CN105142596B - 用于治疗口腔干燥和用于牙齿治疗的组合物 - Google Patents
用于治疗口腔干燥和用于牙齿治疗的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本公开内容提供了用于美白牙齿的口腔护理组合物,其包含:a)鸸鹋油;以及以下中的一项或更多项:b)一种或更多种乳化剂,c)一种或更多种蛋白酶,d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,e)一种或更多种美白剂。还提供了配制成双层片剂的口腔护理组合物,所述双层片剂包含:(i)迅速崩解层和(ii)缓慢侵蚀层。
Description
贯穿本申请,在括号中引用了一些出版物。在紧邻权利要求书之前可以找到所有这些出版物的引用处。这些出版物的公开内容在此通过引用整体并入本申请中。
背景技术
口腔干燥是口干的主观感觉并且可能与唾液分泌减少或不足相关。唾液和唾液流帮助防止微生物在口中积聚(Nederfors等.1997)。唾液对于牙齿的有效再矿化也是必需的(Narhi等.1999)。唾液流使食物消化开始并且帮助溶解食物颗粒和从口中移除食物颗粒。唾液还润滑口的粘膜,使讲话、进食和吞咽更容易并且防止了对口表面的机械损伤。口腔干燥是普遍发生的疾病并且导致较高的口腔并发症风险。
多样的症状和结果都与口腔干燥相关。症状包括口臭、喉痛、口腔灼烧、吞咽困难和味觉改变。口腔干燥还引起牙科疾病,包括口腔黏膜溃疡、龋齿和牙周变性、口腔感染和呼吸道感染。
口腔干燥的已知原因包括引起以下情况的各种疾病:唾液腺的器质性改变、由全身性疾病引起的唾液腺的病理学改变、由于放射治疗引起的唾液腺受损、HIV感染(AIDS)、由于老化引起的分泌功能减退和施用多种药物的作用。精神疲劳或应激也可能是因素。
多种药物还导致了作为副作用的口腔干燥。可引起口腔干燥的药物的实例包括:利尿剂如三***和呋塞米、降压药如利血平和盐酸可乐定、抗胆碱能药如硫酸阿托品以及抗组胺药如氯苯吡胺(chlorphenylamine)马来酸盐。其另一些实例包括各种祛痰剂/咳嗽抑制剂、抗帕金森药、精神药物、抗抑郁药、镇定剂、肌肉松弛剂、阿片剂和其它麻醉剂。放射治疗在口腔外科和耳鼻喉科领域中对于治疗恶性肿瘤变得越来越重要,并且几乎不可避免地因电离辐射而对唾液腺造成损伤。这种损伤可导致尤其严重的口腔干燥。药物被认为是较大比例的口腔干燥病例(特别是老年人)的原因(Nedefors等.1997)。认为影响唾液水平的药物列表包括多于400种药剂(Narhi等.1999)。
口腔干燥在老年人和女性中更为常见(Hochberg等.1998;Nederfors等.1997)。在一项研究中,报道称21.3%的男性和27.3%的女性患有口腔干燥(Nederfors等.1996)。在老年2型糖尿病个体的另一项研究中,发现口干的患病率为25%(Borges BC等.2010)。不同群体中口腔干燥的患病率为0.9%至46%(Orellana,M.F.等.2006)。
治疗口腔干燥有多种疗法,但是许多都产生不利的副作用和有限的功效(Cassolato,S.F.等.2003;Gupta,A.等.2006;Silvestre-Donat,F.J.等.2004)。例如,苹果酸和柠檬酸已被用作唾液刺激剂。然而,其对牙釉质具有去除矿物质的作用(Anneroth,G.等.1980;Davies,A.N.2000)。
发明内容
本申请提供了口腔护理组合物,其包含:
a)鸸鹋油;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂(remineralizing agent),
e)一种或更多种美白剂(whitening agent)。
本申请提供了用于美白牙齿的口腔护理组合物,其包含一种或更多种美白剂,其中所述组合物配制成包含以下的双层片剂:
(i)迅速崩解层;和
(ii)缓慢侵蚀层,
其中所述一种或更多种美白剂均为氧化剂并且均仅存在于所述迅速崩解层中。
本申请提供了口腔护理组合物,其包含:
a)一种或更多种ω脂肪酸;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
附图说明
图1.包含迅速崩解层和缓慢侵蚀层的双层片剂。
图2.包含迅速崩解芯和缓慢侵蚀外层的双层片剂。
发明详述
本申请提供了口腔护理组合物,其包含:
a)鸸鹋油;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物包含:
a)鸸鹋油;
以及以下中的两项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物包含:
a)鸸鹋油;
以及以下中的三项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物包含:
a)鸸鹋油,
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,口腔护理组合物基本由以下组成:
a)鸸鹋油;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物基本由以下组成:
a)鸸鹋油;
以及以下中的两项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物基本由以下组成:
a)鸸鹋油;
以及以下中的三项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物基本由以下组成:
a)鸸鹋油,
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物其中一种或更多种所述蛋白酶选自木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶、胃蛋白酶和组织蛋白酶。
在一个实施方案中,所述蛋白酶是茎菠萝蛋白酶(stem bromelain)。茎菠萝蛋白酶提供抗炎作用。
在一个实施方案中,所述组合物中存在50mg茎菠萝蛋白酶。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述一种或更多种美白剂选自过氧化脲和过氧化氢。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂选自磷酸氢钙、磷酸一钙、磷酸三钙和磷酸四钙。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述可溶性磷酸钙再矿化剂是无定形磷酸钙。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述一种或更多种乳化剂是磷脂。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述磷脂是卵磷脂。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述卵磷脂是无乳(dairy-free)和/或无蛋的(egg-free)。与来源于蛋或乳的卵磷脂相比,无乳或无蛋卵磷脂为组合物提供了更长的保存期限。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂。在一个实施方案中,所述组合物其中所述卵磷脂来源于大豆。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述组合物还包含益寿糖(isomalt)。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述益寿糖选自galenIQTM 720和galenIQTM721。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述组合物还包含崩解剂。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述崩解剂是交聚维酮。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述组合物还包含硬脂酸镁。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述组合物还包含甘油。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述组合物还包含氟化物。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述再矿化剂为白色。
在一个实施方案中,所述组合物配制成片剂、双层片剂、多层片剂、口香糖、牙膏、锭剂、粉末、凝胶、粘性凝胶、软膏、乳膏、液体、漱口水或糖果。
在一个实施方案中,所述组合物配制成圆形平面片剂或圆形凹面片剂。
在一个实施方案中,所述组合物配制成双层片剂。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述双层片剂包含迅速崩解层和缓慢侵蚀层。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述一种或更多种美白剂仅存在于所述迅速崩解层中。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述鸸鹋油和所述一种或更多种蛋白酶仅存在于所述缓慢侵蚀层中。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述一种或更多种美白剂仅存在于所述迅速崩解层中;并且所述鸸鹋油和所述一种或更多种蛋白酶仅存在于所述缓慢侵蚀层中。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述迅速崩解层包含量为按重量计0.1%至10.0%的过氧化脲。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述迅速崩解层包含量为按重量计1.0%的过氧化脲。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述缓慢侵蚀层包含量为按重量计0.1%至15%的鸸鹋油。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述缓慢侵蚀层包含量为按重量计10%的鸸鹋油。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述缓慢侵蚀层包含量为按重量计0.1%至20%的木瓜蛋白酶。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述缓慢侵蚀层包含量为按重量计10%的木瓜蛋白酶。
本申请提供了治疗患有口腔干燥的对象的方法,其包括以有效治疗所述口腔干燥的量向所述对象施用本申请的组合物。
在一个实施方案中,所述方法其中所述组合物还美白所述对象口中的牙齿。
在一个实施方案中,所述方法其中所述组合物还使所述对象口中的牙齿再矿化。
在一个实施方案中,所述方法其中所述组合物还美白所述对象口中的牙齿并使其再矿化。
在一个实施方案中,所述方法其中所述组合物还降低所述对象的牙齿敏感性。
在一个实施方案中,所述方法其中所述组合物还治疗所述对象的龋齿。
在一个实施方案中,所述方法其中所述对象是人。
在一个实施方案中,所述方法其中所述对象是非人动物。
在一个实施方案中,所述方法其中所述对象正在同时服用一种或更多种引起口腔干燥的药物。
本申请提供了用于美白牙齿的口腔护理组合物,其包含一种或更多种美白剂,其中所述组合物配制成包含以下的双层片剂:
(i)迅速崩解层;和
(ii)缓慢侵蚀层,
其中所述一种或更多种美白剂均为氧化剂并且均仅存在于所述迅速崩解层中。
在一个实施方案中,用于美白牙齿的口腔护理组合物基本由一种或更多种美白剂组成,其中所述组合物配制成包含以下的双层片剂:
(i)迅速崩解层;和
(ii)缓慢侵蚀层,
其中所述一种或更多种美白剂均为氧化剂并且均仅存在于所述迅速崩解层中。在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物其中所述一种或更多种美白剂选自过氧化脲和过氧化氢。
在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物其中所述美白剂是过氧化脲并且以所述崩解层的按重量计0.1%至10.0%的量存在。
在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物其中所述美白剂是过氧化脲并且以所述崩解层的按重量计1.0%的量存在。
在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物还包含以下中的一项或更多项:
a)鸸鹋油,
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物还包含以下中的两项或更多项:
a)鸸鹋油,
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物还包含以下中的三项或更多项:
a)鸸鹋油,
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物还包含以下中的每一项:
a)鸸鹋油,
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物还包含以下中的每一项:
a)鸸鹋油;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物其中所述鸸鹋油、所述一种或更多种乳化剂和所述一种或更多种蛋白酶仅存在于所述缓慢侵蚀层中。
在双层组合物的一个实施方案中,所述组合物其中所述一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂仅存在于所述迅速崩解层中。
本申请提供了治疗患有口腔干燥的对象的方法,其包括以有效治疗所述口腔干燥的量向所述对象施用本申请的双层组合物。
在一个实施方案中,所述方法其中所述双层组合物还美白所述对象口中的牙齿。
在一个实施方案中,口腔护理组合物包含:
a)美白剂;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在一个实施方案中,口腔护理组合物包含:
a)鸸鹋油;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在一个实施方案中,口腔护理组合物基本由以下组成:
a)美白剂;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在一个实施方案中,口腔护理组合物基本由以下组成:
a)鸸鹋油;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
本申请提供了包含以下的包装:
i)第一口腔护理组合物,其包含:
a)美白剂,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;
ii)第二口腔护理组合物,其包含:
a)鸸鹋油,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;以及
iii)使用所述第一口腔护理组合物和所述第二口腔护理组合物治疗患有粘膜炎或口腔干燥的对象的说明书。
本申请提供了基本由以下组成的包装:
i)第一口腔护理组合物,其包含:
a)美白剂,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;
ii)第二口腔护理组合物,其包含:
a)鸸鹋油,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;以及
iii)使用所述第一口腔护理组合物和所述第二口腔护理组合物治疗患有粘膜炎或口腔干燥的对象的说明书。
本申请提供了向患有粘膜炎或口腔干燥的对象配发或者用于向其配发的治疗包装,其包含:
i)第一口腔护理组合物,其包含:
a)美白剂,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;
ii)第二口腔护理组合物,其包含:
a)鸸鹋油,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;以及
iii)指导使用所述包装治疗所述对象的标签。
本申请提供了向患有粘膜炎或口腔干燥的对象配发或者用于向其配发的治疗包装,其基本由以下组成:
i)第一口腔护理组合物,其包含:
a)美白剂,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;
ii)第二口腔护理组合物,其包含:
a)鸸鹋油,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;以及
iii)指导使用所述包装治疗所述对象的标签。
本申请提供了治疗患有粘膜炎或口腔干燥的对象的方法,其包括施用第一口腔护理组合物,然后施用一种或更多种第二口腔护理组合物。
本申请提供了治疗患有粘膜炎或口腔干燥的对象的方法,其基本由施用第一口腔护理组合物,然后施用一种或更多种第二口腔护理组合物组成。
本申请提供了治疗患有粘膜炎或口腔干燥的对象的方法,其包括施用一种第一口腔护理组合物,然后施用五种第二口腔护理组合物。
本申请提供了治疗患有粘膜炎或口腔干燥的对象的方法,其基本由施用一种第一口腔护理组合物,然后施用五种第二口腔护理组合物组成。
在一个实施方案中,所述第一口腔护理组合物包含:
a)美白剂,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;并且
所述第二口腔护理组合物包含:
a)鸸鹋油,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在一个实施方案中,所述第一口腔护理组合物基本由以下组成:
a)美白剂,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂;并且
所述第二口腔护理组合物基本由以下组成:
a)鸸鹋油,
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,和
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂。
在一个实施方案中,第一口腔护理组合物和一种或更多种第二口腔护理组合物施用24小时。
在一个实施方案中,所述包装是密封包装。
在一个实施方案中,所述密封包装是泡罩包装(blister pack)。
在一个实施方案中,所述泡罩包装包含一种第一口腔护理组合物和五种第二口腔护理组合物。
在一个实施方案中,所述第一口腔护理组合物还包含益寿糖。
在一个实施方案中,所述第一口腔护理组合物还包含三氯蔗糖(sucrolose)。
在一个实施方案中,所述第二口腔护理组合物还包含硝酸钾。
在一个实施方案中,所述第一口腔护理组合物是片剂。在一个实施方案中,所述片剂是800mg片剂。在一个实施方案中,所述片剂是1000mg片剂。
在一个实施方案中,所述第二口腔护理组合物是片剂。在一个实施方案中,所述片剂是800mg片剂。在一个实施方案中,所述片剂是1000mg片剂。
在一个实施方案中,所述美白剂是过氧化脲。在一个实施方案中,片剂中过氧化脲的量为1mg至5mg。在一个实施方案中,片剂中过氧化脲的量为1mg至4mg。在一个实施方案中,片剂中过氧化脲的量为2mg至3mg。在一个实施方案中,片剂中过氧化脲的量为1mg。在一个实施方案中,片剂中过氧化脲的量为2mg。在一个实施方案中,片剂中过氧化脲的量为2.5mg。
在一个实施方案中,所述乳化剂是大豆卵磷脂。在一个实施方案中,大豆卵磷脂的浓度为按重量计1%至5%。在一个实施方案中,大豆卵磷脂的浓度为按重量计2%至5%。
在一个实施方案中,所述可溶性磷酸钙再矿化剂是磷酸三钙。在一个实施方案中,磷酸三钙的浓度为按重量计1%至10%。在一个实施方案中,磷酸三钙的浓度为按重量计3%至10%。在一个实施方案中,磷酸三钙的浓度为按重量计10%。
在一个实施方案中,鸸鹋油的浓度为按重量计5%至10%。在一个实施方案中,鸸鹋油的浓度为按重量计5%至7%。在一个实施方案中,鸸鹋油的浓度为按重量计6%。
在一个实施方案中,所述蛋白酶是茎菠萝蛋白酶。在一个实施方案中,片剂中茎菠萝蛋白酶的量为25mg至75mg。在一个实施方案中,片剂中茎菠萝蛋白酶的量为40mg至60mg。在一个实施方案中,片剂中茎菠萝蛋白酶的量为50mg。
本申请提供了口腔护理组合物,其包含:
a)一种或更多种ω脂肪酸;
以及以下中的一项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物包含:
a)一种或更多种ω脂肪酸;
以及以下中的两项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物包含:
a)一种或更多种ω脂肪酸;
以及以下中的三项或更多项:
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物包含以下中的每一项:
a)一种或更多种ω脂肪酸,
b)一种或更多种乳化剂,
c)一种或更多种蛋白酶,
d)一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂,
e)一种或更多种美白剂。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述一种或更多种ω脂肪酸包括ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸。
在一个实施方案中,所述组合物其中所述ω-3脂肪酸是α-亚油酸并且所述ω-6脂肪酸是γ-亚油酸。
在一个实施方案中,用于治疗口腔干燥的组合物。在一个实施方案中,用于治疗口干的组合物。在一个实施方案中,用于治疗粘膜炎的组合物。
在本申请方法的一些实施方案中,所述粘膜炎是口腔和咽部的粘膜炎。在本申请方法的一些实施方案中,所述口腔干燥是口腔和咽部的口腔干燥。
在一个实施方案中,用于美白牙齿的组合物。
在一个实施方案中,用于使牙齿再矿化的组合物。
在一个实施方案中,用于美白牙齿并使其再矿化的组合物。
在一个实施方案中,所述组合物对对象的牙齿具有防龋作用。在一个实施方案中,所述组合物对对象的牙齿具有抗致龋作用。
在一个实施方案中,组合物中鸸鹋油的浓度为按重量计0.1%至60%。
在一个实施方案中,组合物中过氧化物的浓度为按重量计0.1%至50%。过氧化物按重量计超过40%的浓度是专业人员使用的。
在一个实施方案中,组合物中可溶性磷酸钙的浓度为按重量计0.1%至50%。
在一个实施方案中,组合物中蛋白酶的浓度为按重量计0.1%至40%。
在一个实施方案中,组合物中磷脂的浓度为按重量计0.1%至20%。
在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中鸸鹋油的浓度为按重量计0.1%至15%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中鸸鹋油的浓度为按重量计1.0%至10%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中鸸鹋油的浓度为按重量计5%至10%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中鸸鹋油的浓度为按重量计10%。
在一些实施方案中,所述美白剂是氧化剂。
组合物中可以使用不同的氧化剂。氧化剂的实例包括但不限于过氧化物。在一些实施方案中,美白剂选自包括过氧化脲和过氧化氢中一种或更多种的组。
在一个实施方案中,崩解层中过氧化物的浓度为按重量计0.1%至20%。在一个实施方案中,崩解层中过氧化物的浓度为按重量计1.0%至20%。在一个实施方案中,崩解层中过氧化物的浓度为按重量计1.0%至10%。在一个实施方案中,崩解层中过氧化物的浓度为按重量计1.0%至5%。在一个实施方案中,崩解层中过氧化物的浓度为按重量计1.0%。
组合物中可以使用不同的蛋白酶。蛋白酶的实例包括但不限于包括以下中一种或更多种的组:木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶、胃蛋白酶和组织蛋白酶。
在一个实施方案中,使用木瓜蛋白酶。在一个实施方案中,蛋白酶得自于木瓜提取物。
在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中蛋白酶的浓度为按重量计0.1%至20%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中蛋白酶的浓度为按重量计1%至20%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中蛋白酶的浓度为按重量计1%至10%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中蛋白酶的浓度为按重量计5%至15%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中蛋白酶的浓度为按重量计5%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中蛋白酶的浓度为按重量计10%。
在一个实施方案中,可溶性磷酸钙再矿化剂选自包括以下中一种或更多种的组:磷酸氢钙、磷酸一钙、无水磷酸二钙、磷酸三钙和磷酸四钙。在一个实施方案中,使用磷酸三钙、无水磷酸二钙、磷酸四钙或无水磷酸氢钙。在一个实施方案中,使用磷酸三钙。
在一个实施方案中,崩解层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计0.1%至50%。在一个实施方案中,崩解层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计1%至25%。在一个实施方案中,崩解层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计5%至25%。在一个实施方案中,崩解层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计9.5%至20%。在一个实施方案中,崩解层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计9.5%。在一个实施方案中,崩解层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计20%。
在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计0.1%至50%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计1%至35%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计10%至35%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计10%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中可溶性磷酸钙再矿化剂的浓度为按重量计35%。
在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中磷脂的浓度为按重量计0.1%至20%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中磷脂的浓度为按重量计1%至10%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中磷脂的浓度为按重量计1%至2%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中磷脂的浓度为按重量计2%。在一个实施方案中,缓慢侵蚀层中磷脂的浓度为按重量计1%。
为了使磷酸钙充当再矿化剂,磷酸钙优选为可溶形式。如果大比例的磷酸钙将要从溶液中沉淀出来,其将作为摩擦剂而不是再矿化剂起作用。向组合物中添加甘油帮助阻止磷酸钙形成沉淀。
在一个实施方案中,所述组合物还包含甘油。在一个实施方案中,甘油的浓度为按重量计10%至60%。
在一个实施方案中,所述组合物还包含氟化物,如氟化钠。在一个实施方案中,氟化钠的浓度为按重量计0.01%至5%。
在一个实施方案中,再矿化剂为白色。因此,摄入再矿化物质可有助于美白作用。
在一个实施方案中,所述组合物包含硝酸钾,其可以充当减敏剂(desensitizingagent)。
组合物可以在载体中提供,在不同的实施方案中,载体选自片剂、双层片剂、多层片剂、口香糖、糖果、牙膏、锭剂、粉末、凝胶、粘性凝胶、软膏、乳膏、液体、漱口水和糖果。
在一个实施方案中,液体载体或漱口水载体还包括碳酸氢钠。
在一些实施方案中,双层片剂包含崩解层和缓慢侵蚀层。活性物质内容物从片剂的崩解层和缓慢侵蚀层中释放的不同相对释放速率可以以多种方式实现。
不同的释放速率可通过第一层和第二层来实现,所述第一层是在较短时间内(例如,包括但不限于在1分钟、10分钟、30分钟或1小时内)释放大部分其活性物质内容物的崩解层;所述第二层是在施用后的较长时期期间或在施用后延迟期之后释放大部分其活性物质内容物的缓慢侵蚀层。
崩解层可具有与已知的迅速崩解片剂的组成类似的组成。缓慢侵蚀层可具有与已知的缓慢侵蚀片剂的组成类似的组成,并且可包含活性物质内容物和延迟释放材料。
在一些实施方案中,组合物是包含崩解部分和缓慢侵蚀部分的单层片剂。崩解部分可与缓慢侵蚀部分均匀或随机地混合。在一些实施方案中,美白剂仅存在于崩解部分中。
在一些实施方案中,组合物是包含缓慢侵蚀片剂芯和崩解外层的双层片剂。在一些实施方案中,美白剂仅存在于崩解外层中。
本文所公开的组合物的优点包括:蛋白酶与美白剂作用之间可能的协同作用,以及易用性,尤其是在家中或兽医背景下的易用性。相信本专利公开内容中描述的组合物对外源牙齿变色和之前“接触不到的”固有牙齿变色二者均有改善作用。相信组合物中存在能够与蛋白质色原和薄膜层反应的蛋白酶,使氧自由基漂白剂渗透的机制增强有助于从牙釉质中移除色原。相信根据本专利公开内容包含蛋白酶和美白剂的作用之一是,除了蛋白酶与蛋白质色原反应的有益作用之外,美白剂还更深地渗入牙釉质中。
所述组合物提供了有利的易用性,因为其允许仅使用单一组合物治疗口腔干燥并向牙齿施用美白剂、蛋白酶和再矿化剂,而无需以分开的组合物施用不同的组分。这对于家庭和兽医使用以及当以某些载体(例如,口香糖、牙膏、锭剂、漱口水和糖果)供应组合物时是特别有利的。
所述组合物具有另外的优点,当可用施用时间有限时,可在整个施用持续时间中将美白剂、蛋白酶和再矿化剂同时施用于牙齿。相比之下,对于相同的总可用治疗时间,如果以分开的组合物施用美白剂、蛋白酶和再矿化剂,则不得不减少每种组分的施用时间以保持总治疗时间恒定。
在所述组合物的一个实施方案中,向组合物中添加二氧化硅以提高组合物的粘度。在另一些实施方案中,组合物包含甲基纤维素(按重量计10%至20%)或黄原胶(按重量计10%至20%)。
在一些实施方案中,可以向组合物中添加甜味剂或增香剂(flavorant)。在一个实施方案中,浓度为按重量计约0.2%至10%。在一个实施方案中,甜味剂是糖精或阿斯巴甜。在一个实施方案中,增香剂是薄荷或丁香。
在一些实施方案中,甜味剂为麦芽糖醇、异麦芽糖醇、甘露醇、乳糖醇、安赛蜜、环磺酸盐、非洲甜果素(taumatin)或其它已知的甜味剂。
可以调节所述组合物的pH。在一个实施方案中,pH为约pH 6至7.5。在一个实施方案中,将小苏打用作pH中和剂。
还公开了用于美白牙齿并使牙齿再矿化的有利方法。所述方法包括向牙齿施用任一种本文所述的组合物以美白牙齿并使牙齿再矿化。
在任一种本文所述的美白对象牙齿并使牙齿再矿化的方法的另一个实施方案中,在牙齿基部使用凝胶聚合物以包含牙齿的美白和再矿化组合物并帮助避免其与口香糖相接触。在不同的实施方案中,凝胶包含聚甲基丙烯酸乙酯或聚甲基丙烯酸甲酯和增塑剂。牙用盘或橡皮布(dam)也可用于隔离牙列(dentition)。
美白和再矿化组合物的总施用时间通常可以在20至30分钟到2至3小时之间变化。在家用背景下,可将组合物过夜施用于牙齿。在家用套件中,治疗时间根据变色可以在1至2周到多至几周中变化。在一个实施方案中,美白和再矿化组合物包含光活化的光引发剂作为时间暴露的指示剂。
本文所述的组合物、套件和方法可以用于天然牙齿和一些类型的人造牙齿二者。
使用本文所述的组合物、套件和方法,可以通过再矿化恢复牙齿漂白期间可能发生的钙损失,使得可以安全使用更有效的美白组合物,且作用增强。
本文还描述了用于治疗牙齿敏感和用于治疗龋齿的有利方法,其包括向对象牙齿施用任一种本文所述的组合物。漂白可引起牙齿敏感。这种敏感可以使用用于牙齿美白和再矿化的所述组合物、套件(kits)和方法来治疗。另外,所述组合物、套件和方法也可以用于治疗漂白不存在下发生的牙齿敏感。再矿化可通过降低牙质的渗透性来降低敏感。此外,用于牙齿美白和再矿化的所述组合物、套件和方法可以用于其中再矿化会有益的其它应用,例如,用于治疗龋齿。
在已进行了本文所述的美白和再矿化步骤之后,可向牙齿施用用于恢复或美容目的的另外的组合物。
本文使用的“治疗”意指预防、减缓、停止或逆转病症、疾病或感染的进展。治疗还可意指改善病症、疾病或感染的一个或更多种症状。
用于本专利说明书中公开的方法中的组合物可以以多种形式施用,包括本文详细描述的那些。用组合物治疗可以是联合治疗或辅助治疗的组成部分,即,对需要所述组合物的对象或患者,用所述病症、疾病或感染的另一种药物或组合物连同一种或更多种本发明组合物进行治疗或者向其给药。这种联合治疗可以是序贯治疗,其中首先用一种组合物或药物然后用另一种来治疗患者,或者同时给予两种组合物或药物。这些组合物或药物根据所采用剂型可以独立地通过相同施用途径或者通过两种或更多种不同的施用途径施用。
本文使用的“可药用载体”是用于将本发明组合物递送至动物或人的可药用溶剂、助悬剂或载剂。所述载体可以是液体或固体,并且根据头脑中计划的施用方式进行选择。脂质体也是可药用载体。
治疗中施用的组合物剂量会根据诸如以下的因素而不同:组合物的药效动力学特征及其施用模式和途径;受者的年龄、性别、代谢速率、吸收效率、健康状况和体重;症状的性质和程度;施用中的同步治疗的种类;治疗频率以及期望的治疗效果。
本申请方法中使用的组合物的单位剂型可包含单一混合物或其与附加药剂的混合物。化合物可以作为片剂、胶囊剂、丸剂、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂以口服剂型施用。
本发明方法中使用的组合物可以与根据预期施用形式适当选择的适当药用稀释剂、填充剂、赋形剂或载体(在本文中统称为可药用载体)符合常规药用实践地混合起来施用。
所述组合物可以单独施用或者与可药用载体混合施用。该载体可以是固体或液体,并且通常基于使用中的施用类型来选择载体类型。
以下参考文献中描述了用于制备可用于本发明的剂型的技术和组合物:7ModernPharmaceutics,第9章和第10章(Banker&Rhodes编,1979);Pharmaceutical DosageForms:Tablets(Lieberman等,1981);Ansel,Introduction to Pharmaceutical DosageForms,第2版(1976);Remington′s Pharmaceutical Sciences,第17版(Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985);Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton,Trevor Jones编,1992);Advances in Pharmaceutical Sciences,第7卷(DavidGanderton,Trevor Jones,James McGinity编,1995);Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences,36系列(James McGinity编,1989);Pharmaceutical Particulate Carriers:TherapeuticApplications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences,第61卷(Alain Rolland编,1993);Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in theBiological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology;J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson编);Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences,第40卷(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes编)。所有的上述出版物通过引用并入本文。
片剂可包含适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、芳香剂、导流剂(flow-inducing agent)和融化剂。例如,对于片剂或胶囊剂的单位剂型的口服施用,可以将活性药物组分与口服的无毒可药用的惰性载体相组合,所述载体例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(如***树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
在本申请中,无论是否有词语“约”或“大约”与其结合使用,本文公开的所有数字或百分比都是近似值。其可以变化1%、2%、5%或多至20%。无论何时公开具有下限和上限的数值范围时,都是具体公开了落在该范围中的任意数值。
本文公开的每个实施方案预期都适用于其它所公开的实施方案中的任一个。因此,本文公开的各种要素的所有组合在本发明的范围中。
参照下面的实验细节将更好地理解本专利说明书,但是本领域技术人员将容易理解,所详细描述的具体实验仅是如在之前所附权利要求中更全面描述的本发明的示例性说明。
实验细节
材料和方法
在可能时,获得药典(例如,USP)级或药用级化学品。过氧化脲是在牙龈和口的较小感染和炎症或刺激的局部治疗和卫生预防中因其氧释放作用而常用的氧化剂,所述感染和炎症或刺激包括口疮(口疮性溃疡)、齿龈炎、牙周炎、口腔炎和奋森氏感染(Vincent′sinfection)。该药物还用于治疗由假牙、口腔用具(畸齿矫正)或牙科手术引起的微小炎症。这里所得材料是粒径较大的白色结晶粉末。
ω脂肪酸包括ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸。ω-3脂肪酸是共同之处为在从甲基端开始计数的n-3位(即,第三个键)具有最终碳碳双键的不饱和脂肪酸家族。ω-6脂肪酸是共同之处为从甲基端开始计数的n-6位(即,第六个键)具有最终碳碳双键的不饱和脂肪酸家族。ω-9脂肪酸是共同之处为从甲基端开始计数的n-9位(即,第九个键)具有最终碳碳双键的不饱和脂肪酸家族。
ω-3脂肪酸包括但不限于十六碳三烯酸(HTA)、α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳三烯酸(ETE)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳五烯酸(clupanodonic acid)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十四碳五烯酸或二十四碳六烯酸。
ω-6脂肪酸包括但不限于γ-亚麻酸(GLA)、十八碳三烯酸、二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸(DGLA)、花生四烯酸(AA)、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、二十四碳四烯酸或二十四碳五烯酸。
ω-9脂肪酸包括但不限于油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸(gondoic acid)、二十碳三烯酸、芥酸、神经酸。
必需脂肪酸不能由人体合成,而必须由膳食来源获得。因为人缺乏在不饱和脂肪酸中超过第九个碳原子(自链ω端开始第九个碳原子)以外的碳原子处引入碳碳双键所需的酶。γ-亚油酸(ω-6脂肪酸)和α-亚麻酸(ω-3脂肪酸)是必须由人从膳食来源中获得以确保良好健康的必需脂肪酸。
适当的油材料的非限制性实例包括:油酸菜籽油(芸苔(Brassica campestris)、欧洲油菜(B.napus)、芜菁(B.rapa);特征在于其油酸含量大于70%,例如,高油酸菜籽油、极高油酸菜籽油或部分氢化菜籽油)、马鲁拉橄榄油(伯尔硬胡桃(Sclerocarya birrea))、棕榈油(油棕油)、棕榈油精、棕榈硬脂、棕榈超级油精(palm superolein)、山核桃油、南瓜籽油、油酸红花油(红花(Carthamus Tinctorius);特征在于其油酸含量大于约30%并且ω-6脂肪酸含量小于约50%,例如高油酸红花油)、芝麻油(芝麻(Sesamum indicum)、胡麻(S.oreintale))、大豆油(大豆(Glycine max),例如高油酸大豆油、低亚麻酸大豆油、部分氢化)、油酸向日葵油(向日葵(Helianthus annus),特征在于其油酸含量大于约40%,例如中等油酸向日葵油或高油酸向日葵油)及其混合物。油酸菜籽油、棕榈油、芝麻油、高油酸红花油、高油酸大豆油、中等油酸向日葵油和高油酸向日葵油是常见的来源于植物繁育的油,并且也可来源于非转基因生物体(非GMO)。
上述油可商购自多个供应商。
鸸鹋油是从鸸鹋(一种澳大利亚本土的鸟)的脂肪中提取的油。纯正的鸸鹋油的颜色和粘度可变化很大,但是一般为由约70%不饱和脂肪酸构成的黄色液体。最大量的组分是油酸——单不饱和ω-9脂肪酸。鸸鹋油还包含大致20%的亚油酸(linoleic acid)(ω-6脂肪酸)和1%至2%的亚麻酸(linolenic acid)(ω-3脂肪酸)。鸸鹋油作为具有多种所声称的健康益处的膳食补充剂销售并推广。商用鸸鹋油补充剂不是标准化的,其效力变化很大。本文使用的鸸鹋油由Progressive Emu Inc.,PO Box 590088,Birmingham,AL 35259以Pro鸸鹋油(Pro-Emu Oil)销售并且配制成包含一些维生素E的产品。
鸸鹋油是从鸸鹋(一种澳大利亚本土的鸟)的脂肪中提取的油。纯正的鸸鹋油的颜色和粘度可变化很大,但是一般为由约70%不饱和脂肪酸构成的黄色液体。最大量的组分是油酸——单不饱和ω-9脂肪酸。鸸鹋油还包含大致20%的亚油酸(linoleic acid)(ω-6脂肪酸)和1%至2%的亚麻酸(linolenic acid)(ω-3脂肪酸)。鸸鹋油作为具有多种所声称的健康益处的膳食补充剂销售并推广。商用鸸鹋油补充剂不是标准化的,其效力变化很大。本文使用的鸸鹋油由Progressive Emu Inc.,PO Box 590088,Birmingham,AL 35259以Pro鸸鹋油(Pro-Emu Oil)销售并且配制成包含一些维生素E的产品。
卵磷脂的物理形式根据游离脂肪酸含量有很大变化,从粘性半液体到粉末。根据其被漂白还是未漂白或者纯度,其颜色也可不同,从棕色到淡黄色。当将其暴露于空气时,迅速发生氧化,也导致了深黄色或棕色。本文利用的卵磷脂是棕色至淡黄色的蜡状材料,其可能难以通过常规混合分布于整个固体粉末中。应注意,卵磷脂由于水解而与酯酶不相容,并且其与氧化剂也不相容。因此,应将卵磷脂与过氧化脲隔开。
除了其他药用赋形剂之外,还选择了凝聚益寿糖作为片剂制剂的“填料”。具体地,galenIQTM 720(低溶解度)和galenIQTM 721(高溶解度)是用于直接压片应用的凝聚球形益寿糖。一般来说,这些赋形剂是非动物来源的,其具有非常低的吸湿性,具有不同溶解度的等级是可用的,其具有优良的化学稳定性并且具有很高的酶和酸降解抗性,其一般被认为是无毒的、非过敏性的且无刺激的物质,并且其具有令人舒适的似糖的天然甜味特征。高的溶解度等级对于迅速崩解层会是适当的,而低溶解度等级对于缓慢侵蚀层会是适当的。
木瓜蛋白酶是白色的或灰白色的略有吸湿性的粉末。其效力根据制备方法而不同,其中常用等级消化为其重量约35倍的瘦肉。木瓜蛋白酶与强氧化剂不相容并且被氧化灭活。本文使用的木瓜蛋白酶指定为USP。
实施例1
最初的研究(表1)集中于将鸸鹋油和卵磷脂并入固体剂型(缓慢侵蚀片剂)中。鸸鹋油具有相当高的熔点,并且此处所用的材料在室温下显示为自由流动的半固体。
表1.包含油、表面活性剂和再矿化剂的缓慢侵蚀片剂层的最初配方
从该最初试验获得以下结果:
·粉末物质良好地容纳了油;获得了非常清澈和无尘的混合物。
·卵磷脂的分布是不均匀的,并且随后的处理努力包括使卵磷脂熔化和/或将其与鸸鹋油混合以在将其与粉末合并之前产生液体形式。
·所述混合物在Carver压机上容易压实以形成强片剂。所述油似乎降低了模具壁的摩擦,足以避免添加润滑剂的需要。
·当放置在水中时,片剂缓慢地侵蚀-在大约5分钟内发生完全侵蚀。在该时间期间,液体变得浑浊,大概是由于油的乳化。磷酸二钙显示为不溶性颗粒。
·片剂具有中性味道;益寿糖不提供明显的甜度也不提供与诸如山梨糖醇的填充剂相关的吸热冷却。
用于制备表1所述组合物的过程:
1)将鸸鹋油(项3)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
2)将益寿糖(项1)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
3)取一部分步骤2中称量的益寿糖并将其转移至含有鸸鹋油的称量皿中。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后,将该物料转移至玻璃研钵。使用另外部分的益寿糖重复此过程直到所有的鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余的益寿糖转移至玻璃研钵中。
4)将无水磷酸氢钙(项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿,并将该粉末转移至含有益寿糖与鸸鹋油混合物的玻璃研钵中。
5)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
6)准确称量卵磷脂(项4),并将其转移至研钵内的混合物中。
7)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
8)使用Carver压机将粉末样品压成片剂。
实施例2
加工第二、类似的制剂。鉴于上述味道评估,加入阿斯巴甜(aspartame)作为甜味剂(表2)。在加工方面,在这种情况下,将卵磷脂添加至鸸鹋油并将混合物在微波炉中加热以获得液体混合物。然后将该混合物添加至益寿糖与无水磷酸二钙的共混物中。
表2.含有油、表面活性剂和再矿化剂的缓慢侵蚀片剂层的改进配方。
加热卵磷脂/鸸鹋油混合物通过放置在微波炉内的烧杯中并以30秒的间隔加热来进行。每个间隔之后,搅拌混合物。卵磷脂的片段继续存在并且共需要约5个间隔;可以看出卵磷脂最终熔化和/或溶解在油中。应该注意的是在随后的加工中,较长时间间隔的加热导致卵磷脂的明显分解。
由该共混物生产片剂并且它们具有与先前获得的那些相似的物理属性。添加阿斯巴甜稍微改进了味道,但可能还需要额外的甜味剂。
用于制备表2所述组合物的过程:
1)将卵磷脂(项4)准确称入50mL玻璃烧杯。
2)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油(项3)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
3)将无水磷酸氢钙(项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
4)将无水磷酸氢钙(组2)转移至玻璃研钵。研磨直到获得细小的粉末。
5)将益寿糖(项1)准确称入一次性聚乙烯称量皿。将益寿糖转移至含有无水磷酸氢钙的研钵。研磨以获得均一的共混物然后将共混物转移至称量皿。
6)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放入微波炉中并加热直到卵磷脂熔化。使用刮刀将卵磷脂与油混合。
7)取一部分从5获得的粉末混合物并将其转移至含有卵磷脂与鸸鹋油混合物的烧杯。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后,将该物料转移至玻璃研钵。使用粉末混合物的额外部分重复此过程直到所有的卵磷脂和鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余的粉末转移至玻璃研钵。
8)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
9)准确称出阿斯巴甜(项5),并将其转移到研钵内的混合物中。研磨以形成均一的混合物。
10)使用Carver压机将粉末样品压成片剂。
实施例3
表3中所呈现的是双层片剂配方。围绕使用可直接压缩的磷酸二钙载体并且还包含交聚维酮(所谓的“超级”崩解剂)的构思,开发了用于迅速崩解层的最初制剂。磷酸二钙似乎是不错的选择,因为它是无机的并且因此与强氧化剂过氧化脲不相容。另外,迅速崩解会释放大量的再矿化剂。由于其与强氧化剂不相容,将木瓜蛋白酶包含在缓慢侵蚀层中,并且用山梨糖醇代替了益寿糖。
表3.最初双层片剂配方。
从该试验获得了以下结果:
·山梨糖醇(粒径比益寿糖大)也不容纳油。缓慢侵蚀层共混物的整体特征是更“油”。
·每个单独的共混物容易压实以形成强片剂,如用于双层片剂之材料的组合那样。
·当放置在水中时,崩解层确实迅速崩解,释放不溶性磷酸二钙颗粒。·第二层缓慢侵蚀。
·山梨糖醇没有产生味道上的改进。
用于制备表3中所述组合物的过程:
崩解层
1)将无水磷酸氢钙(项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
2)准确称量过氧化脲(项1)并将粉末转移至玻璃研钵。
3)在每次添加之后,将无水磷酸氢钙按几何级数地添加至玻璃研钵中,研磨以产生均一的共混物。
4)准确称量交聚维酮(项3)并且将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨以形成均一的共混物。
5)准确称量硬脂酸镁(项4)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。轻轻研磨以形成均一的共混物。
6)将共混物转移至散装容器(bulk container)并进行制片。
缓慢侵蚀层
7)将卵磷脂(项9)准确称入50mL玻璃烧杯。
8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油(项8)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
9)将无水磷酸氢钙(项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
10)将无水磷酸氢钙(项6)转移至玻璃研钵。研磨直到获得细小粉末。
11)将山梨糖醇(项5)准确称入一次性聚乙烯称量皿。将山梨糖醇转移至含有无水磷酸氢钙的研钵。研磨以获得均一的共混物然后将共混物转移至称量皿。
12)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放入微波炉中并加热直到卵磷脂熔化。使用刮刀将卵磷脂与油混合。
13)取一部分从步骤1获得的粉末混合物并将其转移至含有卵磷脂和鸸鹋油混合物的烧杯中。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后,将该物料转移至玻璃研钵。使用粉末混合物的额外部分重复此过程直到所有的卵磷脂和鸸鹋油吸附到粉末上。将任何剩余的粉末转移至玻璃研钵中。
14)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
15)准确称量木瓜蛋白酶(项7)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混合物。
16)将共混物转移至散装容器并进行制片。
双层片剂的生产
17)称量大约500mg用于缓慢侵蚀层的粉末并将其转移至模具中。使用Carver压机将粉末压成第一层。
18)称量大约250mg用于崩解层的粉末并将其转移至含有第一层的模具中。使用Carver压机将粉末压至第一层上。
19)将片剂从模具中推出。
实施例4
在下一个迭代(iteration)(表4)中进行的改进包括用益寿糖代替山梨糖醇,并且使用较大的胶囊型压片工具。以1.2克片剂大小为目标,崩解层和侵蚀层分别为400mg和800mg。
表4.过氧化脲(4mg)和木瓜蛋白酶(40mg)双层片剂配方
制造这些双层片剂之后,两件事变得明显。当处理该片剂时,似乎该层的边缘容易被磨损。第二,当放置于模拟肠液中时,释放出大量的不溶性磷酸二钙,其可能“有砂砾感”,不是期望的。
用于制备表4所述组合物的过程:
崩解层
1)将无水磷酸氢钙(项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
2)准确称量过氧化脲(项1)并将粉末转移至玻璃研钵。
3)在每次添加之后,边研磨边将无水磷酸氢钙按几何级数地添加至玻璃研钵中以产生均一的共混物。
4)准确称量交聚维酮(项3)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨以形成均一的共混物。
5)准确称量硬脂酸镁(项4)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。轻轻研磨以形成均一的共混物。
6)将共混物转移至散装容器并进行制片。
缓慢侵蚀层
7)将卵磷脂(项9)准确称入50mL玻璃烧杯。
8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油(项8)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
9)将无水磷酸氢钙(项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
10)将无水磷酸氢钙(项6)转移至玻璃研钵。研磨直到获得细小粉末。
11)将益寿糖(项5)准确称入一次性聚乙烯称量皿。将益寿糖转移至含有无水磷酸氢钙的研钵。研磨以获得均一的共混物然后将共混物转移至称量皿。
12)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放入微波炉中并加热直到卵磷脂熔化。使用刮刀将卵磷脂与油混合。
13)取一部分从步骤11获得的粉末混合物并将其转移至含有卵磷脂和鸸鹋油混合物的烧杯中。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后,将该物料转移至玻璃研钵。使用粉末混合物的额外部分重复此过程直到所有的卵磷脂和鸸鹋油吸附到粉末上。将任何剩余的粉末转移到玻璃研钵中。
14)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
15)准确称量木瓜蛋白酶(项7)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混合物。
16)将共混物转移至散装容器并进行制片。
双层片剂的产生
17)称量大约650mg用于缓慢侵蚀层的粉末,并将其转移至模具中。使用Carver压机将粉末压成第一层。
18)称量大约350mg用于崩解层的粉末,并将其转移至含有第一层的模具中。使用Carver压机将粉末压至第一层上。
19)将片剂从模具中推出。
实施例5
进行了磷酸盐量的减少并添加了可溶性填料。因此,在下一个迭代(表5)中,降低了磷酸二钙的浓度并将益寿糖作为可溶性填料包含在崩解层中。由表5中的配方生产的双层片剂没有显示出剂型不相容性的迹象。在两种组合物重量和各个层的重量方面,片剂具有相当大的灵活性。
表5.改进的过氧化脲(4mg)和木瓜蛋白酶(40mg)双层片剂配方
用于制备表5中所述组合物的过程:
崩解层
1)将无水磷酸氢钙(项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
2)准确称量过氧化脲(项1)并将粉末转移至玻璃研钵。
3)将无水磷酸氢钙添加至玻璃研钵并研磨以产生均一的共混物。
4)准确称量益寿糖(项3)将将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨以形成均一的共混物。
5)准确称量交聚维酮(项4)和硬脂酸镁(项5)并将它们添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。轻轻研磨以形成均一的共混物。
6)将共混物转移至散装容器并进行制片。
缓慢侵蚀层
7)将卵磷脂(项10)准确称入50mL玻璃烧杯。
8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油(项9)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
9)将无水磷酸氢钙(项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
10)将无水磷酸氢钙(项7)转移至玻璃研钵。研磨直到获得细小粉末。
11)将益寿糖(项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。将益寿糖转移至含有无水磷酸氢钙的研钵。研磨以获得均一的共混物然后将共混物转移至称量皿。
12)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放入微波炉中并加热直到卵磷脂熔化。使用刮刀将卵磷脂与油混合。
13)取一部分从步骤11获得的粉末混合物并将其转移至含有卵磷脂与鸸鹋油混合物的烧杯中。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后,将该物料转移至玻璃研钵。使用粉末混合物的额外部分重复此过程直到所有的卵磷脂和鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余的粉末转移到玻璃研钵中。
14)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
15)准确称量木瓜蛋白酶(项8)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混合物。
16)将共混物转移至散装容器并进行制片。
双层片剂的产生
17)称量大约800mg用于缓慢侵蚀层的粉末,并将其转移至模具中。使用Carver压机将粉末压成第一层。
18)称量大约400mg用于崩解层的粉末,并将其转移至含有第一层的模具中。使用Carver压机将粉末压至第一层上。
19)将片剂从模具中推出。
实施例6
表6中所呈现的是另一种配方。进行了一些改变,包括:1)减少迅速崩解层的重量并提高缓慢侵蚀层的重量-不需要大量的物质容纳过氧化脲,并且缓慢侵蚀层的质量越大可包含的油越多;2)将鸸鹋油水平提高至10%并且将卵磷脂水平从1%增加至2%。
在烧杯中合并鸸鹋油和卵磷脂并在电热板上加热同时搅拌。“熔化”卵磷脂并将其加入所述油所需的温度相当高。虽然有可能获得似乎是两种组分的一相溶液,过热可能改变油的特征和/或使卵磷脂降解。
表6.包含磷酸三钙的改进的过氧化脲(2mg)和木瓜蛋白酶(100mg)双层片剂配方
将温热的油性溶液添加至磷酸三钙,期望它可以均匀地分布在整个该粉末中。细小粉末和温度的降低的组合导致形成了非常难以完全分散的蜡状聚集体。压制之后,片剂表面上的黄色斑点表明卵磷脂的分布是不均一的。油、卵磷脂与粉末的混合物可能需要加热以获得期望的均一性。就较大规模的生产而言,这可以在夹套高剪切混合器中完成。可以看出可以容纳更多的油并且缓慢侵蚀层的稠度似乎很好。
用于制备表6中所述组合物的过程:
崩解层
1)将磷酸三钙(项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
2)准确称量过氧化脲(项1)并将所述粉末转移至玻璃研钵。
3)将磷酸三钙添加至玻璃研钵中并研磨以产生均一的共混物。
4)准确称量益寿糖(项3)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨以形成均一的共混物。
5)准确称量交聚维酮(项4)和硬脂酸镁(项5)并将它们添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。轻轻研磨以形成均一的共混物。
6)将共混物转移至散装容器并进行制片。
缓慢侵蚀层
7)将卵磷脂(项10)准确称入50mL玻璃烧杯。
8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油(项9)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
9)将磷酸三钙(项7)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
10)将益寿糖(项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
11)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放置在电热板上并加热直到卵磷脂与油混合。
12)将来自步骤9的磷酸三钙添加至含有卵磷脂与鸸鹋油混合物的烧杯中。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后,将该物料转移至玻璃研钵。使用来自步骤10的益寿糖粉末的额外部分重复此过程并继续直到所有的卵磷脂和鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余的益寿糖粉末转移到玻璃研钵中。
13)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
14)准确称量木瓜蛋白酶(项8)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混合物。
15)将共混物转移至散装容器并进行制片。
双层片剂的生产
16)称量大约1000mg用于缓慢侵蚀层的粉末,并将其转移至模具中。使用Carver压机将粉末压成第一层。
17)称量大约200mg用于崩解层的粉末,并将其转移至含有第一层的模具中。使用Carver压机将粉末压至第一层上。
18)将片剂从模具中推出。
实施例7
使油水平增加至按重量计15%的目的由表7中所述的片剂来表示。这批制备为100g尺寸,期望它可以在仪表单站压机上压制(instrumented single station press)以评估流量。然而,当在Carver压机上进行筛选研究时,迅速崩解层不粘附到缓慢侵蚀层上。所施加的压力基本上将油挤压出载剂,在层之间产生高的润滑界面。
表7.包含15%鸸鹋油的改进的过氧化脲(2mg)和木瓜蛋白酶(100mg)双层片剂配方
用于制备表7中所述组合物的过程:
崩解层
1)将磷酸三钙(项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
2)准确称量过氧化脲(项1)并将所述粉末转移至玻璃研钵。
3)将磷酸三钙添加至玻璃研钵并研磨以产生均一的共混物。
4)准确称量益寿糖(项3)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨以形成均一的共混物。
5)准确称量交聚维酮(项4)和硬脂酸镁(项5)并将它们添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。轻轻研磨以形成均一的共混物。
6)将所述共混物转移至散装容器并进行制片。
缓慢侵蚀层
7)将卵磷脂(项10)准确称入玻璃烧杯。
8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油(项9)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
9)将磷酸三钙(项7)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
10)将益寿糖(项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
11)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放置在电热板上并加热直到卵磷脂与油混合。
12)将来自步骤9的磷酸三钙添加至含有卵磷脂与鸸鹋油混合物的烧杯中。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后,将该物料转移至玻璃研钵。使用来自步骤10的益寿糖粉末的额外部分重复此过程并继续直到所有的卵磷脂和鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余的益寿糖粉末转移到玻璃研钵中。
13)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
14)准确称量木瓜蛋白酶(项8)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混合物。
15)将共混物转移至散装容器并进行制片。
双层片剂的生产
16)称量大约1000mg用于缓慢侵蚀层的粉末,并将其转移至模具中。使用Carver压机将粉末压成第一层。
17)称量大约200mg用于崩解层的粉末,并将其转移至含有第一层的模具中。使用Carver压机将粉末压至第一层上。
18)将片剂从模具中推出。
实施例8
使用上述方法制备以下组合物:
包含鸸鹋油和一种或更多种乳化剂的组合物。包含ω脂肪酸和一种或更多种乳化剂的组合物。包含ω脂肪酸和一种或更多种蛋白酶的组合物。包含ω脂肪酸和一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂的组合物。包含ω脂肪酸和一种或更多种美白剂的组合物。包含ω脂肪酸和以下中两项的组合物:一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂、一种或更多种美白剂。包含ω脂肪酸和以下中三项的组合物:一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂、一种或更多种美白剂。包含ω脂肪酸、一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂和一种或更多种美白剂的组合物。
包含鸸鹋油和一种或更多种乳化剂的组合物。包含鸸鹋油和一种或更多种蛋白酶的组合物。包含鸸鹋油和一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂的组合物。包含鸸鹋油和一种或更多种美白剂的组合物。包含鸸鹋油和以下中两项的组合物:一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂、一种或更多种美白剂。包含鸸鹋油和以下中三项的组合物:一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂、一种或更多种美白剂。包含鸸鹋油、一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂和一种或更多种美白剂的组合物。
上述组合物配制为单层片剂、双层片剂或上述制剂中的任何一种。
实施例9
将本申请的组合物施用给患有口腔干燥和/或唾液过少的对象。该组合物增加了对象的唾液流量。该组合物还降低了对象口干的主观感觉。向对象的牙齿施用本申请的组合物。该组合物美白对象的牙齿。
将包含鸸鹋油和迅速崩解层中的一种或更多种美白剂的本申请双层片剂组合物施用给患有口腔干燥和/或唾液过少的对象。该双层片剂组合物增加了对象的唾液流量。该组合物还降低了对象口干的主观感觉。向对象的牙齿施用包含鸸鹋油和迅速崩解层中的一种或更多种美白剂的本申请双层片剂组合物。该双层片剂美白对象的牙齿。
向对象的牙齿施用在迅速崩解层中包含一种或更多种美白剂的本申请双层片剂组合物。该双层片剂美白对象的牙齿。
实施例10
在24小时内向患有口腔和咽的口腔干燥的对象施用一种本申请的第一口腔护理组合物,随后施用五种本申请的第二口腔护理组合物。所述组合物增加了对象的唾液流量。所述组合物还降低了对象口干的主观感觉。
在24小时内向患有口腔和咽的粘膜炎的对象施用一种本申请的第一口腔护理组合物,随后施用五种本申请的第二口腔护理组合物。所述组合物治疗患有口腔和咽的粘膜炎的对象。
讨论
本文公开的组合物涉及用于牙齿治疗的稳定、多组分固体剂型,其将鸸鹋油、美白剂/清洗剂、蛋白酶、再矿化剂和乳化剂的有效组合递送至口腔。已配制了成分的组合并加工成双层片剂。剂型本身不相容的直接迹象不明显。在两种组合物的重量和所述层(即缓慢侵蚀层和崩解层)的重量方面,片剂具有相当大的灵活性。然而,该剂型可容纳的鸸鹋油的浓度为15%或更低(基于缓慢侵蚀层)。加入卵磷脂通过将表面活性剂溶解在鸸鹋油中来完成。该方法要求高温。然而,可替换的加工方法是可以使用的。
双层片剂在图1和图2中进行描述。片剂基本上由包含美白剂/清洗剂(即,过氧化脲)的迅速崩解层和包含另一些组分的非崩解的缓慢侵蚀“菱状”层组成。双层片剂在剂型中产生氧化剂与另一些产品组分的物理分离。考虑到过氧化物可能与另一些试剂(即,木瓜蛋白酶)不相容,此特征特别理想。
当放置在口腔中时,唾液引起崩解层的迅速崩解,产生具有有效水平游离过氧化氢的液体环境。同时,包含另一些组分(包括鸸鹋油和木瓜蛋白酶)的第二层开始缓慢侵蚀。过氧化物的美白/清洗作用的持续时间较短,所以限制了易于氧化降解的其它组分的暴露并维持这些成分的释放。
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Claims (8)
1.口腔护理组合物,其包含:
a)按重量计5%至10%的鸸鹋油;
b)按重量计1%至5%的大豆卵磷脂,
c)按重量计0.1%至40%的茎菠萝蛋白酶,和
d)按重量计0.1%至50%的无定形磷酸钙,
其中所述组合物配制成片剂、凝胶或乳剂。
2.根据权利要求1所述的组合物,其还包含崩解层的按重量计0.1%至10.0%的量的过氧化脲。
3.根据权利要求1所述的组合物,其还包含油酸菜籽油、棕榈油、芝麻油、油酸红花油、大豆油或油酸向日葵油。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物还包含益寿糖。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物在制备用于治疗口腔干燥的药物中的用途。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物在制备用于治疗口腔和/或咽的粘膜炎的药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述组合物是包含40mg至60mg茎菠萝蛋白酶的片剂。
8.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述组合物是包含缓慢侵蚀层的片剂,并且所述缓慢侵蚀层包含按重量计1%至10%的茎菠萝蛋白酶。
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