糖尿病性神经痛(DNP)、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病疾病等。目前临床上用于治疗神经性疼痛的药物主要有抗癫痫药物、抗抑郁药物和麻醉性镇痛药，如加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药等。但这些药物没有针对性，治疗效果非常有限，而且有严重的副作用，包括认知改变、镇静作用、恶心以及耐受性和依赖性，远未满足临床用药需求。因此，需要研究神经性疼痛的发病机制、找到药物作用明确的靶点，开发新型的能有效治疗神经性疼痛且不良反应少的药物。
血管紧张素Ⅱ受体是以血管紧张素Ⅱ作为配体的G蛋白偶联受体，它是肾素-血管紧张素***的重要组成部分。血管紧张素Ⅱ受体主要亚型包括1型受体(AT 1R)和2型受体(AT 2R)。AT 1R和AT 2R仅有约30％的氨基酸序列相同，但血管紧张素Ⅱ作为其主要配体，与二者有相近的亲和力。
AT 1R是被研究得最清楚的血管紧张素受体。AT 1R受体激活可引起平滑肌收缩、醛固酮和加压素分泌、肾小管重吸收钠增加、中枢和外周交感神经激活以及心肌肥厚等，因此，在受体水平上拮抗血管紧张素Ⅱ成为寻找新型降压药物的研究热点，并由此诞生一系列沙坦类降压药物。
AT 2R在各种胚胎组织中大量表达，在成年正常组织中分布较少，但是在组织损伤后，其表达升高。AT 2R与血压调控、神经生长、疼痛控制和心肌再生相关，靶向AT 2R的药物可以改善心血管功能、缓解神经性疼痛等。由澳大利亚Spinifex公司开发的化合物olodanrigan(EMA401)是一种高选择性AT 2R拮抗剂， 目前处于临床二期，该候选药物对糖尿病性神经痛、带状疱疹后遗神经痛等神经性疼痛具有良好的治疗效果，同时Spinifex公司也在开发AT 2R拮抗剂EMA-400。Olodanrigan和EMA-400均通过WO 93/23378制备而得，结构如下：
Figure PCTCN2019091669-appb-000001
目前已经公开了一系列的AT 2R拮抗剂专利申请，其中包括WO2016113668、WO2015003223和WO2013110135等，AT 2R拮抗剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的AT 2R拮抗剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的四氢异喹啉类衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2019091669-appb-000002
其中：
R 1、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；优选地，R 1、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢原子、烷基、卤素或氰基；
R 2选自-OR a或-NR bS(O) nR c；
R a选自氢原子或烷基；
R b选自氢原子或烷基；
R c选自氢原子、烷基、环烷基或-NR dR e；
R d选自氢原子或烷基；
R e选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、 -NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R d和R e与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-S(O) nNR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
R 3选自杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自R f的取代基所取代；优选地，R 3选自5～6元或8～10元杂芳基；
R f选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 7选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、氰基或-OR g，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基或氰基的取代基所取代；
R g选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；优选地，R g为甲基；
R 8为烷基，其中所述的烷基进一步被芳基或杂芳基所取代，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自R h的取代基所取代；所述的芳基优选为C 6-C 10芳基；所述的杂芳基优选为5元～6元杂芳基；
R h选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
优选地，R 8选自苄基、吡啶亚甲基、嘧啶亚甲基或哒嗪亚甲基，其中所述的苄基、吡啶亚甲基、嘧啶亚甲基或哒嗪亚甲基任选进一步被一个或多个选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基的取代基所取代；
R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、 杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-S(O) nNR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
或者，R 10和R 11与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-S(O) nNR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
R 12、R 13和R 14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且
n选自0，1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2019091669-appb-000003
其中：R 1～R 8的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2019091669-appb-000004
其中：R 1、R 3～R 8和R a的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2019091669-appb-000005
其中：R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2019091669-appb-000006
其中：R 1、R 3～R 8和R a的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2019091669-appb-000007
其中：R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 3选自：
Figure PCTCN2019091669-appb-000008
m为0、1、2、3或4；且
R f选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素或氰基，其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 3选自：
Figure PCTCN2019091669-appb-000009
m为0、1或2；且
R f选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素或氰基，其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 3选自：
Figure PCTCN2019091669-appb-000010
R f选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 8选自：
Figure PCTCN2019091669-appb-000011
p为0、1、2、3或4；且
R h选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素或氰基，其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2019091669-appb-000012
Figure PCTCN2019091669-appb-000013
Figure PCTCN2019091669-appb-000014
Figure PCTCN2019091669-appb-000015
Figure PCTCN2019091669-appb-000016
Figure PCTCN2019091669-appb-000017
Figure PCTCN2019091669-appb-000018
Figure PCTCN2019091669-appb-000019
Figure PCTCN2019091669-appb-000020
Figure PCTCN2019091669-appb-000021
Figure PCTCN2019091669-appb-000022
Figure PCTCN2019091669-appb-000023
Figure PCTCN2019091669-appb-000024
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
本发明通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000025
当R a为烷基时，通式(IIIA)化合物或其盐与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去保护基，得到R a为烷基的通式(III)化合物；
R a为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(III)化合物；
其中：
X选自氢原子或离去基团，其中离去基团优选为卤素，更优选为氯或溴；且
R 1、R 3～R 8的定义如通式(III)中所述。
本发明通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000026
通式(III)化合物与通式(IVA)化合物反应，得到通式(IV)化合物；
其中：
R a为氢原子；
R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如通式(IV)中所述。
本发明通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000027
当R a为烷基时，通式(VA)化合物或其盐与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去保护基，得到R a为烷基的通式(V)化合物；
R a为烷基的通式(V)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(V)化合物；
其中：
X选自氢原子或离去基团，其中离去基团优选为卤素，更优选为氯或溴；且
R 1、R 3～R 8的定义如通式(V)中所述。
本发明通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000028
通式(V)化合物与通式(IVA)化合物反应，得到通式(VI)化合物；
其中：
R a为氢原子；
R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如通式(VI)中所述。
本发明通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000029
当R a为烷基时，通式(IIID)化合物与通式(IIIE)化合物反应，得到R a为烷基的通式(III)化合物；
R a为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(III)化合物；
其中：
X 1为离去基团，优选为氯或羟基；且
R 1、R 3～R 8的定义如通式(III)中所述。
本发明通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000030
当R a为烷基时，通式(VD)化合物与通式(IIIE)化合物反应，得到R a为烷基的通式(V)化合物；
R a为烷基的通式(V)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(V)化合物；
其中：
X 1为离去基团，优选为氯或羟基；且
R 1、R 3～R 8的定义如通式(V)中所述。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种拮抗AT2R的方法，其中包括将所述的AT2R受体与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗或预防由AT 2R介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述的由AT 2R介导的疾病或病症优选为神经病或神经性疼痛，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或相关神经性疾病。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备AT2R拮抗剂中的用途。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗或预防神经病或神经性疼痛的药物中的用途，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或相关神经性疾病。
本发明提供一种调节血管紧张素Ⅱ2型受体活性的方法，其包括给予所需患 者治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物。
本发明提供一种治疗或预防血管紧张素Ⅱ2型受体介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物，其中所述的由血管紧张素Ⅱ2型受体介导的疾病或病症优选为神经病或神经性疼痛，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或相关神经性疾病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C 1-C 20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C 1-C 10烷基，更优选为C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C 2-C 10的炔基，更优选C 2-C 6炔基，最优选C 2-C 4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C 3-C 12环烷基，更优选为C 3-C 8环烷基，最优选为C 3-C 6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选 为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥环烷基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基 和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥杂环基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。
“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香***，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C 6-C 10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2019091669-appb-000031
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，***基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以 稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2019091669-appb-000032
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C 1-C 6或C 1-C 4的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“芳氧基”是指(芳基-O-)的基团。其中，芳基见本文有关定义。C 6-C 10芳氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：苯氧基、萘氧基等；最优选为苯氧基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“苄基”指-CH 2-苯基或“Bn”。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-S(O) nNR 7R 8 或-NR 7C(O)R 8的取代基所取代；
R 6、R 7和R 8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 7和R 8与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
n选自0，1或2。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000033
Figure PCTCN2019091669-appb-000034
通式(IIIa)化合物与通式(IIIb)化合物反应，得到通式(IIIc)化合物；通式(IIIc)化合物经过还原双键，得到通式(IIId)化合物；通式(IIId)化合物氨基脱去保护基，得到通式(IIIe)化合物；通式(IIIe)化合物与通式(IIIf)化合物反应，得到通式(IIIA)化合物；
当R a为烷基时，通式(IIIA)化合物或其盐与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去保护基，得到R a为烷基的通式(III)化合物；
R a为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(III)化合物；
其中：
X选自氢原子或离去基团，其中离去基团优选为卤素，更优选为氯或溴；且
R 1、R 3～R 8的定义如通式(III)中所述。
本发明通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000035
通式(IIIg)化合物与通式(IIIb)化合物反应，得到通式(IIIh)化合物；通式(IIIh) 化合物经过还原双键，得到通式(IIIi)化合物；通式(IIIi)化合物氨基脱去保护基，得到通式(IIIj)化合物；通式(IIIj)化合物与通式(IIIf)化合物反应，得到通式(IIIB)化合物；通式(IIIB)化合物或其盐与通式(IB)化合物反应，得到通式(IIIC)化合物；通式(IIIC)化合物脱去苄基保护基，得到通式(IIID)化合物；
当R a为烷基时，通式(IIID)化合物与通式(IIIE)化合物反应，得到R a为烷基的通式(III)化合物；
R a为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(III)化合物；
其中：
X选自氢原子或离去基团，其中离去基团优选为卤素，更优选为氯或溴；X 1为离去基团，优选为氯或羟基；且
R 1、R 3～R 8的定义如通式(III)中所述。
本发明通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000036
通式(III)化合物与通式(IVA)化合物反应，得到通式(IV)化合物；
其中：
R a为氢原子；
R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如通式(IV)中所述。
本发明通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000037
通式(IIIa)化合物与通式(IIIb)化合物反应，得到通式(IIIc)化合物；通式(IIIc)化合物经过手性还原双键，得到通式(Va)化合物；通式(Va)化合物氨基脱去保护基，得到通式(Vb)化合物；通式(Vb)化合物与通式(IIIf)化合物反应，得到通式(VA)化合物；
当R a为烷基时，通式(VA)化合物或其盐与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去保护基，得到R a为烷基的通式(V)化合物；
R a为烷基的通式(V)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(V)化合物；
其中：
X选自氢原子或离去基团，其中离去基团优选为卤素，更优选为氯或溴；且
R 1、R 3～R 8的定义如通式(V)中所述。
本发明通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000038
通式(IIIg)化合物与通式(IIIb)化合物反应，得到通式(IIIh)化合物；通式(IIIh)化合物经过手性还原双键，得到通式(Vc)化合物；通式(Vc)化合物氨基脱去保护基，得到通式(Vd)化合物；通式(Vd)化合物与通式(IIIf)化合物反应，得到通式(VB)化合物；通式(VB)化合物或其盐与通式(IB)化合物反应，得到通式(VC)化合物；通式(VC)化合物脱去苄基保护基，得到通式(VD)化合物；
当R a为烷基时，通式(VD)化合物与通式(IIIE)化合物反应，得到R a为烷基 的通式(V)化合物；
R a为烷基的通式(V)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(V)化合物；
其中：
X选自氢原子或离去基团，其中离去基团优选为卤素，更优选为氯或溴；X 1为离去基团，优选为氯或羟基；且
R 1、R 3～R 8的定义如通式(V)中所述。
本发明通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019091669-appb-000039
通式(V)化合物与通式(IVA)化合物反应，得到通式(VI)化合物；
其中：
R a为氢原子；
R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如通式(VI)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。 1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical  Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD 3OD：氘代甲醇。
CDCl 3：氘代氯仿。
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系；D：乙腈，水和三氟乙酸体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000040
第一步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐
将2-氨基-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯1a(20.5g,62.2mmol,根据公开专利WO 2017036318制得)溶于2N稀盐酸(250mL)中，置换氩气三次，室温下搅拌30分钟后，依次加入甲醛水溶液(50mL,622mmol,37wt.％)和四氢呋喃(5mL)，再置换氩气3次，室温下反应过夜。反应结束后，在反应液中加入乙腈， 减压浓缩，重复多次，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(21g,白色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：342.0[M+1]
第二步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
氩气保护下，将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(754mg,2.0mmol)、苯并噁唑1c(285mg,2.4mmol)、碳酸银(660mg,2.4mmol)和苯甲酸(448mg,4.0mmol)溶于10mL乙腈中，60℃下反应8小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，以乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯1d(120mg)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：458.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50-7.29(m,7H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(d,J＝3.2Hz,1H),5.05(d,J＝10.4Hz,1H),4.96-4.91(m,2H),4.80(d,J＝15.6Hz,1H),4.13-4.00(m,2H),3.87(s,3H),3.65(d,J＝16.4Hz,1H),2.94(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H).
第三步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯1d(120mg,0.26mmol)溶于5mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝3:2)的混合溶剂中，滴加1N氢氧化钠溶液(1.5mL)，室温下反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的残留物中加入6mL水，以1N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7，析出固体，过滤，以水(3mL)洗涤滤饼，干燥，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸1(90mg)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：430.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.05(s,1H),7.49-7.34(m,7H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.00(m,3H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.86(d,J＝10.8Hz,1H),4.80(d,J＝15.6Hz,1H),4.68(d,J＝15.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.52(d,J＝16.4Hz,1H),2.99(dd,J＝16.4,5.8Hz,1H).
实施例2
2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000041
第一步
2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
将2-氯-1H-苯并[d]咪唑2a(1.52g,10mmol)溶于45mL的乙腈中，降温至0℃，依次加入二叔丁基二碳酸酯(2.4g,11mmol)、4-二甲氨基吡啶(122mg,1.0mmol)，反应液自然升至室温，室温下继续反应3小时。反应结束后，加入50mL水，减压浓缩除去乙腈，析出固体，过滤，以水(10mL)洗涤滤饼，将滤饼溶于乙酸乙酯(120mL)中，依次以水(50mL)和饱和和食盐水(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯2b(2.5g,无色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：196.9[M-55]
第二步
5-(苄氧基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(863mg,2.29mmol)溶于22mL乙腈中，加入2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯2b(686mg,2.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.12mL,6.8mmol)，回流反应8小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(苄氧基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯2c(470mg,泡沫状固体)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：557.9[M+1]
第三步
2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将1mL三氟乙酸溶于2mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入5-(苄氧基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯2c(470mg,0.84mmol)，室温下反应3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，依次以饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯2d(350mg)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：457.9[M+1]
第四步
2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯2d(60mg,0.13mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，滴加1N氢氧化钠溶液(0.8mL)，室温下反应2.5小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在残留物中加入6mL水，以1N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7，析出固体，过滤，以水(2mL)洗涤滤饼，干燥，得到2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸2(20mg)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：429.9[M+1]
实施例3
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000042
第一步
4-甲基苯并[d]噁唑
将2-氨基-3-甲基苯酚3a(615mg,5.0mmol)溶于9mL原甲酸三乙酯中，回流反应4小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-甲基苯并[d]噁唑3b(500mg,红色油状)，产率：75％。
第二步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
氩气保护下，将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(377mg,1.0mmol)、4-甲基苯并[d]噁唑3b(160mg,1.2mmol)、碳酸银(330mg,1.2mmol)和苯甲酸(224mg,2.0mmol)溶于5mL乙腈中，60℃下反应8小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，以乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯3c(180mg)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：473.0[M+1]
第三步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯3c(180mg,0.38mmol)溶于4.5mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝2:1)的混合溶剂中，滴加1N氢氧化钠溶液(1.5mL)，室温下反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在残留物中加入6mL水，以1N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7，析出固体，过滤，以水(5mL)洗涤滤饼，干燥，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸3(27mg)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：444.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.05(s,1H),7.49-7.32(m,5H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),5.13(d,J＝4.0Hz,1H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.86(d,J＝10.8Hz,1H),4.80(d,J＝16.0Hz,1H),4.67(d,J＝15.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.54(d,J＝16.8Hz,1H),2.98(dd,J＝11.4,6.4Hz,1H),2.41(s,3H).
实施例4
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000043
第一步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
氩气保护下，将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(377mg,1.0mmol)、5-甲基苯并[d]噁唑4a(160mg,1.2mmol)、碳酸银(330mg,1.2mmol)和苯甲酸(224mg,2.0mmol)溶于5mL乙腈中，60℃下反应8小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，以乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯4b(230mg)，产率：49％。
MS m/z(ESI)：473.0[M+1]
第二步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯4b(230mg,0.48mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝2:1)的混合溶剂中，滴加1N氢氧化钠溶液(2.4mL)，室温下反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在残留物中加入10mL水，以1N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7，析出固体，过滤，以水(5mL)洗涤滤饼，干燥，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸4(160mg)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：445.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.99(s,1H),7.48-7.31(m,6H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(d,J＝4.4Hz,1H),4.98(d,J＝11.2Hz,1H),4.86(d,J＝11.2Hz,1H),4.78(d,J＝16.0Hz,1H),4.66(d,J＝16.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.51(d,J＝16.4Hz,1H),2.99(dd,J＝16.0,6.4Hz,1H),2.35(s,3H).
实施例5
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000044
第一步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
氩气保护下，将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(377mg,1.0mmol)、6-甲基苯并[d]噁唑5a(160mg,1.2mmol)、碳酸银(330mg,1.2mmol)和苯甲酸(224mg,2.0mmol)溶于5mL乙腈中，60℃下反应8小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，以乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯5b(100mg)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：473.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.31(m,4H),7.12(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(d,J＝3.2Hz,1H),5.05(d,J＝10.8Hz,1H),4.96-4.90(m,2H),4.79(d,J＝15.6Hz,1H),4.13-4.01(m,2H),3.88(s,3H),3.64(dd,J＝16.2,2.2Hz,1H),2.94(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H),2.41(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯5b(100mg,0.21mmol)溶于3mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝2:1)的混合溶剂中，滴加1N氢氧化钠溶液(1mL)，室温下反应3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在残留物中加入5mL水，以1N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7，析出固体，过滤，以水(3mL)洗涤滤饼，干燥，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲基苯并 [d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸5(50mg)，产率：54％。
MS m/z(ESI)：445.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.00(s,1H),7.49-7.36(m,5H),7.28(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.00(m,3H),5.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.98(d,J＝11.2Hz,1H),4.86(d,J＝11.2Hz,1H),4.78(d,J＝15.2Hz,1H),4.65(d,J＝15.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.51(d,J＝16.0Hz,1H),2.98(dd,J＝16.8,6.8Hz,1H),2.36(s,3H).
实施例6
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000045
第一步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
氩气保护下，将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(377mg,1.0mmol)、7-甲基苯并[d]噁唑6a(160mg,1.2mmol)、碳酸银(330mg,1.2mmol)和苯甲酸(224mg,2.0mmol)溶于5mL乙腈中，60℃下反应8小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，以乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯6b(140mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：473.0[M+1]
第二步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯6b(140mg,0.30mmol)溶于3.5mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝2.5:1)的混合溶剂中，滴加1N氢氧化钠溶液(1.5mL)，室温下反应3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在残留物中加入5mL水，以1N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7， 析出固体，过滤，以水(3mL)洗涤滤饼，干燥，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸6(110mg)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：445.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.04(s,1H),7.52-7.36(m,5H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),5.13(d,J＝4.4Hz,1H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.86(d,J＝10.4Hz,1H),4.81(d,J＝16.0Hz,1H),4.68(d,J＝15.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.53(d,J＝16.4Hz,1H),2.98(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H),2.41(s,3H).
实施例7
5-(苄氧基)-2-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000046
第一步
5-(苄氧基)-2-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
氩气保护下，将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(377mg,1.0mmol)、4-氯苯并[d]噁唑7a(184mg,1.2mmol)、碳酸银(330mg,1.2mmol)和苯甲酸(224mg,2.0mmol)溶于5mL乙腈中，60℃下反应8小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，以乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(苄氧基)-2-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯7b(30mg)，产率：30％。MS m/z(ESI)：493.0[M+1]
第二步
5-(苄氧基)-2-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-(苄氧基)-2-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯7b(30mg,0.06mmol)溶于1.5mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝2:1)的混合溶剂中， 滴加1N氢氧化钠溶液(0.5mL)，室温下反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在残留物中加入3mL水，以1N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7，析出固体，过滤，以水(2mL)洗涤滤饼，干燥，得到5-(苄氧基)-2-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸7(8mg)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：464.9[M+1]
实施例8
5-(苄氧基)-2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000047
第一步
5-(苄氧基)-2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
氩气保护下，将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(377mg,1.0mmol)、5-氯苯并[d]噁唑8a(184mg,1.2mmol)、碳酸银(330mg,1.2mmol)和苯甲酸(224mg,2.0mmol)溶于5mL乙腈中，60℃下反应8小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，以乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(苄氧基)-2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯8b(80mg)，产率：16％。MS m/z(ESI)：492.9[M+1]
第二步
5-(苄氧基)-2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-(苄氧基)-2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯8b(80mg,0.16mmol)溶于5mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝3:2)的混合溶剂中，滴加1N氢氧化钠溶液(1.5mL)，室温下反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在残留物中加入6mL水，以1N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7，析出固体，过滤，以水(5mL)洗涤滤饼，干燥，得到5-(苄氧基)-2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸8(60mg)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：464.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.11(s,1H),7.50-7.34(m,7H),7.10-7.00(m,3H),5.09(d,J＝4.0Hz,1H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.85(d,J＝11.2Hz,1H),4.79(d,J＝16.0Hz,1H),4.68(d,J＝16.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.53(d,J＝16.0Hz,1H),2.99(dd,J＝15.6,6.4Hz,1H).
实施例9
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄基氧基)-N-(N,N-二甲基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019091669-appb-000048
第一步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄基氧基)-N-(N,N-二甲基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸1(100mg,0.23mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入N,N-二甲基磺酰胺9a(35mg,0.28)、N,N'-二环己基碳酰亚胺(60mg,0.28mmol)和4-二甲氨基吡啶(9mg,0.07mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入1N的稀盐酸(20mL)洗涤，以二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄基氧基)-N-(N,N-二甲基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺9(7mg)，产率：5％。
MS m/z(ESI)：536.9[M+1]
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ11.88(s,1H),7.51-7.33(m,7H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.11-7.00(m,4H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.94(dd,J＝6.4,4.0Hz,1H),4.86(d,J＝10.4Hz,1H),4.82(d,J＝15.2Hz,1H),4.73(d,J＝14.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.45(dd,J＝16.2,3.4Hz,1H),3.12(dd,J＝16.0,6.4Hz,1H),2.64(s,6H).
实施例10
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄基氧基)-N-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019091669-appb-000049
第一步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄基氧基)-N-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸1(43mg,0.1mmol)溶于1mL四氢呋喃中，加入N,N’-羰基二咪唑(32mg,0.2mmol)，加热至30℃，搅拌4小时，加入乙磺酰胺10a(22mg,0.2mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(30mg,0.2mmol)，30℃下反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释反应液，以1N稀盐酸(10mL)洗涤，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，依次以水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄基氧基)-N-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺10(25mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：521.9[M+1]
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ12.11(s,1H),7.52-7.32(m,7H),7.19(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.00-4.96(m,2H),4.84(d,J＝10.4Hz,1H),4.81(d,J＝15.6Hz,1H),4.75(d,J＝14.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.43(dd,J＝15.8,3.8Hz,1H),3.28-3.20(m,2H),3.14(dd,J＝16.2,6.2Hz,1H),1.13(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例11
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019091669-appb-000050
第一步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸1(43mg,0.1mmol)溶于1mL四氢呋喃中，加入N,N’-羰基二咪唑(24mg,0.15mmol)，室温下搅拌4小时，加入环丙烷磺酰胺11a(18mg,0.15mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(30mg,0.2mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释反应液，以1N稀盐酸(10mL)洗涤，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，依次以水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(苄基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺11(11mg)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：534.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.15(s,1H),7.52-7.35(m,7H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.11-7.00(m,3H),5.00-4.97(m,2H),4.86-4.78(m,3H),3.84(s,3H),3.45-3.44(m,1H),3.12(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H),2.81-2.78(m,1H),1.08-0.91(m,4H).
实施例12
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000051
Figure PCTCN2019091669-appb-000052
第一步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(377mg,1.0mmol)、2-氯喹唑啉12a(181mg,1.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.55mL,3.0mmol)溶于7mL N-甲基吡咯烷酮中，100-110℃下反应7小时。反应结束后，加入10mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯12b(46mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI)：470.0[M+1]
第二步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯12b(46mg,0.098mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，加入1N氢氧化钠溶液(0.5mL)，室温下反应3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在残留物中加入2mL水，滴加1N的稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7，析出固体，过滤，干燥，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸12(25mg)，产率：58％。MS m/z(ESI)：442.0[M+1]
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ9.18(s,0.4H),9.13(s,0.6H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.53-7.32(m,7H),7.21(t,J＝6.2Hz,1H),6.98-6.89(m,2H),5.51(d,J＝5.2Hz,1H),5.26(d,J＝16.4Hz,0.4H),5.07(d,J＝16.8Hz,0.6H),4.90(s,2H),4.66(t,J＝18.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(d,J＝16.0Hz,1H),2.67(dd,J＝16.2,6.6Hz,1H).
实施例13
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐
Figure PCTCN2019091669-appb-000053
Figure PCTCN2019091669-appb-000054
第一步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(377mg,1.0mmol)、4-氯喹唑啉13a(181mg,1.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.55mL,3.0mmol)溶于7mL N-甲基吡咯烷酮中，80℃下反应3小时。反应结束后，加入10mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯13b(140mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：470.0[M+1]
第二步
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯13b(140mg,0.30mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(V:V＝2:1)中，加入1N氢氧化钠溶液(1.5mL)，室温下反应4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，在残留物中加入8mL水，滴加1N的稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝7，析出固体，过滤，干燥，得到5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐13(100mg)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：442.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.77(s,1H),8.59(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.35(m,5H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(t,J＝4.8Hz,1H),5.07-4.89(m,4H),3.83(s,3H),3.42(dd,J＝16.0,4.4Hz,1H),3.20(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H).
实施例14
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000055
第一步
(Z)-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸甲酯
将(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯14b(9.8g,33mmol)和四甲基胍(4.0g,34.4mmol)溶于100mL四氢呋喃中，将反应液降至0℃，加入2-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲醛14a(7.0g,28.7mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，加入乙酸乙酯(40mL)溶解残留物，依次以10％柠檬酸溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(Z)-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸甲酯14c(9.5g,白色固体)，产率：80％MS m/z(ESI)：314.0[M-100]
第二步
(S)-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯
将(Z)-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸甲酯14c(5.0g,12.0mmol)和(R)-N-二苯基膦-N-甲基-(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基乙胺(90mg,0.06mmol)和二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(100mg,0.024mmol)溶于50 mL甲醇中，置换氢气三次，并插氢气球，室温下反应过夜。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯14d(3.2g,无色油状)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：316.0[M-100]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.48-7.32(m,5H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.96(m,2H),6.78(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),4.96(q,J＝10.4Hz,2H),4.20(td,J＝8.8,5.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.55(s,3H),3.05(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),2.71(dd,J＝13.2,10.0Hz,1H),1.30(s,9H).
第三步
(S)-2-氨基-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸甲酯盐酸盐
将(S)-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯14d(3.2g,7.7mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(9.6mL,38.5mmol,4M)，室温下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到(S)-2-氨基-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸甲酯盐酸盐14e(2.7g,白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：316.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(s,3H),7.47-7.32(m,5H),7.03-7.02(m,2H),6.81–6.78(m,1H),4.94(q,J＝11.2Hz,2H),4.04(t,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.50(s,2H),3.05(d,J＝7.2Hz,2H).
第四步
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐
将(S)-2-氨基-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸甲酯盐酸盐14e(1.3g,3.7mmol)溶于2N稀盐酸(26mL)中，置换氩气三次，室温下搅拌30分钟，依次加入甲醛水溶液(2.8mL,37mmol,37wt.％)和四氢呋喃(5mL)，再置换氩气3次，室温下反应过夜。反应结束后，在反应液中加入乙腈，减压浓缩，重复多次，得到(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(400mg,白色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：328.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,2H),7.45–7.33(m,5H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(d,J＝2.0Hz,2H),4.41(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.22(q,J＝15.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.21(dd,J＝17.2,5.2Hz,1H),2.92(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H).
第五步
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲 酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(80mg,0.22mmol)、2-氯-6-氟苯并[d]噁唑14g(37mg,0.22mmol)和三乙胺(91μL，0.66mmol)溶于2mL四氢呋喃中，50～60℃下反应5小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯14h(60mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：462.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49-7.29(m,6H),7.06(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),6.96-6.86(m,3H),5.19(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),5.05(d,J＝10.8Hz,1H),4.95(d,J＝11.2Hz,1H),4.90(d,J＝15.6Hz,1H),4.76(d,J＝15.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.66-3.61(m,4H),2.94(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
第六步
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯14h(60mg，0.13mmol)溶于2mL四氢呋喃中；将氢氧化锂单水合物(17mg,0.39mmol)溶于0.2mL水中，滴加至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，滴加2N稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝5，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸14(30mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：448.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.51-7.33(m,7H),7.09-7.01(m,3H),5.09(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),4.99(d,J＝10.8Hz,1H),4.87(d,J＝11.2Hz,1H),4.78(d,J＝16.0Hz,1H),4.67(d,J＝16.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.53(dd,J＝16.2,2.2Hz,1H),3.00(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
实施例15
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000056
Figure PCTCN2019091669-appb-000057
第一步
2-硫代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-甲腈
将4-氨基-3-羟基苄腈15a(631g,4.7mol，根据公开专利WO 2000072845制得)和乙基黄原酸钾(1.2kg,7.1mol)溶于630mL乙醇中，回流反应10小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入1000mL冰水中，析出固体，过滤，干燥，得到2-硫代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-甲腈15b(827g,棕色固体)，产率：100％。MS m/z(ESI)：176.8[M+1]
第二步
2-氯苯并[d]噁唑-6-甲腈
将2-硫代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-甲腈15b(150g,0.85mol)溶于750mL氯化亚砜中，滴加7.5mL二甲亚砜，回流反应7小时。反应结束后，减压浓缩，在得到的残留物中加入石油醚(500mL)，室温下搅拌30分钟，析出固体，过滤，得到2-氯苯并[d]噁唑-6-甲腈15c(110g,棕色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：178.7[M+1]
第三步
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(200mg,0.55mmol)、2-氯苯并[d]噁唑-6-甲腈15c(98mg,0.55mmol)和三乙胺(0.23mL,1.65mmol)溶于2mL四氢呋喃中，50～60℃下反应6小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：C体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯15d(80mg)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：470.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.42-7.35(m,4H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.20(br,1H),5.06(d,J＝11.2Hz,1H),4.97-4.91(m,2H),4.80(d,J＝15.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.64(s, 3H),3.64(dd,J＝16.2,3.0Hz,1H),2.95(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
第四步
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯15d(80mg，0.17mmol)溶于2mL四氢呋喃中；将氢氧化锂单水合物(14mg,0.34mmol)溶于0.2mL水中，滴加至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，滴加10％柠檬酸溶液调节酸碱度至pH＝5，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸15(20mg)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：455.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.14(s,1H),8.05(s,1H),7.67(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.49-7.34(m,6H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.85(d,J＝10.8Hz,1H),4.82(d,J＝15.2Hz,1H),4.73(d,J＝15.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.54(dd,J＝16.2,2.6Hz,1H),3.01(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H).
实施例16
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000058
第一步
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(80mg,0.22mmol)、2,6-二氯苯并[d]噁唑16a(41mg,0.22mmol)和三乙胺(91μL,0.66mmol)溶于2mL四氢呋喃中，50～60℃下反应5小时。反应结束后，降至室温， 减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯16b(60mg)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：478.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.48-7.35(m,6H),7.25(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.22(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.00(d,J＝10.8Hz,1H),4.85-4.79(m,2H),4.67(d,J＝16.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.57(s,3H),3.49(dd,J＝16.2,2.6Hz,1H),3.04(dd,J＝16.2,6.2Hz,1H).
第二步
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯16b(60mg，0.125mmol)溶于2mL四氢呋喃中；将氢氧化锂单水合物(16mg,0.375mmol)溶于0.2mL水中，滴加至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，滴加2N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝5，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸16(30mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：464.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.34(m,6H),7.24(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),4.99(d,J＝11.2Hz,1H),4.87(d,J＝11.2Hz,1H),4.79(d,J＝15.6Hz,1H),4.68(d,J＝15.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.54(dd,J＝16.2,1.8Hz,1H),3.00(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
实施例17
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000059
Figure PCTCN2019091669-appb-000060
第一步
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(70mg,0.19mmol)、4-氯喹唑啉13a(38mg,0.23mmol)和N,N-异丙基乙胺(75mg,0.57mmol)溶于2mL乙腈中，75℃下反应10小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯17a(60mg)，产率：70％。MS m/z(ESI)：455.9[M+1]
第二步
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯17a(60mg,0.13mmol)溶于2mL四氢呋喃中；将氢氧化锂单水合物(11mg,0.26mmol)溶于0.2mL水中，滴加至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，滴加饱和柠檬酸溶液，调节反应液酸碱度至pH＝5，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸17(41.2mg)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：441.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(t,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,5H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),5.50(t,J＝4.8Hz,1H),5.27(d,J＝15.2Hz,1H),5.17(d,J＝15.2Hz,1H),5.02(d,J＝11.2Hz,1H),4.88(d,J＝10.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.49(dd,J＝15.8,4.6Hz,1H),3.17(dd,J＝16.0,5.2Hz,1H).
实施例18
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000061
第一步
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(55mg,0.15mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑18a(34mg,0.15mmol,根据公开专利WO 2010118670制得)和三乙胺(46mg,0.45mmol)溶于2mL四氢呋喃中，50～60℃下反应4小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯18b(80mg)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：512.8[M+1]
第二步
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯18b(80mg,0.156mmol)溶于3mL四氢呋喃中；将氢氧化锂单水合物(39mg,0.93mmol)溶于0.3mL水中，滴加至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，滴加2N稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝1，以乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸18(44mg)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：498.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.89(s,1H),7.56-7.40(m,7H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),4.99(d,J＝10.8Hz,1H),4.88-4.80(m,2H),4.72(d,J＝15.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.55(dd,J＝16.2,2.6Hz,1H),3.02(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
实施例19
(S)-N-(乙基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(苯氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019091669-appb-000062
第一步
(S)-N-(乙基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(苯氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸14(50mg,0.11mmol)、乙磺酰胺10a(24.3mg,0.22mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(102mg,0.27mmol)和1-羟基苯并***(36mg,0.27mmol)加到5mL的二氯甲烷中，冰浴下滴加N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.84mmol)，继续低温搅拌1小时，转移至室温，反应过夜。反应结束后，加入5mL的水，二氯甲烷(10mL×2)萃取，减压浓缩，得到的残留物制备分离，得到(S)-N-(乙基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(苯氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺19(21mg,白色固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：540.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.47-7.45(m,2H),7.40-7.36(m,4H),7.14(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(d,J＝11.2Hz,1H),5.00(d,J＝11.2Hz,1H),4.82-4.79(m,2H),4.70(d,J＝14.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.48(d,J＝16.0Hz,1H),3.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.99(dd,J＝15.8,5.0Hz,1H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例20
(S)-N-(N,N-二甲基氨基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(苯氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019091669-appb-000063
第一步
(S)-N-(N,N-二甲基氨基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(苯氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸14(80mg,0.18mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入N,N’-羰基二咪唑(50.3mg,0.36mmol)，升温至30℃，30℃下反应2小时。加入N,N-二甲基磺酰胺9a(46.5mg,0.37mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(89.5mg,0.36mmol)，30℃下继续反应15小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到(S)-N-(N,N-二甲基氨基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(苯氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺20(21mg)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：554.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46-7.45(m,2H),7.38-7.31(m,4H),7.10(d,J＝6.4Hz,1H),6.99-6.95(m,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(d,J＝10.8Hz,1H),4.99(d,J＝10.8Hz,1H),4.77-4.64(m,3H),3.89(s,3H),3.47(d,J＝12.4Hz,1H),2.92(dd,J＝15.6,5.2Hz,1H),2.75(s,6H).
实施例21
(S)-N-(环丙基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(苯氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019091669-appb-000064
Figure PCTCN2019091669-appb-000065
第一步
(S)-N-(环丙基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(苯氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸14(80mg,0.18mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入N,N’-羰基二咪唑(50.3mg,0.36mmol)，升温至30℃，30℃下反应2小时。加入环丙烷磺酰胺11a(45.4mg,0.37mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(89.5mg,0.36mmol)，30℃下继续反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到(S)-N-(环丙基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(苯氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺21(15mg)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：551.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.47-7.44(m,2H),7.39-7.31(m,4H),7.10(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.08(d,J＝10.8Hz,1H),5.01(d,J＝10.8Hz,1H),4.78(d,J＝14.8Hz,1H),4.72(t,J＝5.6Hz,1H),4.63(d,J＝14.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.48(dd,J＝16.0,4.8Hz,1H),2.96(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.86-2.79(m,J＝4.8Hz,1H),1.31-1.17(m,2H),1.04-0.92(m,2H).
实施例22
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000066
第一步
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(50mg,0.137mmol)、2-氯噁唑并[5,4-c]吡啶22a(26mg,0.16mmol)和三乙胺(42mg,0.41mmol)溶于2mL四氢呋喃中，60～70℃下反应4小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯22b(60mg,黄色油状)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：445.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.57(s,1H),7.73(s,1H),7.49-7.35
(m,5H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(dd,J＝5.8,3.0Hz,1H),5.02(d,J＝11.2Hz,1H),4.93-4.81(m,3H),3.85(s,3H),3.59(s,3H),3.54(dd,J＝16.4,2.8Hz,1H),3.08(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H)
第二步
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯22b(60mg,0.135mmol)溶于2mL四氢呋喃中；将氢氧化锂单水合物(11mg,0.27mmol)溶于0.2mL水中，滴加至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，滴加2N稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝1，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸22(7mg)，产率：12％。
MS m/z(ESI)：431.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.74(d,J＝6.0Hz,1H),7.50-7.36(m,5H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,1H),5.01(d,J＝11.2Hz,1H),4.92-4.82(m,3H),3.86(s,3H),3.59(dd,J＝16.2,2.2Hz,1H),3.05(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H).
实施例23
(S)-5-(苄氧基)-2-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000067
第一步
(S)-5-(苄氧基)-2-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(50mg,0.137mmol)、2-氯-6-氟苯并[d]噁唑23a(23.6mg,0.137mmol)和三乙胺(42mg,0.41mmol)溶于1mL四氢呋喃中，60～70℃下反应5小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯23b(63mg)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：462.9[M+1]
第二步
(S)-5-(苄氧基)-2-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-(苄氧基)-2-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯23b(63mg,0.137mmol)溶于2mL四氢呋喃中；将氢氧化锂单水合物(36mg,0.82mmol)溶于0.2mL水中，滴加至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，滴加2N稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝1，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸23(20mg)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：448.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.50-7.35(m,6H),7.21(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(td,J＝9.2,2.3Hz,1H),5.11 (dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),4.99(d,J＝10.8Hz,1H),4.87(d,J＝10.8Hz,1H),4.80(d,J＝15.6Hz,1H),4.69(d,J＝16.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.53(dd,J＝16.4,2.4Hz,1H),3.01(dd,J＝16.0,6.4Hz,1H).
实施例24
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000068
第一步
6-异丙基苯并[d]噁唑-2-硫醇
将2-氨基-5-异丙基苯酚24a(220mg,1.45mmol)和乙基黄原酸钾(350mg,2.18mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，110-110℃下反应4小时。反应结束后，降至室温，加入10mL水，滴加入2N稀盐酸，调节体系酸碱度至pH＝3,析出固体，过滤，干燥，得到6-异丙基苯并[d]噁唑-2-硫醇24b(110mg,淡黄色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：193.9[M+1]
第二步
2-氯-6-异丙基苯并[d]噁唑
将6-异丙基苯并[d]噁唑-2-硫醇24b(30mg,0.155mmol)溶于3mL氯化亚砜中，回流反应4小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到2-氯-6-异丙基苯并[d]噁唑24c(30mg,黄色油状)，产率：100％.
MS m/z(ESI)：195.9[M+1]
第三步
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(50mg,0.137mmol)、2-氯-6-异丙基苯并[d]噁唑24c(27mg,0.137mmol)和三乙胺(42mg,0.41mmol)溶于1mL四氢呋喃中，60～70℃下反应5小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(6-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯24d(50mg)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：486.9[M+1]
第四步
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯24d(50mg,0.103mmol)溶于1mL四氢呋喃中；将氢氧化锂单水合物(30mg,0.715mmol)溶于0.1mL水中，滴加至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，滴加2N稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝1，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(6-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸24(20mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：473.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.50-7.36(m,6H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.06(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),4.99(d,J＝10.8Hz,1H),4.88(d,J＝10.8Hz,1H),4.79(d,J＝16.0Hz,1H),4.66(d,J＝15.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.55-3.54(m,1H),3.03-2.93(m,2H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例25
2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000069
Figure PCTCN2019091669-appb-000070
第一步
2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐1b(50mg,0.13mmol)、2-溴苯并[d]噻唑25a(28mg,0.13mmol)和碳酸钾(37mg,0.26mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温下反应过夜。反应结束后，加入10mL水，以乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯25b(50mg)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：474.9[M+1]
第二步
2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯25b(50mg,0.11mmol)溶于2mL四氢呋喃中；将氢氧化锂单水合物(9mg,0.22mmol)溶于0.2mL水中，滴加至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，滴加2N稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝1，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸25(15mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：446.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.31(m,7H),7.14-7.09(m,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),5.19(s,1H),5.00(d,J＝10.8Hz,1H),4.87(d,J＝10.8Hz,1H),4.71(d,J＝15.6Hz,1H),4.64(d,J＝14.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.58-3.57(m,1H),3.01(dd,J＝16.6,6.6Hz,1H).
实施例26
(S)-5-(苄基氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019091669-appb-000071
第一步
(S)-5-(苄基氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸14(50mg,0.11mmol)、甲磺酰胺26a(21.2mg,0.22mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(102mg,0.27mmol)和1-羟基苯并***(36mg,0.27mmol)加到5mL的二氯甲烷中，冰浴下滴加N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.84mmol)，继续低温搅拌1小时，转移至室温，反应过夜。反应结束后，加入5mL的水，二氯甲烷(10mL×2)萃取，减压浓缩，得到的残留物制备分离，得到(S)-5-(苄基氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺26(14mg)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.27(s,1H),7.52-7.33(m,7H),7.11-7.01(m,3H),5.01-4.98(m,2H),4.84(d,J＝10.8Hz,1H),4.78-4.74(m,2H),3.85(s,3H),3.44(dd,J＝16.2,2.6Hz,1H),3.14(s,3H),3.12-3.11(m,1H).
实施例27
5-(苄氧基)-8-溴-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000072
Figure PCTCN2019091669-appb-000073
第一步
5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛
将2-羟基-3-甲氧基苯甲醛27a(20.0g,130mmol)溶于130mL乙酸中，加入液溴(21g,130mmol)于室温反应过夜。反应结束后，将反应液倒入1.3L水中，打浆过滤，以水(1L)洗涤滤饼，真空干燥，得到5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛27b(28.3g,黄色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：230.8[M+1]
第二步
2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯甲醛
将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛27b(16.7g,72.3mmol)，溴化苄(12.4g，72.3mmol)和碳酸钾(25.0g,181mmol)溶于150mL乙醇中，90-100℃下反应6小时。反应结束后，冷却，过滤，将滤液减压浓缩得黄色固体。将得到的黄色固体溶于115mL石油醚和乙酸乙酯(V:V＝1:20)的混合溶剂中，加热回流，再自然冷却至室温，析出析晶，过滤，烘干，得到2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯甲醛27c(14.0g,黄色固体)，产率：60％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(s,5H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.95(s,3H).
第三步
(2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯基)甲醇
冰浴条件下，将硼氢化钠(91mg,2.39mmol)和0.5N氢氧化钠溶液(0.8mL)混合搅拌，再将2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯甲醛27c(2.0g,6.25mmol)的5mL四氢呋喃溶液滴加入其中，室温反应过夜。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯和10mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯基)甲醇27d(2.01g,黄色液体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：344.8[M+23]
第四步
2-(苄氧基)-5-溴-1-(氯甲基)-3-甲氧基苯
将(2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯基)甲醇27d(2.01g,6.2mmol)溶于5mL氯化亚砜中，于70℃反应6小时。反应结束后，减压浓缩，加入30mL二氯甲烷和20mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-(苄氧基)-5-溴-1-(氯甲基)-3-甲氧基苯27e(1.89g,白色固体)，两步反应共计产率：93％。
第五步
3-(2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸乙酯
氩气保护下，将2-(苄氧基)-5-溴-1-(氯甲基)-3-甲氧基苯27e(1.13g,3.31mmol)、二苯亚甲基甘氨酸乙酯(1.33g,4.96mmol)、碳酸铯(2.16g,6.62mmol)和碘化钾(0.713g，4.3mmol)溶于20mL乙腈中，加热至50℃反应7小时。反应结束后，加入30mL乙酸乙酯和20mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品3-(2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸乙酯27f(2.1g,黄色油状)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：571.8[M+1]
第六步
2-氨基-3-(2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯
将3-(2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸乙酯27f(2.1g,3.7mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入10mL 3M盐酸溶液，室温下反应4小时。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液调节pH值至pH约为11，再加入20mL乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-氨基-3-(2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯27g(1.1g,黄色油状)，两步反应共计产率：79％。
MS m/z(ESI)：407.9[M+1]
第七步
5-(苄氧基)-8-溴-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐
将2-氨基-3-(2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯27g(1.1g,2.7mmol)溶 于2N稀盐酸(10mL)中，室温下搅拌30分钟，依次加入甲醛水溶液(12mL,37wt.％)和四氢呋喃(5mL)，室温下反应过夜。反应结束后，直接减压浓缩，干燥，得到5-(苄氧基)-8-溴-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐27h(1.0g)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：419.9[M+1]
第八步
5-(苄氧基)-8-溴-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将5-(苄氧基)-8-溴-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸盐27h(100mg,0.24mmol)、2-氯-6-氟苯并噁唑14f(41mg,0.24mmol)和三乙胺(99μL，0.71mmol)溶于3mL四氢呋喃中，50～60℃下反应5小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-(苄氧基)-8-溴-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯27i(10mg)，产率：7.6％。
MS m/z(ESI)：554.8[M+1]
第九步
5-(苄氧基)-8-溴-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-(苄氧基)-8-溴-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯27i(10mg,0.018mmol)溶于2mL四氢呋喃中；将氢氧化锂(2mg,0.09mmol)溶于0.5mL水中，加入至上述溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，加入5mL二氯甲烷，向其中滴加1N稀盐酸中和，以二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-(苄氧基)-8-溴-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸27(3mg)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：526.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43-7.31(m,6H),7.08(m,2H),6.90(t,J＝8.4Hz,1H),5.14(d,J＝3.2Hz,1H),5.01(d,J＝10.8Hz,1H),4.96(d,J＝10.4Hz,1H),4.81(d,J＝16.4Hz,1H),4.62(d,J＝16.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.65(d,J＝16.8Hz1H),2.86(dd,J＝16.2,5.8Hz,1H).
实施例28
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000074
第一步
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(200mg,0.55mmol)、2-氯-6-甲氧基苯并[d]噁唑28a(121.1mg,0.66mmol，根据公开专利WO 2011112602制得)和三乙胺(305uL,2.2mmol)溶于3mL四氢呋喃中，60～70℃下反应5小时后，补加三乙胺(400uL)，60～70℃下继续反应3天。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，得到粗品(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯28b(260mg),直接用于下一步反应，产率：100％。
MS m/z(ESI)：474.9[M+1]
第二步
(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯28b(260mg,0.55mmol)和一水合氢氧化锂(80mg,1.90mmol)溶于4.5mL四氢呋喃和水(V:V＝8:1)的混合溶剂中，室温下搅拌1天，再补加100mg一水合氢氧化锂，室温下继续搅拌2天。反应结束后，滴加2M盐酸溶液，调节反应液酸碱度至pH＝1，加入20mL乙酸乙酯和10mL水，分液，分去水层，将有机相减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(6-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸28(100mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：460.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.99(s,1H),7.48-7.36(m,5H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.06(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),4.98(d,J＝11.2Hz,1H),4.86(d,J＝10.8Hz,1H),4.76(d,J＝16.0Hz,1H),4.64(d,J＝15.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.50(dd,J＝15.8,2.2Hz,1H),2.99(dd,J＝16.6,5.8Hz,1H).
实施例29
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-((4-氟苄基)氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000075
第一步
(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐14f(80mg,0.22mmol)、2-氯-6-氟苯并[d]噁唑29a(37mg,0.22mmol)和三乙胺(91μL，0.66mmol)溶于2mL四氢呋喃中，50～60℃下反应5小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29b(60 mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：462.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49-7.29(m,6H),7.06(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),6.96-6.86(m,3H),5.19(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),5.05(d,J＝10.8Hz,1H),4.95(d,J＝11.2Hz,1H),4.90(d,J＝15.6Hz,1H),4.76(d,J＝15.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.66-3.61(m,4H),2.94(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
第二步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29b(600mg,1.3mmol)和10％钯碳(300mg,50％w)溶于10mL甲醇中，插氢气球，置换氢气4次，室温下反应过夜。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，依次以乙酸乙酯和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂(100mL×3)、二氯甲烷(100mL×3)洗涤硅藻土，将滤液减压浓缩，得到粗品(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(500mg)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：372.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(br,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.25(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),4.81(d,J＝15.2Hz,1H),4.63(d,J＝15.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.59(s,3H),3.46(dd,J＝16.2,1.8Hz,1H),3.04(dd,J＝16.8,6.4Hz,1H).
第三步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-((4-氟苄基)氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
氩气保护下，将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.268mmol)、对氟苯甲醇29d(40.65mg,0.322mmol)和三苯基膦(106mg,0.402mmol)溶于4mL四氢呋喃中，室温下搅拌15分钟，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(81.4mg,0.402mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-((4-氟苄基)氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29e(100mg)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：480.9[M+1]
第四步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-((4-氟苄基)氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-((4-氟苄基)氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异 喹啉-3-甲酸甲酯29e(100mg,0.21mmol)和一水合氢氧化锂(8.9mg,0.21mmol)溶于3.5mL四氢呋喃和水(V:V＝4:3)的混合溶剂中，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝4～5，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-((4-氟苄基)氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸29(20mg)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：466.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.10(s,1H),7.52-7.47(m,3H),7.33(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),7.08-6.99(m,3H),5.06(d,J＝4.0Hz,1H),4.95(d,J＝10.8Hz,1H),4.85(d,J＝10.8Hz,1H),4.77(d,J＝16.0Hz,1H),4.66(d,J＝16.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.50(dd,J＝16.0,2.4Hz,1H),2.97(dd,J＝15.8,6.6Hz,1H).
实施例30
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000076
第一步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
氩气保护下，将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.27mmol)、对甲氧基苯甲醇30a(44.8mg,0.324mmol)和三苯基膦(106mg,0.405mmol)溶于4mL四氢呋喃中，室温下搅拌15分钟，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(81.9mg,0.405mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化， 得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯30b(100mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：492.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.50(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.10-6.95(m,5H),5.19(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),4.94(d,J＝10.8Hz,1H),4.82-4.77(m,2H),4.66(d,J＝15.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.79-3.76(m,4H),3.57(s,3H),3.01(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
第二步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯30b(100mg,0.20mmol)和一水合氢氧化锂(8.4mg,0.20mmol)溶于3mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝4～5，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸30(49mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：478.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.48(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.08-6.95(m,5H),5.07(d,J＝3.6Hz,1H),4.92(d,J＝10.8Hz,1H),4.82-4.75(m,2H),4.67(d,J＝16.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.52(d,J＝14.4,1H).2.97(dd,J＝16.6,6.2Hz,1H).
实施例31
(S)-5-((4-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000077
Figure PCTCN2019091669-appb-000078
第一步
(S)-5-((4-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
氩气保护下，将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.268mmol)、对氯苯甲醇31a(46.2mg,0.323mmol)和三苯基膦(106mg,0.405mmol)溶于5mL四氢呋喃中，室温下搅拌15分钟，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(81.4mg,0.405mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-5-((4-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯31b(130mg)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：496.9[M+1]
第二步
(S)-5-((4-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-((4-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯31b(130mg,0.254mmol)和一水合氢氧化锂(10.7mg,0.254mmol)溶于3.5mL四氢呋喃和水(V:V＝4:3)的混合溶剂中，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝4～5，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-((4-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸31(18mg)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：482.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.51-7.45(m,5H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.07-6.98(m,3H),5.02(d,J＝4.0Hz,1H),4.96(d,J＝10.8Hz,1H),4.87(d,J＝11.2Hz,1H),4.77(d,J＝15.2Hz,1H),4.67(d,J＝16.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.55(m,1H),2.97(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
实施例32
(S)-5-((3-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹 啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000079
第一步
(S)-5-((3-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
氩气保护下，将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.268mmol)、3-氯苯甲醇32a(46.2mg,0.323mmol)和三苯基膦(106mg,0.405mmol)溶于5mL四氢呋喃中，室温下搅拌15分钟，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(81.4mg,0.405mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品(S)-5-((3-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯32b(80mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：496.8[M+1]
第二步
(S)-5-((3-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-((3-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯32b(80mg,0.16mmol)和一水合氢氧化锂(6.73mg,0.16mmol)溶于6mL四氢呋喃和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，室温下反应过夜。反应结束后，加入50mL乙酸乙酯，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝4～5，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-((3-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸32(10mg)，产率：11％。
MS m/z(ESI)：482.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.55(s,1H),7.49-7.43(m,4H),7.32(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.07-7.00(m,3H),5.03(d,J＝4.8Hz,1H),4.98(d,J＝11.6Hz,1H),4.88(d,J＝11.2Hz,1H),4.79(d,J＝15.6Hz,1H),4.69(d,J＝15.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.56(d,J＝15.6Hz,1H),3.00(dd,J＝15.8,6.6Hz,1H)
实施例33
(S)-5-((2-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000080
第一步
(S)-5-((2-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(60mg,0.16mmol)、邻氯氯苄33a(34mg,0.21mmol)、碳酸钾(33.1mg,0.24mmol)和碘化钠(36mg,0.24mmol)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯和80mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-5-((2-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯33b(70mg)，产率：80％。MS m/z(ESI)：496.9[M+1]
第二步
(S)-5-((2-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-((2-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯33b(70mg,0.14mmol)和一水合氢氧化锂(6.0mg,0.14mmol)溶于4mL四氢呋喃和水(V:V＝3:1)的混合溶剂中，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯和50mL水，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝4～5， 以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-((2-氯苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸33(10mg)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：482.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.03(br,1H),7.66-7.64(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.34(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.10-7.02(m,3H),5.09-5.05(m,2H),5.01(d,J＝11.6Hz,1H),4.79(d,J＝15.6Hz,1H),4.67(d,J＝15.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.51(dd,J＝16.4,2.8Hz,1H),2.99(dd,J＝16.2,6.6Hz,1H).
实施例34
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000081
第一步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(80mg,0.22mmol)、2-氯甲基吡啶盐酸盐34a(280mg,1.7mmol)、碳酸钾(121.5mg,0.88mmol)和碘化钠(132mg,0.88mmol)溶于6mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯和50mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(20mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯34b(50mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：463.9[M+1]
第二步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯34b(50mg,0.11mmol)和一水合氢氧化锂(4.62mg,0.11mmol)溶于7.5mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯和80mL水，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝4～5，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸34(9mg)，产率：18％。
MS m/z(ESI)：449.9[M+1]
实施例35
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000082
第一步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将4-氯甲基吡啶盐酸盐35a(128mg,1.0mmol)和碳酸钾(193.2mg,1.4mmol)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，再加入(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.27mmol)，75℃下反应4小时。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(20mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯35b(140mg)，产率：100％。 MS m/z(ESI)：463.9[M+1]
第二步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯35b(125mg,0.27mmol)溶于4mL四氢呋喃中，加入3mL氯化钙(481.7mg,4.3mmol)的异丙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液，再加入3mL氢氧化钠溶液(56mg,1.4mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入80mL乙酸乙酯和150mL水，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝5～6，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化(洗脱剂：D体系)，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸35(20mg)，产率：17％。
MS m/z(ESI)：450.0[M+1]
实施例36
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000083
第一步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶盐酸盐36a(113mg,0.72mmol)、碳酸钾(149mg,1.08mmol)和(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.27mmol)依次溶于6mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃下 反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯和50mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯36b(133mg)，产率：100％。粗品可进一步通过柱层析(洗脱剂：B体系)进一步分离纯化用于表征。
MS m/z(ESI)：493.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),7.07(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),6.96-6.86(m,3H),5.21(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),5.12(d,J＝12.0Hz,1H),5.05(d,J＝11.6Hz,1H),4.91(d,J＝15.6Hz,1H),4.77(d,J＝15.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.67(dd,J＝16.4,2.4Hz,1H),3.63(s,3H),3.02(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
第二步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯36b(133mg,0.27mmol)溶于4mL四氢呋喃中，加入3mL氯化钙(481.74mg,4.34mmol)的异丙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液，再加入3mL氢氧化钠溶液(56mg,1.4mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入80mL乙酸乙酯和100mL水，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝5～6，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸36(15mg)，产率：12％。
MS m/z(ESI)：479.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.34(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),5.07(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),5.00(d,J＝11.2Hz,1H),4.93(d,J＝11.2Hz,1H),4.79(d,J＝15.6Hz,1H),4.66(d,J＝15.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.51(dd,J＝16.0,2.4Hz,1H),3.00(dd,J＝16.2,6.6Hz,1H).
实施例37
(S)-5-((4-氰基苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000084
第一步
(S)-5-((4-氰基苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.27mmol)、对氰基氯苄37a(49.1mg,0.32mmol)和碳酸钾(111.8mg,0.81mmol)溶于8mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯和100mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-5-((4-氰基苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯37b(130mg)，产率：99％。MS m/z(ESI)：487.9[M+1]
第二步
(S)-5-((4-氰基苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-5-((4-氰基苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯37b(130mg,0.27mmol)溶于4mL四氢呋喃中，加入3mL氯化钙(481.7mg,4.3mmol)的异丙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液，再加入3mL氢氧化钠(56mg,1.4mmol)溶液，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯和50mL水，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝5～6，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-5-((4-氰基苄基)氧基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸37(20mg)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：473.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H), 7.49(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),5.11-5.07(m,2H),4.98(d,J＝12.4Hz,1H),4.79(d,J＝16.0Hz,1H),4.67(d,J＝15.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.51(dd,J＝16.6,2.6Hz,1H),3.04(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H).
实施例38
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000085
第一步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.27mmol)、4-(三氟甲基)苄基氯38a(58mg,0.3mmol)和碳酸钾(111.8mg,0.81mmol)溶于8mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃下反应3小时。反应结束后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和100mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(30mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯38b(143mg)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：530.9[M+1]
第二步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯38b(143mg,0.27mmol)溶于4mL四氢呋喃 中，加入3mL氯化钙(481.7mg,4.3mmol)的异丙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液，再加入3mL氢氧化钠(56mg,1.4mmol)溶液，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯和水50mL，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝5～6，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸38(60mg)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：516.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.06(br,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),5.10-5.07(m,2H),4.97(d,J＝11.6Hz,1H),4.79(d,J＝15.2Hz,1H),4.67(d,J＝15.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.52(dd,J＝16.2,2.2Hz,1H),3.05(dd,J＝16.2,6.2Hz,1H).
实施例39
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000086
第一步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(350mg,0.94mmol)、5-氯甲基-2-甲氧基吡啶39a(500mg,3.16mmol)和碳酸钾(600mg,4.34mmol)溶于8mLN,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应4小时，然后室温下反应过夜。反应结束后，加入150mL乙酸乙酯和150mL饱和盐水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸 钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯39b(450mg)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：493.9[M+1]
第二步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯39b(450mg,0.91mmol)溶于8mL四氢呋喃中，加入9mL氯化钙(1.57g,14.1mmol)的异丙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液，再加入3mL氢氧化钠(182mg,4.55mmol)溶液，室温下反应过夜。反应结束后，加入150mL乙酸乙酯，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝4～5，加盐水200mL，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸39(210mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：480.2[M+1]
实施例40
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000087
第一步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
氩气保护下，将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异 喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.268mmol)、对甲基苯甲醇40a(36.1mg,0.295mmol)和三苯基膦(106mg,0.402mmol)溶于5mL四氢呋喃中，室温下搅拌15分钟，滴加偶氮二甲酸二苄酯(DBAD)(92.7mg,0.402mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯40b(120mg)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：476.9[M+1]
第二步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯40b(120mg,0.252mmol)和一水合氢氧化锂(10.6mg,0.252mmol)溶于4mL四氢呋喃和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，室温下反应过夜。反应结束后，加入50mL乙酸乙酯，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝4～5，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸40(20mg)，产率：17％。
MS m/z(ESI)：462.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.05(br,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.36-7.31(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-6.99(m,3H),5.06(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),4.93(d,J＝10.4Hz,1H),4.81(d,J＝10.8Hz,1H),4.77(d,J＝15.6Hz,1H),4.65(d,J＝15.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.50(dd,J＝16.2,2.2Hz,1H),2.97(dd,J＝16.2,6.2Hz,1H),2.32(s,3H).
实施例41
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000088
Figure PCTCN2019091669-appb-000089
第一步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯29c(100mg,0.27mmol)、4-三氟甲氧基氯苄41a(63.2mg,0.32mmol)和碳酸钾(111.8mg,0.81mmol)溶于8mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃下反应4小时。反应结束后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和100mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯41b(147mg)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：546.9[M+1]
第二步
(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯41b(147mg,0.27mmol)溶于4mL四氢呋喃中，加入3mL氯化钙(481.7mg,4.3mmol)的异丙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液，再加入3mL氢氧化钠(56mg,1.4mmol)溶液，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯，以1M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝5～6，加盐水50mL，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸41(60mg)，产率：42％。
MS m/z(ESI)：532.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.06(br,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.08-7.00(m,3H),5.09(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),5.01(d,J＝11.2Hz,1H),4.89(d,J＝11.6Hz,1H),4.78(d,J＝16.0Hz,1H),4.66(d,J＝15.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.51(dd,J＝16.6,2.2Hz,1H),3.02(dd,J＝16.0,6.4Hz,1H).
实施例42
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000090
第一步
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-5-(苄氧基)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯15d(1.9g,4.05mmol)和10wt.％钯炭(190mg,10％)溶于20mL四氢呋喃中，置换氢气3次，插氢气球，室温下反应过夜。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯42a(1.5g)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：380.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56(d,J＝0.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.88(s,1H),5.32(d,J＝4.4Hz,1H),4.97(d,J＝15.6Hz,1H),4.81(d,J＝15.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.67-3.63(m,4H),3.13(dd,J＝16.6,6.6Hz,1H).
第二步
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯42a(100mg,0.26mmol)、4-甲氧基氯苄42b(100mg,0.64mmol)和碳酸钾(150mg,1.08mmol)溶于6mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃下反应3小时。反应结束后，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和20mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲 酸甲酯42c(120mg)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：500.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.95-6.87(m,4H),5.15(s,1H),5.00(d,J＝10.8Hz,1H),4.93-4.89(m,2H),4.79(d,J＝15.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.64-3.59(m,4H),2.90(dd,J＝16.2,6.6Hz,1H).
第三步
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯42c(129.8mg,0.26mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，加入2.1mL氯化钙(453.5mg,4.08mmol)的异丙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液，再加入3mL氢氧化钠(52.7mg,1.38mmol)溶液，室温下反应过夜。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，以2M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝3，加盐水20mL，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(20mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸42(60mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：486.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.12(s,1H),8.04(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.11(dd,J＝5.4,2.2Hz,1H),4.91(d,J＝10.0Hz,1H),4.83-4.78(m,2H),4.71(d,J＝15.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),4.52(dd,J＝15.4,1.8Hz,1H),2.90(dd,J＝16.4,6.8Hz,1H).
实施例43
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000091
Figure PCTCN2019091669-appb-000092
第一步
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯42a(100mg,0.26mmol)、5-氯甲基-2-甲氧基吡啶39a(100mg,0.63mmol)和碳酸钾(300mg,2.16mmol)溶于6mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和20mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯43a，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：500.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.31(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.87(m,3H),5.24(s,1H),5.03(d,J＝10.8Hz,1H),4.97-4.91(m,2H),4.80(d,J＝15.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.90(s,3H),3.67-3.61(m,4H),2.96(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H).
第二步
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯43a(130mg,0.26mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，加入2.1mL氯化钙(453.5mg,4.08mmol)的异丙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液，再加入3mL氢氧化钠(52.7mg,1.38mmol)溶液，室温下反应过夜。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，以2M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝3，加盐水20mL，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(20mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸43(55mg)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：486.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.12(s,1H),8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.81(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.13(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),4.95(d,J＝10.8Hz,1H),4.85-4.80(m,2H),4.72(d,J＝16.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.50(dd,J＝16.6,2.2Hz,1H),2.96(dd,J＝16.6,7.0Hz,1H).
实施例44
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Figure PCTCN2019091669-appb-000093
第一步
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯42a(100mg,0.26mmol)、2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶盐酸盐36a(122mg,0.63mmol)和碳酸钾(300mg,2.1mmol)溶于6mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和20mL水，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(15mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯44a(100mg)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：500.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.57-7.55(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H), 6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(br,1H),5.11(d,J＝12.0Hz,1H),5.03(d,J＝11.6Hz,1H),4.94(d,J＝15.6Hz,1H),4.81(d,J＝15.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),3.70-3.64(m,4H),3.04(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H).
第二步
(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯44a(130mg,0.26mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，加入2.1mL氯化钙(453.5mg,4.08mmol)的异丙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液，再加入3mL氢氧化钠(52.7mg,1.38mmol)溶液，室温下反应过夜。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，以2M稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝3，加盐水20mL，分液，收集有机相，水相以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水(20mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-2-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸44(8mg)，产率：6％。
MS m/z(ESI)：487.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.66(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),4.99(d,J＝11.2Hz,1H),4.91(d,J＝11.2Hz,1H),4.83(d,J＝15.6Hz,1H),4.72(d,J＝15.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.55-3.50(m,1H),3.00(dd,J＝17.2,6.4Hz,1H).
实施例45
(S)-N-(乙基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019091669-appb-000094
Figure PCTCN2019091669-appb-000095
第一步
(S)-N-(乙基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸30(50mg,0.104mmol)、乙基磺酰胺45a(22mg,0.209mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95.3mg,0.25mmol)和1-羟基苯并***(34mg,0.25mmol)溶于8mL二氯甲烷中，冰浴下搅拌降温，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(101mg,0.78mmol)，加毕，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-N-(乙基磺酰基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺45(4.05mg)，产率：6.8％。
MS m/z(ESI)：570.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.35-7.29(m,3H),7.11(d,J＝6.0Hz,1H),6.98-6.84(m,5H),5.03(d,J＝10.4Hz,1H),4.95(d,J＝10.8Hz,1H),4.77(d,J＝14.8Hz,1H),4.55(d,J＝14.8Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),3.38-3.33(m,3H),2.94(dd,J＝15.8,6.2Hz,1H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例46
(S)-N-(N,N-二甲基氨基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019091669-appb-000096
Figure PCTCN2019091669-appb-000097
第一步
(S)-N-(N,N-二甲基氨基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将(S)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸30(50mg,0.104mmol)、N,N-二甲基磺酰胺46a(26mg,0.209mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95.3mg,0.25mmol)和1-羟基苯并***(34mg,0.25mmol)溶于8mL二氯甲烷中，冰浴下搅拌降温，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(101mg,0.78mmol)，加毕，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到(S)-N-(N,N-二甲基氨基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺46(13.8mg)，产率：22.6％。
MS m/z(ESI)：585.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.20(s,1H),7.35-7.30(m,3H),7.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.00-6.84(m,5H),5.02(d,J＝10.8Hz,1H),4.94(d,J＝11.2Hz,1H),4.77(d,J＝15.2Hz,1H),4.60(d,J＝14.8Hz,1H),4.49(t,J＝5.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.36(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),2.92(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H),2.81(s,6H).
生物学评价
测试例1本发明化合物对人源AT 2R配体结合拮抗活性的测试
Angiotensin II Type 2 Receptor(AT 2R)参与神经元分化与再生、细胞增殖与血管发生以及骨量的维持。AT 2R抑制剂可以用于疼痛和异常神经再生性疾病的治疗，抑制肿瘤细胞的增殖以及增加骨量。以下方法通过AT 2配体结合试验，研究本发明化合物对于AT 2R的拮抗程度。
1、试剂与耗材
Figure PCTCN2019091669-appb-000098
Figure PCTCN2019091669-appb-000099
Figure PCTCN2019091669-appb-000100
2、试剂配制
(1)10mM人源血管紧张素II(Angiotensin II human)：将10mg Angiotensin II human(纯度99.09％)溶解于0.947mL去离子水，分装后于-80℃保存；
(2)化合物储液的制备
根据标准的方法，所有化合物溶于二甲基亚砜，制备成10mM的储液。
(3)Tag-lite angiotensin receptor red agonist:8600nM储液，分装后于-80℃保存；
(4)1X Tag-Lite Buffer(TLB):将5X TLB用去离子水稀释至1X。
3、实验步骤
(1)配制适量的1X TLB，混匀待用；
(2)测试化合物进行5倍稀释，共10个浓度梯度；
(3)将步骤(2)中稀释好的化合物转移各160nL/孔至工作板中(3657,Corning)，200g，室温，1分钟；
(4)加入40μl 1X TLB至上述工作板中，室温条件下离心1分钟，200g(离心力)，于振荡器振荡15分钟混匀后，室温条件下离心1分钟待用，200g(化合物的工作浓度为4X)；
(5)用1X TLB将Tag-lite angiotensin receptor red agonist(8600nM储液)稀释至12nM待用；
(6)取5mL 1X TLB于15mL离心管中；
(7)于37℃水浴中将1支Tb-labeled-AT 2R细胞冻融，直至冰全部融化(1～2分钟)；
(8)迅速将冻融的细胞转移至步骤(6)中的1X TLB中，轻柔混匀后，于室温下离心5分钟，1200g；
(9)轻柔的将上清液吸出，用1mL 1X TLB将细胞重悬混匀后，再加入1.7mL1X TLB混匀后至于室温待用；
(10)加入10μL细胞至所有试验孔中，室温下离心3秒，200g；加入5μL步骤(4)中的化合物工作液4X至相应的孔中；加入5μL步骤(5)中稀释的4X Tag-lite angiotensin receptor red agonist至所有试验孔中。
(11)将反应板于室温下离心1分钟，200g，室温25℃静置1小时后，室温下离心1分钟，200g，利用Envision HTRF酶标仪收集数据，利用非线性拟合公式计算IC 50。
(12)同理，采用基本相同的方法，不同的是使用Tb-labeled-AT 1R细胞代替Tb-labeled-AT 2R，测试本发明化合物对于AT 1R的拮抗活性的IC 50。
4、实验结果
本发明实施例化合物对AT 2R拮抗活性测试的IC 50值见下表。
实施例编号 IC 50(nM)/AT 2R
olodanrigan 49
14 12
15 36
16 36
19 25
20 26
21 36
26 37
29 17
30 4
35 15
36 10
37 36
38 11
39 7
42 6
43 33
44 33
45 6
46 5
结论：
(1)本发明的化合物对于AT 2R具有显著拮抗活性；
(2)本发明化合物对于AT 1R拮抗的IC 50值>10μM，对于AT 1R无拮抗活性；
因此，本发明化合物对AT 2R的拮抗作用具有高度选择性。
测试例2、本发明化合物在大鼠肝微粒体中代谢稳定性研究
1.实验目的
本实验研究的目的是对本发明化合物在大鼠肝微粒体中代谢稳定性进行研究。
2.试剂信息
名称 批号 供应商
大鼠肝微粒体 5118007 美国Corning公司
马来酸咪达*** 171265-201402 中国食品药品检定研究院
NADPH 20595626 瑞士Roche公司
磷酸二氢钾 20150428 国药集团化学试剂有限公司
磷酸氢二钾 20150312 国药集团化学试剂有限公司
氯化镁(MgCl 2) F20090916 国药集团化学试剂有限公司
盐酸维拉帕米 100223-200102 中国食品药品检定研究院
格列本脲 100135-201105 中国食品药品检定研究院
DMSO 1427C108 美国Amresco公司
甲醇 QADG3H 美国Honeywell公司
乙腈 S13A1H 美国Honeywell公司
甲酸 A1819048 上海阿拉丁生化科技股份有限公司
3.实验方案
化合物将与大鼠的肝微粒体进行共孵育，加入辅酶NADPH启动反应。在0、5、15、30和60分钟取出20μL孵育液并转移至200μL含有内标的乙腈中终止反应。蛋白沉淀后，3,700rpm离心10分钟，取上清。上清液加水1:1稀释后由LC-MS/MS方法分析。根据受试化合物在孵育体系中的清除半衰期算出体外内在清除率。咪达***作为内部参考化合物，均平行孵育2份。孵育条件总结如下表：
Figure PCTCN2019091669-appb-000101
4.数据分析
分析物/内标峰面积之比(A analyte/A IS)将由仪器得出，剩余百分比(％Control)由非零时间点样品与零时刻样品中A analyte/A IS之比计算出。将Ln(％Control)对孵育时间作图并进行线性拟合。受试化合物清除常数(k，min -1)和清除半衰期(T 1/2，min)由以下方程式计算得到。
k＝-slope
T 1/2＝0.693/k
5、实验结果
本发明实施例化合物大鼠肝微粒体稳定性的相关参数如下表所示：
实施例编号 半衰期/(T 1/2，min)
olodanrigan 96.3
14 233
15 317
19 175
29 164
30 251
36 768
39 845
42 451
其中，实施例22化合物在大鼠肝微粒体中孵育60分钟后，原药剩余接近100％，说明实施例化合物22在大鼠肝微粒体中几乎没有代谢。
结论：本发明实施例化合物与olodanrigan相比，半衰期明显延长，大鼠肝微粒体稳定性显著提高。
测试例3、本发明化合物SD大鼠口服药代动力学研究
1、实验目的
以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠静脉注射或灌胃给予本发明化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
Olodanrigan、本发明化合物9、14、15、22、30、36和39；
健康成年Sprague Dawley(SD)雄性大鼠48只，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700271077。
2.2药物配制与给药
静脉注射组：
(1)称取2.27mg Olodanrigan，溶于1.135mL二甲基乙酰胺(DMA)中，涡旋1分钟，超声1分钟，再溶于1.35mL solutol HS 15(30％,w/v)，涡旋1分钟，超声1分钟；加入9.08mL生理盐水，涡旋1分钟；通过PTEE薄膜过滤溶液，最终配置浓度为0.2mg/mL，取100μL溶液至1.5mL EP管中；
(2)称取2.46mg化合物9，溶于1.21mL DMA中，涡旋1分钟，超声1分钟，再溶于1.21mL solutol HS 15(30％,w/v)，涡旋1分钟，超声1分钟；加入9.862mL生理盐水，涡旋1分钟；通过PTEE薄膜过滤溶液，最终配置浓度为0.2mg/mL，取100μL溶液至1.5mL EP管中；
(3)称取2.21mg化合物14，溶于1.05mL DMA中，涡旋震荡，至固体物质完全溶解，再溶于1.05mL solutol HS 15(30％,w/v)，涡旋均匀；加入8.398mL生理盐水，涡旋均匀；通过过滤膜(PALL,Nylon,0.45μM)过滤溶液，最终配置浓度为0.2mg/mL，取100μL×2过滤后制剂，装入1.5mL EP管中；
(4)称取3.32mg化合物15，溶于3.303mL DMA中，涡旋均匀，再溶于3.303mL solutol HS 15(30％,w/v)，涡旋均匀；加入9.910mL生理盐水，涡旋均匀；通过PTEE薄膜过滤溶液，最终配置浓度为0.2mg/mL，取100μL×2溶液至1.5mL EP管中；
(5)称取2.36mg化合物22，溶于0.906mL DMA中，涡旋震荡，至固体物质完全溶解，再溶于0.906mL solutol HS 15(30％,w/v)，涡旋均匀；加入7.25mL涡旋均匀；通过PTEE薄膜过滤溶液，最终配置浓度为0.2mg/mL，取100μL×2过滤后制剂，装入1.5mL EP管中；
(6)称取2.25mg化合物30，溶于0.898mL DMA中，涡旋震荡，至固体物质完全溶解，再溶于0.898mL solutol HS 15(30％,w/v)，涡旋均匀；加入2.695mL生理盐水，涡旋均匀；通过PTEE薄膜过滤溶液，最终配置浓度为0.5mg/mL，取100μL×2过滤后制剂，装入1.5mL EP管中；
(7)称取2.0mg化合物36，溶于0.391mL DMA中，涡旋震荡，至固体物质完全溶解，再溶于0.391mL solutol HS 15(30％,w/v)，涡旋均匀；加入3.124mL生理盐水，涡旋均匀；通过PTEE薄膜过滤溶液，最终配置浓度为0.5mg/mL，取100μL×2过滤后制剂，装入1.5mL EP管中；
(8)称取2.0mg化合物39，溶于0.793mL DMA中，涡旋震荡，至固体物质完全溶解，再溶于0.793mL solutol HS 15(30％,w/v)，涡旋均匀；加入2.378mL生理盐水，涡旋均匀；通过PTEE薄膜过滤溶液，最终配置浓度为0.5mg/mL，取100μL×2过滤后制剂，装入1.5mL EP管中；
口服灌胃组：
(1)称取10.42mg Olodanrigan，溶于10.42mL 0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(含0.5％吐温80)中，涡旋1分钟，超声1分钟至化合物完全悬浮，最终配置浓度为1mg/mL，取100μL制剂至1.5mL EP管中；
(2)称取10.29mg化合物9，溶于10.125mL 0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(含0.5％吐温80)中，涡旋1分钟，超声1分钟至化合物完全悬浮，最终配置浓度为1mg/mL，取100μL制剂至1.5mL EP管中；
(3)称取10.11mg化合物14，溶于9.605mL的0.5％CMC-Na(含0.5％吐温80)中，涡旋震荡，超声至至化合物完全悬浮，最终配置浓度为1mg/mL，取100μL×2制剂，装入1.5mL EP管中；
(4)称取10.19mg化合物15，溶于10.139mL的0.5％CMC-Na(含0.5％吐温80)中，涡旋震荡，超声至至化合物完全悬浮，最终配置浓度为1mg/mL，取100μL×2制剂，装入1.5mL EP管中；
(5)称取10.02mg化合物22，溶于7.695mL的0.5％CMC-Na(含0.5％吐温80)中，涡旋震荡，超声至至化合物完全悬浮，最终配置浓度为1mg/mL，取100μL×2制剂，装入1.5mL EP管中；
(6)称取10.29mg化合物30，溶于10.271mL的0.5％CMC-Na(含0.5％吐温80)中，涡旋震荡，超声至至化合物完全悬浮，最终配置浓度为1mg/mL，取100μL×2制剂，装入1.5mL EP管中；
(7)称取10.03mg化合物36，溶于9.791mL的0.5％CMC-Na(含0.5％吐温80)中，涡旋震荡，超声至至化合物完全悬浮，最终配置浓度为1mg/mL，取100μL×2制剂，装入1.5mL EP管中；
(8)称取10.01mg化合物39，溶于9.92mL的0.5％CMC-Na(含0.5％吐温80)中，涡旋震荡，超声至至化合物完全悬浮，最终配置浓度为1mg/mL，取100μL×2制剂，装入1.5mL EP管中；
健康成年SD雄性大鼠48只，禁食过夜后分别尾部静脉注射给药(给药剂量1mg/kg)和灌胃给药(给药剂量10mg/kg)，给药4小时后进食。
2.3样品采集
于给药前和给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经颈静脉采约0.2mL血液，肝素钠抗凝。血液 样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的血浆分析前存放于–40～–20℃。
2.4样品前处理
取10μL血浆样品中加入400μL乙腈(包含内标工作液，其中维拉帕米5ng/mL和格列本脲50ng/mL)，涡旋10分钟，3700转/分钟离心10分钟，取70μL上清液，加入70μL水，涡旋10分钟，取2μL混合液至LC-MS/MS进样分析。
3、药代动力学参数结果
本发明的化合物和阳性对照的药代动力学参数如下表所示。
Figure PCTCN2019091669-appb-000102
结论：本发明化合物与olodanrigan相比，药代吸收良好，生物利用度明显提高，具有较好的药代动力学性质。
备注：N/A表示无相关结果

Claims (23)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100001
    其中：
    R 1、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；优选地，R 1、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢原子、烷基、卤素或氰基；
    R 2选自-OR a或-NR bS(O) nR c；
    R a选自氢原子或烷基；
    R b选自氢原子或烷基；
    R c选自氢原子、烷基、环烷基或-NR dR e；
    R d选自氢原子或烷基；
    R e选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    或者，R d和R e与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-S(O) nNR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
    R 3选自杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自R f的取代基所取代；优选地，R 3选自5～6元或8～10元杂芳基；
    R f选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、 芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    R 7选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、氰基或-OR g，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基或氰基的取代基所取代；
    R g选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；优选地，R g为甲基；
    R 8为烷基，其中所述的烷基进一步被芳基或杂芳基所取代，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自R h的取代基所取代；所述的芳基优选为C 6-C 10芳基；所述的杂芳基优选为5元～6元杂芳基；
    R h选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-S(O) nNR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    优选地，R 8选自苄基、吡啶亚甲基、嘧啶亚甲基或哒嗪亚甲基，其中所述的苄基、吡啶亚甲基、嘧啶亚甲基或哒嗪亚甲基任选进一步被一个或多个选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基的取代基所取代；
    R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-S(O) nNR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
    或者，R 10和R 11与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-S(O) nNR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
    R 12、R 13和R 14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且
    n选自0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2019091669-appb-100002
    其中：R 1～R 8的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2019091669-appb-100003
    其中：R 1、R 3～R 8和R a的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2019091669-appb-100004
    其中：R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如权利要求1中所述。
  5. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2019091669-appb-100005
    其中：R 1、R 3～R 8和R a的定义如权利要求1中所述。
  6. 根据权利要求1、2或4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2019091669-appb-100006
    其中：R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如权利要求1中所述。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 3选自：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100007
    m为0、1、2、3或4；且
    R f选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素或氰基，其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
  8. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 3选自：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100008
    m为0、1或2；且
    R f选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素或氰基，其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
  9. 根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 3选自：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100009
    R f选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
  10. 根据权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 8选自：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100010
    p为0、1、2、3或4；且
    R h选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素或氰基，其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
  11. 根据权利要求1或3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100011
    Figure PCTCN2019091669-appb-100012
    Figure PCTCN2019091669-appb-100013
    Figure PCTCN2019091669-appb-100014
    Figure PCTCN2019091669-appb-100015
  12. 一种根据权利要求3所述的通式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100016
    当R a为烷基时，通式(IIIA)化合物或其盐与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去保护基，得到R a为烷基的通式(III)化合物；
    R a为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(III)化合物；
    其中：
    X选自氢原子或离去基团，其中离去基团优选为卤素，更优选为氯或溴；且
    R 1、R 3～R 8的定义如权利要求3中所述。
  13. 一种根据权利要求4所述的通式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100017
    通式(III)化合物与通式(IVA)化合物反应，得到通式(IV)化合物；
    其中：
    R a为氢原子；
    R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如权利要求4中所述。
  14. 一种根据权利要求5所述的通式(V)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100018
    当R a为烷基时，通式(VA)化合物或其盐与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去保护基，得到R a为烷基的通式(V)化合物；
    R a为烷基的通式(V)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(V)化合物；
    其中：
    X选自氢原子或离去基团，其中离去基团优选为卤素，更优选为氯或溴；且
    R 1、R 3～R 8的定义如权利要求5中所述。
  15. 一种根据权利要求6所述的通式(VI)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100019
    通式(V)化合物与通式(IVA)化合物反应，得到通式(VI)化合物；
    其中：
    R a为氢原子；
    R 1、R 3～R 8、R b、R c和n的定义如权利要求6中所述。
  16. 一种根据权利要求3所述的通式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100020
    当R a为烷基时，通式(IIID)化合物与通式(IIIE)化合物反应，得到R a为烷基的通式(III)化合物；
    R a为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的 通式(III)化合物；
    其中：
    X 1为离去基团，优选为氯或羟基；且
    R 1、R 3～R 8的定义如权利要求3中所述。
  17. 一种根据权利要求5所述的通式(V)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2019091669-appb-100021
    当R a为烷基时，通式(VD)化合物与通式(IIIE)化合物反应，得到R a为烷基的通式(V)化合物；
    R a为烷基的通式(V)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(V)化合物；
    其中：
    X 1为离去基团，优选为氯或羟基；且
    R 1、R 3～R 8的定义如权利要求5中所述。
  18. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
  19. 根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由血管紧张素Ⅱ2型受体介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述的由血管紧张素Ⅱ2型受体介导的疾病或病症优选为神经病或神经性疼痛，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或相关神经性疾病。
  20. 根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备血管紧张素Ⅱ2型受体拮抗剂中的用途。
  21. 根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗或预防神经病或神经性疼痛的药物中的用途，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或相关神经性疾病。
  22. 一种调节血管紧张素Ⅱ2型受体活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效剂量的根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据根据权利要求18所述的药物组合物。
  23. 一种治疗或预防血管紧张素Ⅱ2型受体介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效剂量的根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述的由血管紧张素Ⅱ2型受体介导的疾病或病症优选为神经病或神经性疼痛，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或相关神经性疾病。
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