JP4154567B2 - ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法 - Google Patents
４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4154567B2 JP4154567B2 JP2002169188A JP2002169188A JP4154567B2 JP 4154567 B2 JP4154567 B2 JP 4154567B2 JP 2002169188 A JP2002169188 A JP 2002169188A JP 2002169188 A JP2002169188 A JP 2002169188A JP 4154567 B2 JP4154567 B2 JP 4154567B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- difluoromethoxy
- hydroxybenzaldehyde
- embedded image
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c(cc(C=O)cc1)c1OC(F)F Chemical compound *c(cc(C=O)cc1)c1OC(F)F 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N COc(cc(C=O)cc1)c1O Chemical compound COc(cc(C=O)cc1)c1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPOVKAYCXTCQS-UHFFFAOYSA-N COc(cc(C=O)cc1)c1OC(F)F Chemical compound COc(cc(C=O)cc1)c1OC(F)F KGPOVKAYCXTCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法およびその製造中間体である4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒドに関する。
【０００２】
【従来の技術】
4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドはPDE IV阻害剤等の医農薬の中間体として有用である。4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成では、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドからのジフルオロメチルエーテル化による方法のみが知られている。クロロジフルオロメタンによるジフルオロメチルエーテル化ではUS5449686で収率18％、特表平8-507039号公報でやはり収率18％、特表平8-501318号公報で収率19％にすぎない。低収率の原因は基質の反応性の低さと、2つあるヒドロキシル基のうち、ホルミル基に対しパラ位の水酸基に選択的にジフルオロメチル基を導入しなければならないという選択性の低さにある。
【０００３】
また、特表平10-513453ではクロロジフルオロカルボン酸エステル又はアルカリ金属塩によるジフルオロメチルエーテル化が開示され、収率47％と比較的良好な収率である。
【０００４】
しかし、やはり2つあるヒドロキシル基のうち、ホルミル基に対しパラ位の水酸基に選択的にジフルオロメチル基を導入しなければならないという問題があり、かつクロロジフルオロカルボン酸エステル又はクロロジフルオロカルボン酸は高価な試薬であり、経済的ではない。また、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド自体が高価な試薬であり、かつ回収が困難である。また、いずれの報告においてもシリカゲルカラムによる精製が行われており、工業スケールでの製造が非常に困難である。精製や原料回収が困難であるのは以下の理由によるものである。
【０００５】
3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料とした場合、反応組成物中の主成分は以下の4化合物である。
【０００６】
【化９】
【０００７】
式（５）の化合物は原料であり、式（４）の化合物は目的物である。式（６）の化合物は目的物の位置異性体であり、式（７）の化合物は目的物及びその位置異性体からさらに反応が進んだ結果生じた化合物である。
【０００８】
これらのうち、式（７）の化合物はフェノール性水酸基を持たないため、溶媒抽出、アルカリ水溶液洗浄で容易に分離可能である。ただし、これは副生物であるので廃棄となる。式（４）、（５）及び（６）の化合物の分離ではいずれもフェノール性水酸基を有するために、アルカリ水溶液洗浄でも分離できず、さらに原料の式（５）は沸点が高すぎるため、減圧蒸留をもってしても分離や回収ができない。報告されている方法では式（５）及び式（６）の化合物の混入が起こり、再結晶による精製では式（４）の化合物の収量が著しく少なくなり、かつ高純度で得ることが困難であり、最悪の場合はオイルアウトを起こし、結晶が得られない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、低コスト、高収率で簡便に4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを製造できる方法を提供することである。特に4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを製造する方法において、安価な化合物であるバニリン及びフルオロハロカーボン化合物を用いて製造するのが好ましい。
【００１０】
本発明の他の目的は、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの有用な製造中間体を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
バニリンはバニラエッセンスとして欠かせない香料であり、木材中のリグニンから製造され安価かつ供給が極めて容易である。また、反応性基であるヒドロキシル基が1つしかないため、選択的ジフロロメチルエーテル化を行う必要がない。
【００１２】
【化１０】
【００１３】
バニリン（１）のジフルオロハロカーボン化合物(CHF2-Y；ＹはＣｌ、Ｂｒ又はＩである)、特にＹがＣｌであるクロロジフルオロメタンによるジフルオロメチルエーテル化では、反応は定量的であった。バニリン、ジフルオロハロカーボン化合物ともに安価である。また反応が定量的であるので原料を回収する必要はない。精製も抽出、水洗後、減圧蒸留という簡便な操作で収率９７％、純度９９％以上で目的とする式（３）
【００１４】
【化１１】
【００１５】
を得ることができる。
【００１６】
次に、得られた式（３）
【００１７】
【化１２】
【００１８】
をホルミル基に対し4位のジフルオロメトキシ基を残したまま3位のメトキシ基をヒドロキシル基に脱メチル化する。
【００１９】
フェノール性水酸基の保護基としてメチルエーテルを用いる手法は広く知られており、当然その脱離方法も多数知られている。ただし、ホルミル基に対し4位のジフルオロメトキシ基を残したまま3位のメトキシ基をヒドロキシル基にするという選択的脱離が必要であり、かつホルミル基が反応しないようにする必要がある。
【００２０】
本発明者が鋭意検討を行った結果、本発明の１つの具体例では、アルカリ金属塩を用いることにより、3位のメトキシ基の脱離：4位のジフルオロメトキシ基の脱離＝９7：3という極めて高い選択性で、かつ反応した式（３）の化合物
【００２１】
【化１３】
【００２２】
に対しての収率７６％（実収率６５％）という高収率で4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）が得られることを見出した（原料回収１４％）。
【００２３】
【化１４】
【００２４】
精製においても、抽出、減圧蒸留及び再結晶という簡便な操作を用いることにより、反応した式（３）の化合物
【００２５】
【化１５】
【００２６】
に対しての収率６４％（実収率５５％）という高収率で4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）を純度９８％以上で製造することが可能である。
【００２７】
また、未反応の式（３）の化合物
【００２８】
【化１６】
【００２９】
は生成する目的物、副生物と違い、フェノール性水酸基を持たないため、アルカリ水溶液洗浄による有機溶媒抽出の後、溶媒留去することにより容易に回収が可能である。特に式（３）の化合物は、式（４）の目的物と簡便な蒸留操作により反応混合物から分離回収することができる。回収した式（３）の化合物
【００３０】
【化１７】
【００３１】
は上記回収方法で再び反応に用いることができる。したがって、原料のほぼ全てを用いることができ、環境、コストの面からも非常に有利である。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態の１つでは、上記方法を用いることにより、2工程でのトータル収率７４％という高収率で4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを製造することができ、かつ3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドやクロロジフルオロカルボン酸エステル又はクロロジフルオロカルボン酸等の高価な試薬を用いる必要がないため、低コストで製造することができる。また、蒸留による精製を行うことにより、目的物（４）を工業スケールでの製造も可能であることを見出し、ここで本発明を完成するに至った。
【００３３】
本発明は、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）の製造方法を提供するものである。
【００３４】
具体的には、式（１）
【００３５】
【化１８】
【００３６】
で表されるバニリンを式（２）
ＣＨＦ2−Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ） （２）
で表されるジフルオロハロカーボン化合物及び塩基の存在下、反応させてバニリンの4位のヒドロキシル基をジフルオロメトキシ基にして式（３）
【００３７】
【化１９】
【００３８】
の化合物を合成する。
【００３９】
使用されるジフルオロハロカーボン化合物（２）としてはクロロジフルオロメタン、ブロモジフルオロメタン、ヨードジフルオロメタンが使用できるが、コスト、反応性の点からクロロジフルオロメタン、ブロモジフルオロメタンが好ましい。使用されるハロジフルオロメタンの量は基質（１）に対し１〜１０当量、好ましくは1.5〜3.5当量である。
【００４０】
使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物等の一般に用いられる無機塩基が使用できるが、トリエチルアミン等の有機塩基を使用することもできる。使用される塩基の量は基質（１）に対し１〜１０当量、好ましくは1.5〜3.5当量である。
【００４１】
上記のバニリン（１）とジフルオロハロカーボン化合物（２）及び塩基の反応は、通常溶媒の存在下に行われる。
【００４２】
使用される溶媒としてはDMF、THF、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、トリグリム等の非プロトン性溶媒や水が使用できる。ＤＭＦ、ＴＨＦが反応性、コストの点から好ましい。反応濃度は特に限定されるものではないが、0.1〜6mol/l程度、特に0.5〜2mol/lがコスト、操作の点から好ましい。反応温度は0℃〜130℃、好ましくは60℃〜90℃である。好ましい反応時間は３０分から２４時間程度であるが、反応スケールが大きくなると長くなる場合もあり、最適の反応時間を選択すればよい。反応終了後、慣用されている分離手段、例えば、溶媒抽出、減圧蒸留等によって、式（３）
【００４３】
【化２０】
【００４４】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒドが得られ、例えば実施例１では、収率９７％で得ることができる。
【００４５】
その後、式（３）
【００４６】
【化２１】
【００４７】
で表される化合物をアルカリ金属塩存在下、反応させて式（４）
【００４８】
【化２２】
【００４９】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを得る。
【００５０】
使用されるアルカリ金属塩としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物、アルカリ金属硫酸塩、アルカリ金属硝酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属酢酸塩等が使用でき、無水物、水和物いずれも用いることができる。反応性、コストの点から、臭化リチウムの水和物が好ましい。
【００５１】
式（３）の化合物の脱メチル化反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。
【００５２】
使用される溶媒としてはDMF、THF、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、トリグリム等の非プロトン性両親媒性溶媒、ブタノール、ヘプタノ−ル、ヘキサノ−ル、トルエン、キシレン、酢酸ブチルが使用できる。反応性、コストの点からＤＭＦまたはN-メチルピロリドンが好ましい。
【００５３】
反応濃度は特に限定されるものではないが、0.1〜6mol/l程度がコスト、操作の点から好ましい。反応温度は100℃〜180℃、好ましくは130℃〜150℃、好ましい反応時間は、３０分〜４８時間程度である。
【００５４】
本発明の１つの実施形態では、反応終了後、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによっても、目的物である式（４）
【００５５】
【化２３】
【００５６】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを反応した式（３）
【００５７】
【化２４】
【００５８】
の化合物に対しての収率７６％（実収率６５％）という高収率で得ることができるが、以下の精製方法が好ましい。
【００５９】
反応終了後、必要に応じて反応混合物を溶媒抽出し、水洗する。
【００６０】
抽出溶媒は抽出に一般的に用いられている溶剤を用いることができ、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等を用いることができる。
【００６１】
溶媒を留去した後、減圧蒸留を行う。減圧度は特に限定されるものではないが３０mmHg以下、好ましくは１０mmHg以下、より好ましくは３mmHg以下で行う。加熱温度は１００℃〜２５０℃、好ましくは１３０℃〜１７０℃である。得られた留分をアルカリ水溶液に溶かし、有機溶媒で洗浄し、アルカリ水溶液で逆抽出する。
【００６２】
使用されるアルカリ水溶液は、溶解度、コストの点から水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が好ましい。濃度は０．１〜５M、好ましくは０．５〜２Mである。
【００６３】
使用される有機溶媒は酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等を用いることができる。
【００６４】
分離した有機層は溶媒留去、必要なら蒸留により、原料である式（３）
【００６５】
【化２５】
【００６６】
の化合物をほぼ純品で定量的に回収することができる。
【００６７】
分離した水層は、酸性水溶液又は酸性ガスを添加する中和による再結晶を行う事により目的物である式（４）
【００６８】
【化２６】
【００６９】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを反応した式（３）
【００７０】
【化２７】
【００７１】
の化合物に対しての収率６４％（実収率５５％）という高収率、純度９８％以上で得ることができる。
【００７２】
水層に添加する酸性水溶液は塩酸、硫酸等の一般的な強酸が好ましい。濃度は１％以上、好ましくは１０％以上である。
【００７３】
酸性ガスとしては塩化水素ガス、亜硫酸ガス等が好ましい。
【００７４】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明する。
実施例１
式（３）
【００７５】
【化２８】
【００７６】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒドの合成
バニリン(100g,0.655mol)と炭酸カリウム (181g,1.31mmol)をDMF(655ml)と水(65ml)の混合溶液に溶かし、オイルバスにて80℃に加熱しながら、クロロジフルオロメタン(200g,2.31mol)をバブリングさせつつ、2時間加熱攪拌を行った。同温度で減圧度６〜７mmHgにてDMFを減圧留去し、室温まで冷却した。水５００mlを加え、ジイソプロピルエーテル1リットルで２回抽出した。
【００７７】
ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留(6mmHg)し、125℃の留分を採取することにより、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（３）を無色粘調性液体として得た。収量128g(97%) 純度（NMR）>99％
マススペクトル（Ｍ+）：２０２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
9.9ppm(1H,s) ,7.2-7.5ppm(3H,m),6.7ppm(1H,t,J=74),4.0ppm(3H,s)
19F-NMR(CDCl3) (CFCl3基準)
-82.4ppm(d,J=74)
実施例２
式４
【００７８】
【化２９】
【００７９】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム・１水和物(122g,1.164mol)、NMP(582ml)を加え、１４０℃に加熱して２０時間攪拌させた。100℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてNMPを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）を無色針状結晶で得た。
収量71g(65%) 純度（LC）＞９９％
融点84〜85℃
同時に、式１で
【００８０】
【化３０】
【００８１】
で表されるバニリン（1.77g,2%）及び式３
【００８２】
【化３１】
【００８３】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(16.5g,回収率１４％)を単離した。
実施例３
式４
【００８４】
【化３２】
【００８５】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム・１水和物(122g,1.164mol)、NMP(Ｎ−メチルピロリドン；582ml)を加え、１４０℃に加熱して２０時間攪拌させた。100℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてNMPを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留(２mmHg)し、１００℃〜１３０℃の留分を採取する。得られた留分を１N−水酸化ナトリウム水溶液５００mlに溶かし、ジイソプロピルエーテル３００mlで洗浄による逆抽出を行う。水層を分離し、液温を１０〜１５℃に保ったまま、濃塩酸（３６％）５０mlを滴下し、結晶化を行う。２℃にて１８時間静置し、結晶を熟成させた後、ろ過、冷水（２℃）５０mlで洗浄し、４０℃にて重量減少がなくなるまで真空乾燥さることにより4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを無色結晶で得た。
収量60g(55%) 純度（LC）９９％
融点84〜85℃
また、逆抽出時の有機層の溶媒を減圧留去することにより、原料である式（３）
【００８６】
【化３３】
【００８７】
4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(16.5g,回収率１４％)を回収した。
実施例４
式４
【００８８】
【化３４】
【００８９】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム(227g,2.617mol)にDMF(1.5リットル)を加え、１４０℃に加熱して２２時間攪拌させた。８０℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてDMFを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）を無色針状結晶で得た。収量60g(55%) 、純度（LC）＞９９％、融点84〜85℃
同時に、式１
【００９０】
【化３５】
【００９１】
で表されるバニリン（3.55g,4%）
及び式３
【００９２】
【化３６】
【００９３】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(２８g,回収率２４％)を単離した。
実施例５
式４
【００９４】
【化３７】
【００９５】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム(227g,2.617mol)にDMF（1.5リットル）を加え、１４０℃に加熱して２２時間攪拌させた。８０℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてDMFを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留(２mmHg)し、１００℃〜１３０℃の留分を採取する。得られた留分を１N−水酸化ナトリウム水溶液５００mlに溶かし、ジイソプロピルエーテル３００mlで洗浄による逆抽出を行う。水層を分離し、液温を１０〜１５℃に保ったまま、濃塩酸（３６％）５０mlを滴下し、結晶化を行う。２℃にて１８時間静置し、結晶を熟成させた後、ろ過、冷水（２℃）５０mlで洗浄し、４０℃にて重量減少がなくなるまで真空乾燥さることにより4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを無色結晶で得た。
収量49g(45%) 純度（LC）９９％
融点84〜85℃
また、逆抽出時の有機層の溶媒を減圧留去することにより、原料である式（３）
【００９６】
【化３８】
【００９７】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(２８g,回収率２４％)を回収した。
【００９８】
【発明の効果】
本発明によれば、容易かつ高収率、低コストな４-ジフロロメトキシ-３-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法を提供できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法およびその製造中間体である4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒドに関する。
【０００２】
【従来の技術】
4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドはPDE IV阻害剤等の医農薬の中間体として有用である。4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成では、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドからのジフルオロメチルエーテル化による方法のみが知られている。クロロジフルオロメタンによるジフルオロメチルエーテル化ではUS5449686で収率18％、特表平8-507039号公報でやはり収率18％、特表平8-501318号公報で収率19％にすぎない。低収率の原因は基質の反応性の低さと、2つあるヒドロキシル基のうち、ホルミル基に対しパラ位の水酸基に選択的にジフルオロメチル基を導入しなければならないという選択性の低さにある。
【０００３】
また、特表平10-513453ではクロロジフルオロカルボン酸エステル又はアルカリ金属塩によるジフルオロメチルエーテル化が開示され、収率47％と比較的良好な収率である。
【０００４】
しかし、やはり2つあるヒドロキシル基のうち、ホルミル基に対しパラ位の水酸基に選択的にジフルオロメチル基を導入しなければならないという問題があり、かつクロロジフルオロカルボン酸エステル又はクロロジフルオロカルボン酸は高価な試薬であり、経済的ではない。また、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド自体が高価な試薬であり、かつ回収が困難である。また、いずれの報告においてもシリカゲルカラムによる精製が行われており、工業スケールでの製造が非常に困難である。精製や原料回収が困難であるのは以下の理由によるものである。
【０００５】
3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料とした場合、反応組成物中の主成分は以下の4化合物である。
【０００６】
【化９】
式（５）の化合物は原料であり、式（４）の化合物は目的物である。式（６）の化合物は目的物の位置異性体であり、式（７）の化合物は目的物及びその位置異性体からさらに反応が進んだ結果生じた化合物である。
【０００８】
これらのうち、式（７）の化合物はフェノール性水酸基を持たないため、溶媒抽出、アルカリ水溶液洗浄で容易に分離可能である。ただし、これは副生物であるので廃棄となる。式（４）、（５）及び（６）の化合物の分離ではいずれもフェノール性水酸基を有するために、アルカリ水溶液洗浄でも分離できず、さらに原料の式（５）は沸点が高すぎるため、減圧蒸留をもってしても分離や回収ができない。報告されている方法では式（５）及び式（６）の化合物の混入が起こり、再結晶による精製では式（４）の化合物の収量が著しく少なくなり、かつ高純度で得ることが困難であり、最悪の場合はオイルアウトを起こし、結晶が得られない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、低コスト、高収率で簡便に4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを製造できる方法を提供することである。特に4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを製造する方法において、安価な化合物であるバニリン及びフルオロハロカーボン化合物を用いて製造するのが好ましい。
【００１０】
本発明の他の目的は、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの有用な製造中間体を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
バニリンはバニラエッセンスとして欠かせない香料であり、木材中のリグニンから製造され安価かつ供給が極めて容易である。また、反応性基であるヒドロキシル基が1つしかないため、選択的ジフロロメチルエーテル化を行う必要がない。
【００１２】
【化１０】
バニリン（１）のジフルオロハロカーボン化合物(CHF2-Y；ＹはＣｌ、Ｂｒ又はＩである)、特にＹがＣｌであるクロロジフルオロメタンによるジフルオロメチルエーテル化では、反応は定量的であった。バニリン、ジフルオロハロカーボン化合物ともに安価である。また反応が定量的であるので原料を回収する必要はない。精製も抽出、水洗後、減圧蒸留という簡便な操作で収率９７％、純度９９％以上で目的とする式（３）
【００１４】
【化１１】
を得ることができる。
【００１６】
次に、得られた式（３）
【００１７】
【化１２】
をホルミル基に対し4位のジフルオロメトキシ基を残したまま3位のメトキシ基をヒドロキシル基に脱メチル化する。
【００１９】
フェノール性水酸基の保護基としてメチルエーテルを用いる手法は広く知られており、当然その脱離方法も多数知られている。ただし、ホルミル基に対し4位のジフルオロメトキシ基を残したまま3位のメトキシ基をヒドロキシル基にするという選択的脱離が必要であり、かつホルミル基が反応しないようにする必要がある。
【００２０】
本発明者が鋭意検討を行った結果、本発明の１つの具体例では、アルカリ金属塩を用いることにより、3位のメトキシ基の脱離：4位のジフルオロメトキシ基の脱離＝９7：3という極めて高い選択性で、かつ反応した式（３）の化合物
【００２１】
【化１３】
に対しての収率７６％（実収率６５％）という高収率で4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）が得られることを見出した（原料回収１４％）。
【００２３】
【化１４】
精製においても、抽出、減圧蒸留及び再結晶という簡便な操作を用いることにより、反応した式（３）の化合物
【００２５】
【化１５】
に対しての収率６４％（実収率５５％）という高収率で4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）を純度９８％以上で製造することが可能である。
【００２７】
また、未反応の式（３）の化合物
【００２８】
【化１６】
は生成する目的物、副生物と違い、フェノール性水酸基を持たないため、アルカリ水溶液洗浄による有機溶媒抽出の後、溶媒留去することにより容易に回収が可能である。特に式（３）の化合物は、式（４）の目的物と簡便な蒸留操作により反応混合物から分離回収することができる。回収した式（３）の化合物
【００３０】
【化１７】
は上記回収方法で再び反応に用いることができる。したがって、原料のほぼ全てを用いることができ、環境、コストの面からも非常に有利である。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態の１つでは、上記方法を用いることにより、2工程でのトータル収率７４％という高収率で4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを製造することができ、かつ3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドやクロロジフルオロカルボン酸エステル又はクロロジフルオロカルボン酸等の高価な試薬を用いる必要がないため、低コストで製造することができる。また、蒸留による精製を行うことにより、目的物（４）を工業スケールでの製造も可能であることを見出し、ここで本発明を完成するに至った。
【００３３】
本発明は、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）の製造方法を提供するものである。
【００３４】
具体的には、式（１）
【００３５】
【化１８】
で表されるバニリンを式（２）
ＣＨＦ2−Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ） （２）
で表されるジフルオロハロカーボン化合物及び塩基の存在下、反応させてバニリンの4位のヒドロキシル基をジフルオロメトキシ基にして式（３）
【００３７】
【化１９】
の化合物を合成する。
【００３９】
使用されるジフルオロハロカーボン化合物（２）としてはクロロジフルオロメタン、ブロモジフルオロメタン、ヨードジフルオロメタンが使用できるが、コスト、反応性の点からクロロジフルオロメタン、ブロモジフルオロメタンが好ましい。使用されるハロジフルオロメタンの量は基質（１）に対し１〜１０当量、好ましくは1.5〜3.5当量である。
【００４０】
使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物等の一般に用いられる無機塩基が使用できるが、トリエチルアミン等の有機塩基を使用することもできる。使用される塩基の量は基質（１）に対し１〜１０当量、好ましくは1.5〜3.5当量である。
【００４１】
上記のバニリン（１）とジフルオロハロカーボン化合物（２）及び塩基の反応は、通常溶媒の存在下に行われる。
【００４２】
使用される溶媒としてはDMF、THF、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、トリグリム等の非プロトン性溶媒や水が使用できる。ＤＭＦ、ＴＨＦが反応性、コストの点から好ましい。反応濃度は特に限定されるものではないが、0.1〜6mol/l程度、特に0.5〜2mol/lがコスト、操作の点から好ましい。反応温度は0℃〜130℃、好ましくは60℃〜90℃である。好ましい反応時間は３０分から２４時間程度であるが、反応スケールが大きくなると長くなる場合もあり、最適の反応時間を選択すればよい。反応終了後、慣用されている分離手段、例えば、溶媒抽出、減圧蒸留等によって、式（３）
【００４３】
【化２０】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒドが得られ、例えば実施例１では、収率９７％で得ることができる。
【００４５】
その後、式（３）
【００４６】
【化２１】
で表される化合物をアルカリ金属塩存在下、反応させて式（４）
【００４８】
【化２２】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを得る。
【００５０】
使用されるアルカリ金属塩としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物、アルカリ金属硫酸塩、アルカリ金属硝酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属酢酸塩等が使用でき、無水物、水和物いずれも用いることができる。反応性、コストの点から、臭化リチウムの水和物が好ましい。
【００５１】
式（３）の化合物の脱メチル化反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。
【００５２】
使用される溶媒としてはDMF、THF、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、トリグリム等の非プロトン性両親媒性溶媒、ブタノール、ヘプタノ−ル、ヘキサノ−ル、トルエン、キシレン、酢酸ブチルが使用できる。反応性、コストの点からＤＭＦまたはN-メチルピロリドンが好ましい。
【００５３】
反応濃度は特に限定されるものではないが、0.1〜6mol/l程度がコスト、操作の点から好ましい。反応温度は100℃〜180℃、好ましくは130℃〜150℃、好ましい反応時間は、３０分〜４８時間程度である。
【００５４】
本発明の１つの実施形態では、反応終了後、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによっても、目的物である式（４）
【００５５】
【化２３】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを反応した式（３）
【００５７】
【化２４】
の化合物に対しての収率７６％（実収率６５％）という高収率で得ることができるが、以下の精製方法が好ましい。
【００５９】
反応終了後、必要に応じて反応混合物を溶媒抽出し、水洗する。
【００６０】
抽出溶媒は抽出に一般的に用いられている溶剤を用いることができ、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等を用いることができる。
【００６１】
溶媒を留去した後、減圧蒸留を行う。減圧度は特に限定されるものではないが３０mmHg以下、好ましくは１０mmHg以下、より好ましくは３mmHg以下で行う。加熱温度は１００℃〜２５０℃、好ましくは１３０℃〜１７０℃である。得られた留分をアルカリ水溶液に溶かし、有機溶媒で洗浄し、アルカリ水溶液で逆抽出する。
【００６２】
使用されるアルカリ水溶液は、溶解度、コストの点から水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が好ましい。濃度は０．１〜５M、好ましくは０．５〜２Mである。
【００６３】
使用される有機溶媒は酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等を用いることができる。
【００６４】
分離した有機層は溶媒留去、必要なら蒸留により、原料である式（３）
【００６５】
【化２５】
の化合物をほぼ純品で定量的に回収することができる。
【００６７】
分離した水層は、酸性水溶液又は酸性ガスを添加する中和による再結晶を行う事により目的物である式（４）
【００６８】
【化２６】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを反応した式（３）
【００７０】
【化２７】
の化合物に対しての収率６４％（実収率５５％）という高収率、純度９８％以上で得ることができる。
【００７２】
水層に添加する酸性水溶液は塩酸、硫酸等の一般的な強酸が好ましい。濃度は１％以上、好ましくは１０％以上である。
【００７３】
酸性ガスとしては塩化水素ガス、亜硫酸ガス等が好ましい。
【００７４】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明する。
実施例１
式（３）
【００７５】
【化２８】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒドの合成
バニリン(100g,0.655mol)と炭酸カリウム (181g,1.31mmol)をDMF(655ml)と水(65ml)の混合溶液に溶かし、オイルバスにて80℃に加熱しながら、クロロジフルオロメタン(200g,2.31mol)をバブリングさせつつ、2時間加熱攪拌を行った。同温度で減圧度６〜７mmHgにてDMFを減圧留去し、室温まで冷却した。水５００mlを加え、ジイソプロピルエーテル1リットルで２回抽出した。
【００７７】
ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留(6mmHg)し、125℃の留分を採取することにより、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（３）を無色粘調性液体として得た。収量128g(97%) 純度（NMR）>99％
マススペクトル（Ｍ+）：２０２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
9.9ppm(1H,s) ,7.2-7.5ppm(3H,m),6.7ppm(1H,t,J=74),4.0ppm(3H,s)
19F-NMR(CDCl3) (CFCl3基準)
-82.4ppm(d,J=74)
実施例２
式４
【００７８】
【化２９】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム・１水和物(122g,1.164mol)、NMP(582ml)を加え、１４０℃に加熱して２０時間攪拌させた。100℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてNMPを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）を無色針状結晶で得た。
収量71g(65%) 純度（LC）＞９９％
融点84〜85℃
同時に、式１で
【００８０】
【化３０】
で表されるバニリン（1.77g,2%）及び式３
【００８２】
【化３１】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(16.5g,回収率１４％)を単離した。
実施例３
式４
【００８４】
【化３２】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム・１水和物(122g,1.164mol)、NMP(Ｎ−メチルピロリドン；582ml)を加え、１４０℃に加熱して２０時間攪拌させた。100℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてNMPを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留(２mmHg)し、１００℃〜１３０℃の留分を採取する。得られた留分を１N−水酸化ナトリウム水溶液５００mlに溶かし、ジイソプロピルエーテル３００mlで洗浄による逆抽出を行う。水層を分離し、液温を１０〜１５℃に保ったまま、濃塩酸（３６％）５０mlを滴下し、結晶化を行う。２℃にて１８時間静置し、結晶を熟成させた後、ろ過、冷水（２℃）５０mlで洗浄し、４０℃にて重量減少がなくなるまで真空乾燥さることにより4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを無色結晶で得た。
収量60g(55%) 純度（LC）９９％
融点84〜85℃
また、逆抽出時の有機層の溶媒を減圧留去することにより、原料である式（３）
【００８６】
【化３３】
4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(16.5g,回収率１４％)を回収した。
実施例４
式４
【００８８】
【化３４】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム(227g,2.617mol)にDMF(1.5リットル)を加え、１４０℃に加熱して２２時間攪拌させた。８０℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてDMFを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）を無色針状結晶で得た。収量60g(55%) 、純度（LC）＞９９％、融点84〜85℃
同時に、式１
【００９０】
【化３５】
で表されるバニリン（3.55g,4%）
及び式３
【００９２】
【化３６】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(２８g,回収率２４％)を単離した。
実施例５
式４
【００９４】
【化３７】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム(227g,2.617mol)にDMF（1.5リットル）を加え、１４０℃に加熱して２２時間攪拌させた。８０℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてDMFを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留(２mmHg)し、１００℃〜１３０℃の留分を採取する。得られた留分を１N−水酸化ナトリウム水溶液５００mlに溶かし、ジイソプロピルエーテル３００mlで洗浄による逆抽出を行う。水層を分離し、液温を１０〜１５℃に保ったまま、濃塩酸（３６％）５０mlを滴下し、結晶化を行う。２℃にて１８時間静置し、結晶を熟成させた後、ろ過、冷水（２℃）５０mlで洗浄し、４０℃にて重量減少がなくなるまで真空乾燥さることにより4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを無色結晶で得た。
収量49g(45%) 純度（LC）９９％
融点84〜85℃
また、逆抽出時の有機層の溶媒を減圧留去することにより、原料である式（３）
【００９６】
【化３８】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(２８g,回収率２４％)を回収した。
【００９８】
【発明の効果】
本発明によれば、容易かつ高収率、低コストな４-ジフロロメトキシ-３-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法を提供できる。
Claims (4)
- 下記式（３）
- 下記式（１）
ＣＨＦ２−Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ） （２）
で表されるジフルオロハロカーボン化合物及び塩基の存在下に反応させて下記式（３）
- Ｙが、塩素原子である請求項２記載の製造方法。
- 式（３）で表される４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド及び式（４）で表される４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを含む反応混合物から、式（４）で表される４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを蒸留により精製する請求項１または２に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002169188A JP4154567B2 (ja) | 2002-03-22 | 2002-06-10 | ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002081534 | 2002-03-22 | ||
| JP2002169188A JP4154567B2 (ja) | 2002-03-22 | 2002-06-10 | ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004002247A JP2004002247A (ja) | 2004-01-08 |
| JP2004002247A5 JP2004002247A5 (ja) | 2008-06-19 |
| JP4154567B2 true JP4154567B2 (ja) | 2008-09-24 |
Family
ID=30445821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002169188A Expired - Fee Related JP4154567B2 (ja) | 2002-03-22 | 2002-06-10 | ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4154567B2 (ja) |
-
2002
- 2002-06-10 JP JP2002169188A patent/JP4154567B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004002247A (ja) | 2004-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5301676B2 (ja) | （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体 | |
| CN108623455A (zh) | 一种抗心衰药物的中间体 | |
| JP4154567B2 (ja) | ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法 | |
| JP2003335735A (ja) | パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法 | |
| JP4742868B2 (ja) | （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸の製造方法、その中間体 | |
| US6849762B2 (en) | Process for preparing a trifluoroethoxy-substituted benzoic acid | |
| JP2005502651A (ja) | 高純度セフロキシムアキセチルの製造方法 | |
| JP3663427B2 (ja) | シアノフルオロフェノ−ルの製造方法 | |
| JP2652030B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法 | |
| EP0875499A2 (en) | Process for the crystallisation of alkali metal salts of diformylamide | |
| JP4032861B2 (ja) | β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法 | |
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JP3723584B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２，３，５−トリフルオル安息香酸の製法 | |
| JP2701061B2 (ja) | ２，４―ジフルオロ―５―クロロ安息香酸の製造方法 | |
| JP3201044B2 (ja) | ジフルオロメトキシトリフルオロ安息香酸エステル類の製法 | |
| EP0652213B1 (en) | Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate | |
| JPH0478638B2 (ja) | ||
| JP2937330B2 (ja) | ビス（２，３，５，６−テトラフルオロー４−アミノフェニル）メタン | |
| EP0548560B1 (en) | Process for the manufacturing of halomaleic and halofumaric esters | |
| JP2853929B2 (ja) | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法 | |
| WO1998016495A1 (fr) | Processus de preparation de monoesters d'acide dicarboxylique | |
| JP5125707B2 (ja) | １，７，８−トリフルオロ−２−ナフトールの製造方法 | |
| JP3220973B2 (ja) | ジアリールカーボネートの製法 | |
| KR100778032B1 (ko) | 함불소알콕시실란 유도체의 제조방법 | |
| JPH0611718B2 (ja) | 芳香族フツ素化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050427 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080428 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080502 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080514 |
|
| AA91 | Notification of revocation by ex officio |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971091 Effective date: 20080527 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080611 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080624 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718 Year of fee payment: 3 |
|
| R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 4154567 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120718 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120718 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130718 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |