CN112608278A - 一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种博舒替尼1,4‑哌嗪类二聚体杂质及其合成工艺，该合成工艺简单，纯度高、原料简单易得，制备的成品纯度可以达到96％以上，能够为博舒替尼的质量控制提供合格的杂质对照品。

Description

一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质及其制备方法。

背景技术

药物中杂质类型及其含量对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。杂质谱是对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述，不仅包括已鉴定杂质(即已确证了结构特征的杂质)，特定杂质(即在质量标准中规定检查并有自己限度标准的已鉴定或未鉴定的杂质)，还包括潜在杂质(即理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的，实际产品中不一定存在的杂质)。

博舒替尼化学名为：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，Cas NO:380843-75-4，具有下式所示的化学结构：

博舒替尼(Bosutinib,SKI 606)是美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的，它是一种强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂。博舒替尼(Bosutinib)于2012年9月4日被FDA批准用于治疗成人慢性、加速或急变期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)，对之前的治疗的耐药或不能耐受的患者。商品名：Bosulif。大部分CML患者由于费城染色体基因突变，导致骨髓产生酪氨酸激酶，这种酶会触发骨髓产生过多的畸形不健康的白细胞即粒细胞。粒细胞可以对抗感染。博舒替尼(Bosulif)通过阻断酪氨酸激酶刺激骨髓加速产生畸形不健康的粒细胞的信号而发挥作用。

目前博舒替尼工艺常用的合成路线如下:

根据现有的博舒替尼工艺合成路线结合杂质谱分析，本发明的式Ⅰ结构所示为博舒替尼合成过程一个潜在的工艺杂质，药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价。

发明内容

本发明的目的是提供一种博舒替尼工艺杂质式Ⅰ的合成工艺，该合成工艺简单，纯度高、原料简单易得，能够为博舒替尼的质量控制提供合格的杂质对照品。

具体技术方案如下：

博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质的合成工艺如下：

其制备路线如下：

具体步骤如下：

1)将2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(式Ⅱ)、Pd/C(质量分数10％)和反应溶剂混合后加热，常压加氢反应，生成3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯胺(式Ⅲ)，步骤1)反应式如下：

2)在原甲酸三乙酯催化作用下，将步骤1)制得的3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯胺(式Ⅲ)与2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(式Ⅳ)加成反应生成(E)-3-(((3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺(式Ⅴ)，步骤2)反应式如下：

3)在三氯氧磷的作用下，步骤2)制得的(E)-3-(((3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺(式Ⅴ)环合后生成7-(3-氯丙氧基)-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(式Ⅵ)，步骤3)反应式如下：

4)在碳酸钾的作用下，将步骤3)制得的7-(3-氯丙氧基)-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(式Ⅵ)与无水哌嗪偶连后制得目标化合物7,7'-(((哌嗪-1,4-二基双(丙烷-3,1-二基))双(氧基))双(4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈)(式Ⅰ)，步骤4)反应式如下：

其中步骤1)中，式Ⅱ与Pd/C(质量分数10％)的质量比为1：(0.2～0.5)，反应溶剂选用四氢呋喃，反应温度50～55℃，常压加氢15～18h，冷却至室温后，滤去Pd/C，将溶剂减压浓缩至恒重即可得到式Ⅲ。

其中步骤2)中，式Ⅲ、原甲酸三乙酯和式Ⅳ的摩尔比为1:(3～4):(0.9～1.5)，反应溶剂选择异丙醇，升温至回流后反应5～6h，冷却至室温后即析出固体，过滤后即可得到式Ⅴ.

其中步骤3)中，式Ⅴ与三氯氧磷的摩尔比为1:(3～5)，反应溶剂选择环丁砜，反应温度100～105℃，反应16～18h，降温至0～5℃后加水析晶，过滤即可得到式Ⅵ.

其中步骤4)中，式Ⅵ、无水哌嗪和碳酸钾摩尔比为1:(0.5～1):(3.0～4.0)，溶剂选择N，N-二甲基甲酰胺，反应温度100～105℃，反应6～10h后，冷却至室温，加水析晶，过滤，干燥后即可得到式Ⅰ粗品，经柱层析纯化后可得到合格品。

有益技术效果：

本发明公开了一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质的合成工艺，该合成工艺简单，纯度高、原料简单易得，制备的成品纯度可以达到96％以上，能够为博舒替尼的质量控制提供合格的杂质对照品。

附图说明

图1是实施例1制备的式Ⅰ化合物的液相图谱。

图2是实施例1制备的式Ⅰ化合物的MS图谱。

图3是实施例1制备的式Ⅰ化合物的氢谱图谱。

图4是实施例1制备的式Ⅰ化合物的碳谱图谱。

具体实施方式

以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1

1)式Ⅲ合成：

250mL三口瓶中加入12.0g式Ⅱ，2.7g的10％湿Pd/C(质量分数10％)，150mL的甲醇，加热至50～55℃，常压加氢17～18h，冷却至室温，过滤除去Pd/C，减压蒸干有机溶剂，得10.0g式Ⅲ，反应物直接投入下一步反应。

2)式Ⅳ合成：

250mL三口瓶中加入10g式Ⅲ，20.2g(3eq)的原甲酸三乙酯，10.6g(0.9eq)式Ⅳ，132mL的异丙醇搅拌升温至回流5～6h，冷却至室温搅拌2h，过滤，适量的异丙醇淋洗，得10.0g(收率46.0％)的式Ⅴ。

3)式Ⅵ合成：

500mL三口瓶中加入7.5g式Ⅴ，55.8g的环丁砜(30.0eq)，加热至100-105℃，滴加18.9g的三氯氧磷(4.0eq)，100-105℃环合16～17h，冰浴冷却至0-5℃，加入170mL的自来水，析出大量固体，过滤，适量水漂洗，45℃鼓风干燥24h，得6.0g(收率83.0％)的式Ⅵ。

4)BN-05合成：

250mL三口瓶中加入4.5g式Ⅵ，0.42g无水哌嗪(0.5eq)，3.0g的碳酸钠(3.0eq)，90mL的DMF，加热至100-105℃搅拌8～9h，冷却至室温，加入90mL的自来水析出固体，过滤，45℃鼓风干燥过夜，得3.0g的黄色固体。取2.8g产品干法上样进行柱层析，收集目标产物，得1.0g的目标产物，HPLC纯度为96.7％。

博舒替尼哌嗪类二聚体杂质化合物结构确证：

质谱(WATERSXE VOTeD质谱仪,ESI(+)，75V；ESI(-)，75V)

MS(ESI)：947.71[M+H]⁺；945.75[M-H]^-,见附图2.

核磁氢谱(H1-NMR)数据见附图3.

质子序号	化学位移(ppm)	多重性	质子数
				17,51	9.64	s	2
1,46	8.41	s	2
				4,7,40,43	7.78	d	4
20,23,54,57	7.32	d	4
				11,37	4.19	t	4
14,18,50,61,13,35	3.90	d	16
				30,31,33,34	2.51-2.46	m	8
12,36	1.97	t	4

核磁碳谱(C13-NMR)数据(见附图4)

实施例2

1)式Ⅲ合成：

250mL三口瓶中加入2.5g式Ⅱ，0.50g的Pd/C(质量分数10％)，32mL的四氢呋喃，加热至50～55℃，常压加氢16～17h，冷却至室温，过滤除去Pd/C，减压蒸干有机溶剂，得2.3g式Ⅲ，反应物直接投入下一步反应。

2)式Ⅴ合成：

100mL三口瓶中加入2.3g式Ⅲ，5.4g(3.5eq)的原甲酸三乙酯，2.7g(1.0eq)式Ⅳ，30mL的异丙醇搅拌升温至回流5h，冷却至室温搅拌2h，过滤，适量的异丙醇淋洗，得4.1g(收率82.3％)的式Ⅴ。

3)式Ⅵ合成：

250mL三口瓶中加入4.1g式Ⅴ，30.9g的环丁砜(30.0eq)，加热至100-105℃，滴加7.9g的三氯氧磷(3.0eq)，100-105℃环合17～18h，冰浴冷却至0-5℃，加入95mL的自来水，析出大量固体，过滤，适量水漂洗，45℃鼓风干燥24h，得3.5g(收率88.0％)的式Ⅵ。

4)式Ⅰ合成：

250mL三口瓶中加入3.0g式Ⅵ，0.56g无水哌嗪(1.0eq)，2.0g的碳酸钠(3.0eq)，60mL的DMF，加热至100-105℃搅拌8h，冷却至室温，加入180mL的自来水析出固体，过滤，45℃鼓风干燥过夜，得2.2g的黄色固体。2.2g产品干法上样进行柱层析，收集目标产物，得0.7g的目标产物，HPLC纯度为97.0％。

实施例3

1)式Ⅲ合成：

250mL三口瓶中加入8.0g式Ⅱ，4.0g的Pd/C(质量分数10％)，100mL的四氢呋喃，加热至50～55℃，常压加氢15～16h，冷却至室温，过滤除去Pd/C，减压蒸干有机溶剂，得7.2g式Ⅲ，反应物直接投入下一步反应。

2)式Ⅳ合成：

250mL三口瓶中加入7.2g式Ⅲ，14.5g(3eq)的原甲酸三乙酯，12.7g(1.5eq)式Ⅳ，95mL的异丙醇搅拌升温至回流4～5h，冷却至室温搅拌2h，过滤，适量的异丙醇淋洗，得13.6g(收率86.1％)的式Ⅴ。

3)Ⅵ合成：

250mL三口瓶中加入13.0g式Ⅴ，97.0g的环丁砜(30.0eq)，加热至100-105℃，滴加37.0g的三氯氧磷(4.5eq)，100-105℃环合16h，冰浴冷却至0-5℃，加入300mL的自来水，析出大量固体，过滤，适量水漂洗，45℃鼓风干燥24h，得11.0g(收率88.0％)的式Ⅵ。

4)式Ⅰ合成：

250mL三口瓶中加入10.0gBN-04，0.93g无水哌嗪(0.5eq)，8.9g的碳酸钠(4.0eq)，200mL的DMF，加热至100-105℃搅拌8h，冷却至室温，加入600mL的自来水析出固体，过滤，45℃鼓风干燥过夜，得7.4g的黄色固体。取7.0g产品干法上样进行柱层析，收集目标产物，得2.2g的目标产物，纯度为96.5％。

以上内容是结合具体的优选实施方式度本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质，其特征在于，所述的化合物结构式如式Ⅰ所示

2.一种如权利要求1所述的博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质化合物的制备方法，其特征在于，制备路线如下：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

1)将式Ⅱ、Pd/C和反应溶剂混合后加热，常压加氢反应，生成式Ⅲ，步骤1)反应式如下：

2)在原甲酸三乙酯催化作用下，将步骤1)制得式Ⅲ与式Ⅳ加成反应生成式Ⅴ，步骤2)反应式如下：

3)在三氯氧磷的作用下，步骤2)制得的式Ⅴ环合后生成式Ⅵ，步骤3)反应式如下：

4)在碳酸钾的作用下，将步骤3)制得的式Ⅵ与无水哌嗪偶连后制得目标化合物式Ⅰ，

步骤4)反应式如下：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，式Ⅱ与Pd/C的质量比为1：(0.2～0.5)，反应溶剂为四氢呋喃。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，式Ⅲ、原甲酸三乙酯和式Ⅳ的摩尔比为1:(3～4):(0.9～1.5)，反应溶剂为异丙醇。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，式Ⅴ与三氯氧磷的摩尔比为1:(3～5)，反应溶剂为环丁砜。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，式Ⅵ、无水哌嗪和碳酸钾摩尔比为1:(0.5～1):(3.0～4.0)，溶剂选择N,N-二甲基甲酰胺。

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