CN1026586C - 新的噻唑烷酮衍生物制备方法 - Google Patents

新的噻唑烷酮衍生物制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1026586C
CN1026586C CN90110356A CN90110356A CN1026586C CN 1026586 C CN1026586 C CN 1026586C CN 90110356 A CN90110356 A CN 90110356A CN 90110356 A CN90110356 A CN 90110356A CN 1026586 C CN1026586 C CN 1026586C
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiazolidone
compound
water
gastric
logical formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN90110356A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1052480A (zh
Inventor
伊斯特宛·扎伯德凯
克尔曼·哈桑尼
阿格尼斯·扎伯·尼·莱波特
贝拉·贺杰德斯
艾莱么·泽
朱迪特·马塔斯
拉兹洛·茨帕尼
克拉林·萨吉
吉奥吉·哈杰斯
艾帝拉·策赫
加伯·巴洛格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Chemical Works of Gedeon Richter Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemical Works of Gedeon Richter Ltd filed Critical Chemical Works of Gedeon Richter Ltd
Publication of CN1052480A publication Critical patent/CN1052480A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1026586C publication Critical patent/CN1026586C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明是关于新的通式(I)化合物及其制备方法
其中R表示氢或C1-4烷基，Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基。
本发明的化合物显示出抑制胃酸分泌的作用，因此它们可用于治疗胃和十二指肠溃疡。此外，它们对例如由消炎痛或含酸乙醇所诱发的胃损伤起着细胞保护作用。

Description

本发明是关于新的通式（Ⅰ）2-噻唑烷酮衍生物以及含有这些化合物的药物组合物，
Figure 90110356X_IMG4
其中，R表示氢或C1-4烷基;Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳（C1-4烷基）氧基。
通式（Ⅰ）化合物具有有效的抑制胃酸分泌的作用。由于患有胃或十二指肠溃疡的病人的数量无论从相对还是绝对意义上都在不断增加，所以这些化合物具有很高的治疗价值。
结构上类似于通式（Ⅰ）并起着类似的抑制胃酸分泌作用的化合物已经公开于匈牙利专利说明书198，915中。由于连在芳核上的它们的取代基的性质使本发明范围内的化合物基本上不同于已知物质。
根据本发明的另一方面，提供了通式（Ⅰ）化合物的制备方法，
Figure 90110356X_IMG5
其中R表示氢或C1-4烷基;Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳（C1-4烷基）氧基，该方法包括使通式（Ⅱ）化合物与2-噻唑烷酮反应，
Figure 90110356X_IMG6
其中R和Y如上所定义，X代表卤素，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
本发明的方法的反应是在溶剂中，优选在C3-8酮如甲基异丁基酮，或在含水的酮，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在酸结合剂的存在下，优选的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的存在下进行的。在用水滤出或洗去无机沉淀物之后，由反应所得到的产品经过滤而分离，或除去溶剂之后，将产品通过重结晶或柱色谱法提纯。
用作起始化合物的2-噻唑烷酮为已知的，并且可以按照文献（J.Am.Chem.Soc.，78，5349（1956）;和J.Chem.Soc.1952，3094]制备出来。
对于通式（Ⅱ）化合物，含X为卤素的物质是市场上可买到的精细化学药品（参看Aldrich的有关目录单）;含X为甲磺酰氧基的物质可以用匈牙利专利说明书163，399中描述的方法由相应的醇来制备。
基于药理学的研究，3-（2-氰基苯基甲基）-2-噻唑烷酮是通式（Ⅰ）这类化合物的一个突出的代表。该化合物对所谓Shay的鼠[Shay：Gastroenterolagy5，43（1945）]显示出抑制胃酸分泌的作用，其口服的ED50值为1.7mg/Kg。该化合物甚至对消炎痛诱发的胃溃疡也是有效的，其口服的ED50值为1.2mg/kg;它对含酸乙醇诱发的胃损伤也是有效的[Robert：Gastroenterology77，761（1979）]，即它显示出所谓的细胞保护作用，其口服的ED50值为3.7mg/kg。
基于我们的初步研究，上述本发明的化合物被 预期的人的日剂量为每个病人10-100mg。
本发明的新化合物的制备通过下文所述的一般方法来加以说明：
将0.033mol卤代甲苯或通式（Ⅱ）的苯甲醇甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的衍生物加到含有3.09g（0.03mol）的2-噻唑烷酮，11.2g的碳酸钾，1.8g的碳酸氢钾，0.5ml的水和30ml甲基异丁基酮的混合物中，然后在回流下使混合物沸腾，直到起始原料2-噻唑烷酮完全消耗为止，这是通过薄层色谱法（TLC）用10∶3∶1的苯/甲醇/冰醋酸为展开***来监测的。冷却下来之后用30ml水将反应混合物搅拌30分钟。最后把剩下的不溶部分过滤掉，用水洗，干燥并通过重结晶来纯化。第二代滤液可以用下列方法进行再分离：
在水作用下出现两个清晰的相对，分离出有机相，用30ml水洗，将有机相干燥并蒸发。残余物用柱色谱（用Kieselgel    60，230-400目，用三氯甲烷或乙酸乙酯作洗脱液）或重结晶来纯化。
如上所述制备的化合物及其最重要的特征概括在表Ⅰ中，这些实例对本发明的范围没有任何限制。
在表Ⅰ中所列举的化合物的化学名称如下：
1）3-（2-氰基苯基甲基）-2-噻唑烷酮
2）3-（4-氰基苯基甲基）-2-噻唑烷酮
3）3-（3-氰基苯基甲基）-2-噻唑烷酮
4）3-（1-苯基-1-乙基）-2-噻唑烷酮
5）3-（3-苯氧基苯基甲基）-2-噻唑烷酮
6）3-（4-苄氧基苯基甲基）-2-噻唑烷酮
7）3-（4-三氟甲基苯基甲基）-2-噻唑烷酮
8）3-（2-三氟甲基苯基甲基）-2-噻唑烷酮
9）3-（3-三氟甲基苯基甲基）-2-噻唑烷酮
用下述非限制性的实施例对本发明加以详细说明。
实施例1
3-（2-氰基苯基甲基）-2-噻唑烷酮的制备
将含有3.09g（0.03mol）的2-噻唑烷酮，11.2g（0.081mol）的碳酸钾，1.8g（0.018mol）的碳酸氢钾，0.5ml（0.027mol）的水和6.47g（0.033mol）的2-溴甲基苯基氰的混合物在30ml的甲基异丁基酮中回流5小时，然后冷却下来。加入30ml水之后将混合物搅拌30分钟，将不溶的沉淀物滤出，每次用10ml水洗涤两次，并干燥。用20ml乙醇重结晶4.71g粗产物，同时用活性炭纯化后，得到3.39g（51.8%）白色晶状标题化合物，m·p：116-117℃。
实施例2
含有3-（2-氰基苯基甲基）-2-噻唑烷酮作为活性成分的药物组合物的制备
成分：    g
3-（2-氰基苯基甲基）-2-噻唑烷酮    40
乳糖    80
淀粉    67
滑石粉    6
聚乙烯吡咯烷酮    4
硬脂酸镁    2
胶体硅酸    1
由上述组合物可以制成1000片直径为8mm每片重量为200mg的药片。
表Ⅰ
化合物    实验式    产率    熔点℃    IR    NMR
序号 分子量 % （结晶溶剂） Cm-1ppm
1. C11H10N2OS 52 116-117 2240 3.2-3.9/m，4H，2CH2/
（乙醇） 1665 4.8/s，2H，CH2/
218，26    1250    7.6/m，4H，ArH/
2. C11H10N2OS 45 84-85 2240 3.2-3.8/m，4H，2CH2/
（乙醇） 1665 4.6/s，2H，CH2
218，26    1410    7.6/q，4H，ArH/
3. C11H10N2OS 48 77-78 2240 3.1-3.8/m，4H，2CH2/
（异丙醇） 1670 4.5/s，2H，CH2/
750    7.6/s，4H，ArH/
4. C11H13NOS 44 油＊1665 1.5/d，3H，CH3/
1405 2.9-3.7/m，4H，2CH2/
207，28    1240    5.4/q，1H，CH/
788    7.3/s，5H，ArH/
5. C16H15NO2S 42 54-55 1660 3.0-3.7/m，2H，2CH2/
1250 4.5/s，2H，CH2/
285，36    782    6.7-7.5/m，9H，ArH/
6. C17H17NO2S 61 98-99 1660 2.9-3.6/m，4H，2CH2/
1252 4.4/s，2H，CH2/
299，38 788 5.0/s，2H，CH2/
760    7.1/q，4H，ArH/
7.4/s，5H，ArH/
7. C11H10F3NOS 73 41-45 1665 3.0-3.7/m，4H，2CH2/
1330 4.6/s，2H，CH2/
1240    7.5/q，4H，ArH/
8. C11H10F3NOS 56 41-45 1670 3.1-3.7/m，4H，2CH2/
1417 4.7/s，2H，CH2/
1311    7.2-7.8/m，4H，ArH/
9. C11H10F3NOS 61 油＊1673 3.1-3.7/m，4H，2CH2/
1408 4.6/s，2H，CH2/
1331    7.6/s，4H，ArH/
＊用三氯甲烷作洗脱液通过柱色谱来纯化。

Claims (3)

1、一种制备通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物的方法
Figure 90110356X_IMG2
其中R表示氢或C1-4烷基，Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基，
该方法包括使通式(Ⅱ)化合物与2-噻唑烷酮反应
Figure 90110356X_IMG3
其中R和Y如上所定义，X代表卤素，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
2、权利要求1要求的方法，它包括在有机溶剂中，优选在酮型溶剂中，在酸结合剂和水存在下进行反应。
3、权利要求2要求的方法，它包括用碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐作为酸结合剂并在反应混合物中用其量为3-5%（按体积计）的水。
CN90110356A 1989-11-24 1990-11-23 新的噻唑烷酮衍生物制备方法 Expired - Fee Related CN1026586C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU896159A HU205092B (en) 1989-11-24 1989-11-24 Process for producing new thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU6159/89 1989-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1052480A CN1052480A (zh) 1991-06-26
CN1026586C true CN1026586C (zh) 1994-11-16

Family

ID=10971282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90110356A Expired - Fee Related CN1026586C (zh) 1989-11-24 1990-11-23 新的噻唑烷酮衍生物制备方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5169859A (zh)
EP (1) EP0455774A1 (zh)
JP (1) JPH04503217A (zh)
KR (1) KR920701185A (zh)
CN (1) CN1026586C (zh)
BG (1) BG60536B2 (zh)
HU (1) HU205092B (zh)
WO (1) WO1991008203A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100369902C (zh) * 2004-12-21 2008-02-20 浙江工业大学 N-烃氧羰基-2-噻唑烷酮衍生物、制备方法及其用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU210789B (en) * 1992-12-23 1995-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new thiazolidinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE81123T1 (de) * 1987-11-20 1992-10-15 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
HU198915B (en) * 1987-12-14 1989-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2002245A1 (en) * 1988-12-01 1990-06-01 Lawrence I. Kruse Dopamine-.beta.-hydroxylase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100369902C (zh) * 2004-12-21 2008-02-20 浙江工业大学 N-烃氧羰基-2-噻唑烷酮衍生物、制备方法及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR920701185A (ko) 1992-08-11
BG60536B2 (bg) 1995-07-28
HU896159D0 (en) 1990-02-28
CN1052480A (zh) 1991-06-26
US5169859A (en) 1992-12-08
EP0455774A1 (en) 1991-11-13
JPH04503217A (ja) 1992-06-11
HU205092B (en) 1992-03-30
HUT57196A (en) 1991-11-28
WO1991008203A1 (en) 1991-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1052005C (zh) 咪唑并吡啶、其制法和药用
FR2665159A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP1161434B1 (fr) Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN1035823A (zh) 1，4-二取代哌啶基化合物
CA1228359A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la quinoleine
FR2537140A1 (fr) Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
EP0232659A1 (fr) Nouvelles phényl naphtyridines comportant un substituant méthyle en position 3, et les médicaments qui en contiennent
CN1026586C (zh) 新的噻唑烷酮衍生物制备方法
CN1034922A (zh) 新四氢吡啶衍生物制备方法
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
CN1025621C (zh) 新型噻吩并吡喃衍生物的制备方法
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
US4442106A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods of treating cardiovascular conditions with them
JP2007533718A (ja) ベンゾオキサゾシン類およびそれらのモノアミン再取込み阻害剤としての治療的使用
RU2155765C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров
CN1034202A (zh) 1，4-二取代哌啶基化合物
EP0047207B1 (fr) N-(1-allyl 2-pyrrolidinyl méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfamoyl benzamide, son procédé de préparation et son application comme médicament
CN1019196B (zh) 2-噻唑烷酮类衍生物的制备方法
CA1167444A (fr) Derives de la chloro-3 quinoleine, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
JPS58177992A (ja) イソキサゾ−ル−〔５，４−ｂ〕−ピリジン類
US5198446A (en) Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
CN85107634A (zh) 4-氧代-吡啶并(2，3-d)嘧啶-衍生物的制造方法
CN1046281C (zh) 药理活性的对映体及其制备方法
EP0581767A1 (en) 5H-DIBENZO (a, d) CYCLOHEPTENES USED AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS.
WO1998015551A1 (fr) Derives de quinuclidine en tant qu'antagonistes des recepteurs muscariniques

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee