CN105085490A - 新的舒尼替尼苹果酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents
新的舒尼替尼苹果酸盐晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105085490A CN105085490A CN201410193624.XA CN201410193624A CN105085490A CN 105085490 A CN105085490 A CN 105085490A CN 201410193624 A CN201410193624 A CN 201410193624A CN 105085490 A CN105085490 A CN 105085490A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sunitinib malate
- degree
- new crystal
- organic solvent
- viii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明涉及舒尼替尼苹果酸盐新晶型以及其制备方法，所述的舒尼替尼苹果酸盐使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱，其中FormⅧ在约3.15°，9.43°，10.07°，12.63°，14.85°，15.74°，17.65°，18.96°，20.53°(2θ)处有特征峰；FormⅨ在约3.09°，7.63，9.15°，9.63°，12.16°，12.84°，15.21°，16.13°，18.36°，18.93°，22.47°，27.39°(2θ)处。本发明还提供了制备舒尼替尼苹果酸盐FormⅧ与FormⅨ的方法。本发明所获得的舒尼替尼苹果酸盐新晶型具有良好的溶解度、较强的稳定性，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及舒尼替尼苹果酸盐新的可药用晶型及其制备方法。
技术背景
舒尼替尼由式(Ⅰ)表示，化学名称为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[-(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，是一种新型多靶向性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
多晶型现象被定义为一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在。晶型可以影响药物的固态性质的不同方面，例如其溶解度、稳定性、溶解速率、结晶度、生物利用度，并影响药物制剂的制备及其性质。
因此，为了追求更好的溶解性、生物利用度或稳定性，针对舒尼替尼苹果酸盐的不同晶型，已经进行了大量的筛选工作。
专利WO2003016305公开并保护了舒尼替尼L-苹果酸无水晶型FormⅠ，专利CN100364991公开并保护了FormⅡ及其制备方法。在说明书中指出，FormⅠ具有低吸湿性，溶于水。进一步研究发现苹果酸FormⅠ在热力学上比FormⅡ更稳定。FormⅠ为优先晶型。说明书中指出，在25℃下测定FormⅠ在水中溶解度为5mg/mL，该溶解度相对较低，对药物的生物利用度可能产生不利的影响。
专利WO2009104021公开并保护了舒尼替尼苹果酸FormⅢ与FormⅣ，给出了其XRPD图谱以及DSC数据。专利WO2010010454则公开并保护了与WO2009104021中不同的晶型Ⅲ、Ⅳ以及新的晶型Ⅴ、Ⅵ与Ⅶ。上述专利均未给出晶体的稳定性、吸湿性、溶解性、颗粒度等性质。
综上所述，目前筛选得到的舒尼替尼苹果酸盐晶型存在一定的缺陷。对晶型的进一步筛选可以为改善其物理和化学性质，进而满足药物的临床需要提供更好的选择和机会。本发明提供的舒尼替尼尼苹果酸盐新晶型，在水中或者含水介质中的溶解度有显著提高，且具有相对良好稳定性，其工艺适合大规模生产。
发明内容
为弥补现有技术的不足，得到确信性能良好药学上可接受的舒尼替尼苹果酸盐晶型，我们筛选了各种不同的溶剂以及结晶方法，最终得到了两种新的晶型。本发明提供了上述两种舒尼替尼苹果酸盐及其制备方法。
所述的舒尼替尼苹果酸盐晶型Ⅷ，其XRD图谱中2θ值有以下特征峰：3.15°，9.43°，10.07°，12.63°，14.85°，15.74°，17.65°，18.96°，20.53°，2θ值精确度为±0.2o。
差示扫描量热法分析图谱显示在166℃～167℃处以及176～178℃处有吸热峰。
所述的舒尼替尼苹果酸盐晶型Ⅸ，其XRD图谱中2θ值有以下特征峰：3.09°，7.63，9.15°，9.63°，12.16°，12.84°，15.21°，16.13°，18.36°，18.93°，22.47°，27.39°，2θ值精确度为±0.2°。
差示扫描量热法分析图谱显示在158℃～161℃处以及176～178℃处有吸热峰
本发明还提供了上述舒尼替尼苹果酸盐晶型制备方法，具体如下所述：
舒尼替尼苹果酸盐晶型Ⅷ的制备方法为：将舒尼替尼游离碱与苹果酸按摩尔质量比1:1～1.5:1，优选1:1～1.2:1加入有机溶剂，加热溶解。过滤后将滤液冷却至0℃至10℃，优选5℃，使之析出固体。继续冷却至-10℃至-30℃，优选-25℃。过滤收集析出的舒尼替尼苹果酸盐固体。
所述制备舒尼替尼苹果酸盐晶型Ⅷ的方法中有机溶剂选自醚类，优选四氢呋喃。
加热温度为70℃至90℃，优选85℃。冷却速率为0.5-2℃/min，优选1℃/min。
舒尼替尼苹果酸盐晶型Ⅸ的制备方法为：将舒尼替尼苹果酸盐在水中加热搅拌至完全溶解。过滤后将滤液加入预冷却至0℃至-10℃，优选-5℃的有机溶剂中，使之析出固体。继续搅拌1h至3h，优选2h。过滤收集析出的舒尼替尼苹果酸盐固体。
所述制备舒尼替尼苹果酸盐晶型Ⅸ的方法中有机溶剂选自醚类，优选四氢呋喃。
本发明的舒尼替尼具有良好的溶解度、热稳定性以及较低的吸湿性。
比较数据如下：
水中溶解度(mg/ml)：
| 25℃ | 35℃ | 45℃ | |
| 舒尼替尼苹果酸盐FormⅠ | 5.7 | 8.0 | 12.0 |
| 舒尼替尼苹果酸盐FormⅧ | 28.9 | 36.3 | 50.6 |
| 舒尼替尼苹果酸盐FormⅨ | 31.2 | 42.5 | 59.6 |
附图说明
图1为根据本发明实施例1得到的舒尼替尼苹果酸盐FormⅧ的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为根据本发明实施例1得到的舒尼替尼苹果酸盐FormⅧ的差示扫描量热法(DSC)图。
图3为根据本发明实施例2得到的舒尼替尼苹果酸盐FormⅨ的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图4为根据本发明实施例2得到的舒尼替尼苹果酸盐FormⅨ的差示扫描量热法(DSC)图。
具体实施方法
为了更加详尽的说明本发明，给出下列制备实例，但本发明的范围不局限于此。
本发明的分析检测条件如下：
1、DSC是由美国TA公司的SDTQ600测定，测试条件为120ml/minN2,升温速度10℃/min。
2、X-射线粉末衍射数据是使用X′PertProMPD(Multi-PurposeDiffractometer)测定的，光管类型：EmpyreanXRDtubeCuLFFHR；电压电流：45kV,40mA；测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm；狭缝：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探测器：X′Celerator超能探测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°2θ；每步计数时间：20s；扫描总时间：6min。
实施例1：舒尼替尼苹果酸盐FormⅧ
将100mg舒尼替尼游离碱和34mgL-苹果酸混合，加入4ml四氢呋喃和0.5ml水，加热至65℃使其完全溶解，过滤。将滤液冷却至5℃，2min后以1℃/min的速率降温至-25℃，维持3h后抽滤，50℃真空干燥约6h后得到93.5mg舒尼替尼苹果酸盐FormⅧ。
实施例2：舒尼替尼苹果酸盐FormⅧ
将2.00g舒尼替尼游离碱和0.68gL-苹果酸混合，加入80ml四氢呋喃和10ml水，加热至65℃使其完全溶解，过滤。将滤液冷却至5℃，2min后以1℃/min的速率降温至-25℃，维持3h后抽滤，50℃真空干燥约6h后得到1.98g舒尼替尼苹果酸盐FormⅧ。
实施例3：舒尼替尼苹果酸盐FormⅨ
将120mg舒尼替尼苹果酸盐加入4ml水中，加热至65℃使其完全溶解，过滤。将滤液在搅拌条件下加入预冷却至-5℃的四氢呋喃中，有固体析出。继续搅拌2h后抽滤，50℃真空干燥约6h后得到90.2mg舒尼替尼苹果酸盐FormⅨ。
实施例4：舒尼替尼苹果酸盐FormⅨ
将2.4g舒尼替尼苹果酸盐加入80ml水中，加热至65℃使其完全溶解，过滤。将滤液在搅拌条件下加入预冷却至-5℃的四氢呋喃中，有固体析出。继续搅拌2h后抽滤，50℃真空干燥约6h后得到1.83g舒尼替尼苹果酸盐FormⅨ。
Claims (12)
1.一种舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅷ，其特征在于所述晶型的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰：3.15°，9.43°，10.07°，12.63°，14.85°，15.74°，17.65°，18.96°，20.53°。
2.如权利要求1所述的舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅷ，其特征在于其具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
3.如权利要求1所述的舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅷ，其特征在于所述晶型差示扫描量热法分析图谱显示在166℃～167℃处以及176～178℃处有吸热峰(附图2)。
4.一种制备权利要求1舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅷ的方法，包括以下步骤：
(a)室温下将舒尼替尼游离碱与苹果酸以摩尔质量比1:1～1.5:1，优选1.2:1在有机溶剂中混合形成混悬液；
(b)将步骤(a)中所述的混悬液加热至完全溶解并过滤；
(c)将步骤(b)中所述的滤液冷却冷却至0℃至10℃，优选5℃。析出固体。
(d)将步骤(c)中所述冷却滤液继续冷却至-10℃至-30℃，优选-25℃。
(e)将步骤(d)中所得固体真空干燥后得到舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅷ。
5.如权利要求4所述的方法，步骤(a)所述的溶剂是有机溶剂与水的混合物。其中有机溶剂与水的质量比为5:1～10:1，优选8:1。
6.如权利要求4所述的方法，有机溶剂为醚类，优选四氢呋喃。
7.如权利要求4所述的方法，步骤(d)所述冷却速率为0.5-2℃/min，优选1℃/min。
8.一种舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅸ，其特征在于所述晶型的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰：3.09°，7.63，9.15°，9.63°，12.16°，12.84°，15.21°，16.13°，18.36°，18.93°，22.47°，27.39°。
9.如权利要求8所述的舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅸ，其特征在于其具有如附图3所示的X射线粉末衍射图谱。
10.如权利要求8所述的舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅸ，其特征在于所述晶型差示扫描量热法分析图谱显示在158℃～161℃处以及176～178℃处有吸热峰(附图4)。
11.一种制备权利要求8舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅸ的方法，包括以下步骤：
(a)将舒尼替尼苹果酸盐在水中加热搅拌至完全溶解并过滤；
(b)将有机溶剂冷却至0℃至-10℃，优选-5℃。；
(c)将步骤(a)中所述的滤液加入步骤(b)中所述有机溶剂中，析出固体，继续搅拌1h至3h，优选2h。
(d)将步骤(c)中所得固体真空干燥后得到舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅸ。
12.如权利要求11所述的方法，有机溶剂为醚类，优选四氢呋喃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410193624.XA CN105085490A (zh) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | 新的舒尼替尼苹果酸盐晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410193624.XA CN105085490A (zh) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | 新的舒尼替尼苹果酸盐晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105085490A true CN105085490A (zh) | 2015-11-25 |
Family
ID=54566906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410193624.XA Pending CN105085490A (zh) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | 新的舒尼替尼苹果酸盐晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105085490A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009156837A2 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Medichem, S.A. | Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
| CN101983195A (zh) * | 2008-02-21 | 2011-03-02 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 新型多晶型物及其制备方法 |
| WO2011092664A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of l-malic acid salt of sunitinib |
| CN102164913A (zh) * | 2008-07-24 | 2011-08-24 | 麦迪凯姆股份公司 | 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式 |
| CN102203085A (zh) * | 2008-07-10 | 2011-09-28 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备苹果酸舒尼替尼晶体形式的新方法 |
| CN102272124A (zh) * | 2008-11-13 | 2011-12-07 | 力奇制药公司 | 舒尼替尼苹果酸盐的新晶形 |
| WO2012059941A1 (en) * | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparation of sunitinib malate and salts thereof |
-
2014
- 2014-05-09 CN CN201410193624.XA patent/CN105085490A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101983195A (zh) * | 2008-02-21 | 2011-03-02 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 新型多晶型物及其制备方法 |
| WO2009156837A2 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Medichem, S.A. | Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
| CN102203085A (zh) * | 2008-07-10 | 2011-09-28 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备苹果酸舒尼替尼晶体形式的新方法 |
| CN102164913A (zh) * | 2008-07-24 | 2011-08-24 | 麦迪凯姆股份公司 | 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式 |
| CN102272124A (zh) * | 2008-11-13 | 2011-12-07 | 力奇制药公司 | 舒尼替尼苹果酸盐的新晶形 |
| WO2011092664A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of l-malic acid salt of sunitinib |
| WO2012059941A1 (en) * | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparation of sunitinib malate and salts thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102503899B (zh) | 苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用 | |
| JP6120897B2 (ja) | フェニルアラニン誘導体の塩の結晶 | |
| JP2011513349A (ja) | Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの結晶形およびその製造方法 | |
| JP4748449B2 (ja) | フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法 | |
| CA2987563A1 (en) | Production method of enzalutamide crystal form | |
| US8389562B2 (en) | Polymorphic forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone | |
| CN103025715A (zh) | 用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法 | |
| CN111393454A (zh) | 米哚妥林的新晶型及其制备方法 | |
| CN109020997B (zh) | 3-苯并咪唑-6,7-胡椒环-2(1h)-喹啉酮-锌配合物及其制备方法和应用 | |
| US10941116B2 (en) | Crystalline forms of mesaconine and preparation methods therefor | |
| CN105085490A (zh) | 新的舒尼替尼苹果酸盐晶型及其制备方法 | |
| AU2019398756B2 (en) | Crystalline forms of 1-[(3R,4S)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]pyrazole-4-carboxamide | |
| CN104557881B (zh) | 一种盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法 | |
| CN103896943B (zh) | 一种伐伦克林盐及其制备方法 | |
| US10550109B2 (en) | Crystal form of brexpiprazole and preparation method therefor | |
| CN104341410A (zh) | 一种达沙替尼新晶型及其制备方法 | |
| CN105801517A (zh) | 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法 | |
| CN103435559B (zh) | 盐酸厄洛替尼新晶型及其制备方法 | |
| CN109863149A (zh) | 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法 | |
| WO2015123801A1 (zh) | 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用 | |
| CN114907342A (zh) | 含氮稠杂环化合物游离碱的多晶型及其制备方法和用途 | |
| KR20140127996A (ko) | 리날리도미드의 신규한 다형체 및 이의 제조방법 | |
| CN106916148A (zh) | 一种合成依匹哌唑的方法 | |
| CN116063291A (zh) | 一种杂环化合物马来酸盐的晶型 | |
| JP2016523899A (ja) | ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151125 |