CN102164913A - 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式 - Google Patents

一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式 Download PDF

Info

Publication number
CN102164913A
CN102164913A CN2009801376550A CN200980137655A CN102164913A CN 102164913 A CN102164913 A CN 102164913A CN 2009801376550 A CN2009801376550 A CN 2009801376550A CN 200980137655 A CN200980137655 A CN 200980137655A CN 102164913 A CN102164913 A CN 102164913A
Authority
CN
China
Prior art keywords
type
oxysuccinic acid
sutent
acid sutent
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801376550A
Other languages
English (en)
Inventor
斯蒂芬·本尼迪克特·大卫·温特
莫尼卡·本尼特维勒兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medichem SA
Original Assignee
Medichem SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medichem SA filed Critical Medichem SA
Publication of CN102164913A publication Critical patent/CN102164913A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

公开了多结晶态的(Z)-N-[2-(二乙基胺)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢化-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺苹果酸舒尼替尼的苹果酸盐。还公开了多结晶态的苹果酸舒尼替尼制备工艺和含有苹果酸舒尼替尼的制药成分。

Description

一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式
对有关申请的相互引用
本专利申请要求于2008年7月24日提交的、通过引用而被并入的、编号为61/083,330的美国临时专利申请的权益。
本发明背景
舒尼替尼(化合物I)是(Z)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1，2-二氢化-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的国际上普遍接受的名称，并且经验式为C22H27N4O2F，分子量为398.47克/摩尔。舒尼替尼是用于哺乳动物，尤其是人类的异常细胞生长，如癌症治疗的活性制药物质。
已经选择舒尼替尼的苹果酸盐用于医疗目的，并以SUTENTTM商品名进行商业销售用来治疗肾细胞癌和胃肠道间质瘤。
在通过引用而采用的，舒尼替尼基及其苹果酸盐在美国专利号6.573.293(“293专利”)中说明，该专利并入本专利申请中作为参考。特别地，‘293专利’中的实例80公开了舒尼替尼基的制备情况。
美国专利申请公开号2007/0191458A1(“458号出版物”)公开了舒尼替尼苹果酸盐的若干制剂，该公开并入本申请中作为参考。从‘458出版物’中公开的工艺中获得的结晶体形式的舒尼替尼通过粉末X-射线衍射(XRD)和热方法表征，并被称作结晶态I和II型。
国际专利申请公开号WO 2009/067686 A2(“686号出版物”)公开了多晶型舒尼替尼消旋苹果酸(A型和B型)、多晶型舒尼替尼半-L-苹果酸(E型和U型)和若干含有舒尼替尼和L-苹果酸(组成：C、F到R、V-A到V-C以及V-S)或消旋苹果酸(组成：V-T)的成分组成及其制备工艺。
多晶性被定义为某一物质在晶格中具有不同分子排列和/或构造的两种或两种以上晶相中存在的能力。多晶性通常在其物理性质上不同，如：熔点、溶解度和化学反应性。因此，各自的多晶形物的特殊性质可显著影响某一化学物质的溶解度曲线，如溶解速度。此外，各自的多晶形物特殊性质可显著影响药学特性，如溶解速度和生物利用率。
另外，某一结晶体形式的药物化合物在几个方面优于非晶态。例如，化合物可以很容易地通过结晶和再结晶提纯。结晶是一种比某些其他提纯法，如层析法更便宜和更传统的大规模提纯法。此外，结晶形式通常在配制前和在随后的贮存期间都比非晶态更稳定。
因此，最好识别和分离出各种结晶态多晶形式的苹果酸舒尼替尼。其次，最好拥有在一种或多种多晶型苹果酸舒尼替尼中生产苹果酸舒尼替尼的可靠的工艺。另外，可以使用各种多晶型苹果酸舒尼替尼来制备改进的药物成分。
鉴于前面所述，对新型多晶态苹果酸舒尼替尼的需求供不应求。此外，对新型结晶态多晶形苹果酸舒尼替尼制备工艺和包含结晶态多晶形苹果酸舒尼替尼的药物成分的需求也供不应求。
发明概述
本发明提供结晶态多晶形(Z)-N-[2-(二乙基胺)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢化-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺的苹果酸舒尼替尼的苹果酸盐。本发明还提供结晶态多晶形苹果酸舒尼替尼的制备工艺。本发明进一步提供含有结晶态多晶形苹果酸舒尼替尼的药物成分。
图纸简要说明
图1描述了根据实例1的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼I型的X-射线粉末衍射图(XRD)。
图2描述了根据实例1的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼III型的红外线(IR)光谱图。
图3描述了根据实例2的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼III型的XRD图。
图4描述了根据实例2的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼III型的IR光谱图。
图5描述了根据实例3的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼IV型的XRD图。
图6描述了根据实例3的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼IV型的IR光谱图。
图7描述了根据实例4的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼V型的XRD图。
图8描述了根据实例4的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼V型的IR光谱图。
图9描述了根据实例5的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼VI型的XRD图。
图10描述了根据实例5的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼VI型的IR光谱图。
图11描述了根据实例6的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼VII型的XRD图。
图12描述了根据实例6的工艺而获得的L-苹果酸舒尼替尼VII型的IR光谱图。
图13描述了在标准态下储存L-苹果酸舒尼替尼IV型一段时期之后所获得的低结晶态L-苹果酸舒尼替尼的XRD图。
本发明详细说明
申请人已发现了结晶态苹果酸舒尼替尼，即，半苹果酸舒尼替尼。已经制备和表征了这些形式的苹果酸舒尼替尼并将它们称做III、IV、V、VI和VII型。
另外，已发现本发明的一个选定组的结晶态苹果酸舒尼替尼，即III和V型在多晶形式时高度稳定，从而使它们适合用于药剂配方目的。
本发明提供了结晶态多晶形(Z)-N-[2-(二乙基胺)乙基]-5-[(5-氟-1.2-二氢化-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺苹果酸舒尼替尼的苹果酸盐，结晶态III、IV、V、VI和VII型。本发明还提供结晶态苹果酸舒尼替尼的制备工艺。本发明进一步提供含有结晶态苹果酸舒尼替尼III、IV、V、VI和VII型的药物成分。
根据本发明，舒尼替尼苹果酸盐可以是D-苹果酸盐、D、L-苹果酸盐；L-苹果酸盐或其组合。舒尼替尼苹果酸盐最好是L-苹果酸盐。
本发明提供III型多晶苹果酸盐舒尼替尼(以下简称为苹果酸舒尼替尼毫毫型)。
图3描述了苹果酸舒尼替尼III型的X射线粉末衍射图(2θ)，显示出在大致5.7、13.1、15.9、16.0、17.5、18.3、19.3、25.7和26.6°时存在特征峰，以及在9.6、11.4、13.8、17.8、20.9、22.6、27.5、28.6和29.4°(±0.2°)时存在其他峰值。
图4描述了苹果酸舒尼替尼III型的红外光谱图，显示出在大致3226.3、2978.7、1679.3、1627.6、1586.5、1526.4、1477.9、1440.5、1326.8、1290.7、1259.4、1230.8、1196.8、1145.2、1050.2、841.2、792.8、774.1、666.9、614.3和588.3cm-1时存在特征吸收光谱带，以及在1101.2、966.4、921.0、901.0、876.8、444.1和418.6cm-1时存在其他吸收光谱带。
已发现本发明的结晶态III型苹果酸舒尼替尼在多晶形时具有高度的稳定性。例如，在标准条件下(即室温、标准压力和大气环境)储存苹果酸舒尼替尼III型的一个样品一段时间，例如至少一年，再测试其结晶稳定性。所获得的X-射线粉末衍射(XRD)图实质上与图3所描述的XRD相同。
本发明还提供制备III型结晶状苹果酸舒尼替尼的方法，包括：i)将苹果酸舒尼替尼与某种选定的溶剂混合形成悬浮液或溶液，和ii)将溶剂从上述混合液中分离出来形成III型结晶状苹果酸舒尼替尼。
在最佳实施例中，溶剂可含有乙醇。
根据本发明的实施例，步骤i)可在0℃～200℃左右的温度下进行。
为了使本发明前后一致，步骤ii)可用过滤悬浮液或蒸发的方法进行。
还是在一个最佳实施例中，本发明中制备III型结晶状苹果酸舒尼替尼的方法包括：i)在包含至少一种C1-C5醇的某种溶剂中形成苹果酸舒尼替尼溶液，ii)或者，从溶剂中析出III型多晶苹果酸舒尼替尼形成悬浮液，和iii)分离出溶剂。
在最佳实施例中，制备III型结晶状苹果酸舒尼替尼的溶剂不含水或基本不含水。例如，制备III型结晶状苹果酸舒尼替尼的溶剂所含的水少于1％、少于0.5％或少于0.2％。
在最佳实施例中，乙醇溶剂至少包含一种C1-C5醇。
在特别最佳实施例中，制备III型结晶状苹果酸舒尼替尼的溶剂为所含的水不多于0.5％的无水乙醇。
为了使本发明前后一致，步骤iii)的溶剂分离包括步骤ii)的悬浮液过滤。在替代实施例中，步骤iii)的溶剂分离包括溶剂蒸发。
制备III型苹果酸舒尼替尼的苹果酸舒尼替尼可以为用任何合适的方法获得的苹果酸舒尼替尼，也可以为I、II、IV、V、VI、VII型结晶状苹果酸舒尼替尼或其混合物。
本发明还提供IV型多晶苹果酸盐舒尼替尼(以下简称为苹果酸舒尼替尼IV型)。
图5描述了苹果酸舒尼替尼IV型的X射线粉衍射图(2θ)，显示出在大致6.2、10.4、15.1、15.9、17.7、18.6、26.0、26.5和27.5°时存在特征峰，以及在8.3、12.5、19.9、21.6、23.6和25.2°(±0.2°)时存在其他峰值。
图6描述了苹果酸舒尼替尼IV型的红外光谱图，显示出在大致3220.2、3034.9、1677.6、1622.8、1586.3、1519.8、1479.0、1440.6、1327.1、1288.1、1259.9、1231.9、1195.8、1146.3、1127.6、1093.6、1043.2、956.1、841.1、792.2、775.4、667.1、609.5和588.1cm-1时存在特征吸收光谱带，以及在897.8、819.7、697.8和443.1cm-1时存在其他吸收光谱带。
本发明中发现苹果酸舒尼替尼IV型随着时间的流逝会失去其结晶性。例如，在标准条件(即，室温、常压和环境大气)下将苹果酸舒尼替尼IV型样品储存一段时间，例如至少一年，然后重新检测结晶稳定性。图13描述了所获得的X射线粉衍射图(XRD)。
本发明还提供制备苹果酸舒尼替尼IV型的方法，包括：i)将苹果酸舒尼替尼与某种选定的溶剂混合形成悬浮液或溶液，和ii)将溶剂从上述混合液中分离出来形成苹果酸舒尼替尼IV型。
在最佳实施例中，溶剂可包含二甲亚砜(DMSO)。
根据本发明的实施例，步骤i)可在0℃～200℃左右的温度下进行。
为了使本发明前后一致，步骤ii)可用悬浮液过滤或蒸发的方法进行。
制备苹果酸舒尼替尼IV型的苹果酸舒尼替尼可以为用任何合适的方法获得的苹果酸舒尼替尼，也可以为I、II、III、V、VI、VII型结晶状苹果酸舒尼替尼或其混合物。
本发明还提供V型多晶苹果酸盐舒尼替尼(以下简称为苹果酸舒尼替尼V型)。
图7描述了苹果酸舒尼替尼V型的X射线粉衍射图(2θ)，显示出在大致11.2、15.1、16.5、17.9、18.2、18.8、21.9、24.0和29.8°(±0.2°)时存在特征峰。
图8描述了苹果酸舒尼替尼V型的红外光谱图，显示出在大致3459.6、3207.1、2999.3、2672.3、1649.0、1627.3、1574.1、1519.5、1473.5、1402.7、1388.1、1326.3、1277.4、1261.1、1234.4、1201.0、1177.9、1148.1、1048.9、1034.5、875.6、840.3、794.4、738.1、717.3、664.8、612.1、588.6、557.4和452.4cm-1时存在特征吸收光谱带，以及在1361.5、1095.8、1071.5、1012.8、982.1和923.4cm-1时存在其他吸收光谱带。
本发明中发现苹果酸舒尼替尼V型就多晶型而言极为稳定。例如，在标准条件(即，室温、常压和环境大气)下将苹果酸舒尼替尼V型样品储存一段时间，例如至少一年，然后重新检测结晶稳定性。所获得的X射线粉衍射图(XRD)与图7中描述的XRD基本相同。
本发明还提供制备苹果酸舒尼替尼结晶V型的方法，包括：i)在某种选定的溶剂中形成苹果酸舒尼替尼溶液或悬浮液，和ii)将溶剂从上述混合液中分离出来形成V型结晶状苹果酸舒尼替尼。
在最佳实施例中，溶剂可包含丁醇和水的混合液。
根据本发明的实施例，步骤i)可在0℃～200℃左右的温度下进行。
为了使本发明前后一致，步骤ii)可用悬浮液过滤或蒸发的方法进行。
在特别最佳实施例中，本发明中制备苹果酸舒尼替尼V型的方法包括：i)在包含至少一种C1-C5醇和水的某种溶剂中形成苹果酸舒尼替尼溶液，ii)或者，析出V型多晶苹果酸舒尼替尼形成悬浮液，和iii)分离出溶剂。
为了使本发明前后一致，包含至少一种C1-C5醇和水的混合液的溶剂应包含至少一种C1-C5醇溶剂和达到50％(v/v)的水的混合液，最好是包含至少一种C1-C5醇和水的混合液的溶剂应包含至少一种C1-C5醇溶剂和达到20％(v/v)的水的混合液。
在特别最佳实施例中，丁醇溶剂至少包含一种C1-C5醇。
根据本发明的实施例，步骤iii)的溶剂分离包括步骤ii)的悬浮液过滤。在替代实施例中，步骤iii)的溶剂分离包括溶剂蒸发。
制备苹果酸舒尼替尼V型的苹果酸舒尼替尼可以为用任何合适的方法获得的苹果酸舒尼替尼，也可以为I、II、III、IV、VI、VII型结晶状苹果酸舒尼替尼或其混合物。
在某些实施例中，本发明提供VI型多晶苹果酸盐舒尼替尼(以下简称为苹果酸舒尼替尼VI型)。
图9描述了苹果酸舒尼替尼VI型的X射线粉衍射图(2θ)，显示出在大致8.1、9.3、13.0、15.4、19.2、22.0、24.1、25.3、27.4和27.7°时存在特征峰，以及12.5、13.8、15.8、16.9、18.8、19.7、20.2、21.6和24.6°(±0.2°)时存在其他峰值。
图10描述了苹果酸舒尼替尼VI型的红外光谱图，显示出在大致3327.7、3225.2、2984.6、1677.0、1634.7、1572.6、1528.5、1478.6、1441.2、1326.8、1260.6、1230.5、1192.4、1146.9、1096.1、1028.2、797.9、663.6、606.5和585.4cm-1时存在特征吸收光谱带，以及925.1、883.2、858.5、773.8、695.4、445.4和413.4cm-1时存在其他吸收光谱带。
本发明中发现苹果酸舒尼替尼VI型为已知的苹果酸舒尼替尼I型和至少一种未知的结晶态混合物。
另外，在标准条件(即，室温、常压和环境大气)下将苹果酸舒尼替尼VI型样品(即，苹果酸舒尼替尼I型和至少一种未知的结晶型的混合物)储存一段时间，例如至少一年，然后重新检测结晶稳定性。获得的X射线粉衍射图(XRD)显示出从未知结晶型到已知的I型的清晰转换。
本发明还提供制备苹果酸舒尼替尼结晶VI型的方法，包括：i)将苹果酸舒尼替尼与某种选定的溶剂混合获得悬浮液或溶液，和ii)将溶剂从上述混合液中分离出来形成苹果酸舒尼替尼结晶VI型。
在最佳实施例中，溶剂可包含硝基甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)和其混合物。
根据本发明的实施例，步骤i)可在0℃～200℃左右的温度下进行。
为了使本发明前后一致，步骤ii)可用悬浮液过滤或蒸发的方法进行。
制备苹果酸舒尼替尼VI型的苹果酸舒尼替尼可以为用任何合适的方法获得的苹果酸舒尼替尼，也可以为I、II、III、IV、V、VII型结晶状苹果酸舒尼替尼或其混合物。
在某些实施例中，本发明提供VII型多晶苹果酸盐舒尼替尼(以下简称为苹果酸舒尼替尼VII型)。
图11描述了苹果酸舒尼替尼VII型的X射线粉衍射图(2θ)，显示出在大致6.1、9.4、12.8、16.1、19.2、22.1、24.1和25.3°时存在特征峰，以及在7.4、15.1、16.7和40.5°(±0.2°)时存在其他峰值。
图12描述了苹果酸舒尼替尼VII型的红外光谱图，显示出在大致3326.8、3229.6、2984.4、1674.0、1634.1、1572.9、1528.2、1477.5、1439.6、1322.4、1277.5、1255.8、1229.4、1194.5、1146.6、1095.5、1027.2、859.6、797.6、694.1、663.3、605.1、585.3和446.4cm-1时存在特征吸收光谱带，以及921.6、883.6、737.6和418.5cm-1时存在其他吸收光谱带。
本发明中发现VII苹果酸舒尼替尼型为已知的苹果酸舒尼替尼I型和至少一种未知的结晶型的混合物。
另外，在标准条件(即，室温、常压和环境大气)下将苹果酸舒尼替尼VII型样品(即，苹果酸舒尼替尼I型和至少一种未知的结晶型的混合物)储存一段时间，例如至少一年，然后重新检测结晶稳定性。所获得的X射线粉衍射图(XRD)显示出从未知结晶型到已知的I型的清晰转换。
本发明还提供制备VII型结晶状苹果酸舒尼替尼的方法，包括：i)将苹果酸舒尼替尼与某种选定的溶剂混合形成悬浮液或溶液，和ii)将溶剂从上述混合液中分离出来形成VII型结晶状苹果酸舒尼替尼。
在最佳实施例中，溶剂可包含2，2，2-三氟乙醇。
根据本发明的实施例，步骤i)可在0℃～200℃左右的温度下进行。
为了使本发明前后一致，步骤ii)可用悬浮液过滤或蒸发的方法进行。
制备苹果酸舒尼替尼VII型的苹果酸舒尼替尼可以为用任何合适的方法获得的苹果酸舒尼替尼，也可以为I、II、III、IV、V、VI型结晶状苹果酸舒尼替尼或其混合物。
在其它实施例中，本发明提供包含任何III型结晶状、IV、V、VI和VII型苹果酸舒尼替尼或其混合物的制药成分。例如，在一个实施例中，本发明的制药成分包含任何III型结晶状苹果酸舒尼替尼。在另一个实施例中，本发明的制药成分包含任何IV型结晶状苹果酸舒尼替尼。同样，结晶状V、VI和VII型苹果酸舒尼替尼都可分别被用来形成药物成分。
为了与本发明的实施例相一致，本发明的药物成分包括一种相关的药物载体。
下面的实例进一步说明本发明，但是，当然不应被理解为以限制其范围的任何方式。
使用带有一个垂直测角仪、一个铜阳极管和放射线CuKα，
Figure BPA00001331977900092
的RX SIEMENS D5000衍射计获得了XRD衍射图。
在热电尼高力Nexus光谱仪上获得了傅里叶变换红外光谱。多晶形物表征为溴化钾粒料。
实例1：I型苹果酸舒尼替尼的制备。
该实例描述L-苹果酸舒尼替尼I型的一个制备工艺。
在环境温度下将舒尼替尼(13克)悬浮在2升的甲醇中，并添加L-苹果酸(4.7克)。搅拌混合液30分钟，然后在真空条件下浓缩至干燥。添加乙腈(500mL)并在70℃下搅拌混合液一小时。待冷却到环境温度后，经过滤收集固体，并在40℃下在真空条件下干燥48小时。
分析数据：X射线衍射仪：I型如图1所示；红外线如图2所示。
实例2：III型苹果酸舒尼替尼的制备。
根据本发明的某一实施例，该实例描述III型L-苹果酸舒尼替尼的一个制备工艺。
将苹果酸舒尼替尼(100mg)在反射状态下溶解在20mL的乙醇中。待冷却到环境温度后，经过滤收集固体，并在环境温度下干燥。
分析数据：X射线衍射仪：III型如图3所示；红外线如图4所示。图3示出了结晶态III型L-苹果酸舒尼替尼的射线衍射图，图4示出了红外线光谱。
实例3：IV型苹果酸舒尼替尼的制备。
根据本发明的某一实施例，该实例描述IV型L-苹果酸舒尼替尼的一个制备工艺。
将苹果酸舒尼替尼(100mg)在加热状态下溶解在二甲基亚砜(DMSO)(1mL)中。待冷却到环境温度后，将混合液搅拌24小时，然后在40℃下在真空下浓缩4个星期。
分析数据：X射线衍射仪：IV型如图5所示；红外线如图6所示。图5示出了结晶态IV型L-苹果酸舒尼替尼的射线衍射图，图6示出了红外线光谱。
实例4：V型苹果酸舒尼替尼的制备。
根据本发明的某一实施例，该实例描述V型L-苹果酸舒尼替尼的一个制备工艺。
在80℃下将舒尼替尼基(130mg)溶解在按80∶20比例配制的丁醇水溶液中。添加L-苹果酸(47mg)，在80℃下10分钟后，混合液冷却至环境温度。过滤固体，并在40℃下在真空条件下干燥72小时。
分析数据：X射线衍射仪：V型如图7所示；红外线如图8所示。图7示出了结晶态V型L-苹果酸舒尼替尼的射线衍射图，图8示出了红外线光谱。
实例5：IV型苹果酸舒尼替尼的制备。
根据本发明的某一实施例，该实例描述VI型L-苹果酸舒尼替尼的一个制备工艺。
将苹果酸舒尼替尼(100mg)在加热状态下溶解在硝基甲烷(10mL)中。待冷却到环境温度后，将混合液搅拌24小时，并蒸发溶液。
分析数据：X射线衍射仪：VI型如图9所示(即，已知的I型苹果酸舒尼替尼和至少一种未知的结晶型的混合液)。红外线如图10所示。图9示出了结晶态VI型L-苹果酸舒尼替尼的X射线衍射图，图10示出了红外线光谱。
实例6：VII型苹果酸舒尼替尼的制备。
根据本发明的一个实施例，该实例描述VII型L-苹果酸舒尼替尼的一个制备工艺。
将苹果酸舒尼替尼(100mg)在加热状态下溶解在2，2，2-三氟乙醇(1mL)中。待冷却到环境温度后，将混合液搅拌24小时，然后在40℃下在真空下浓缩2个星期。
分析数据：X射线衍射仪：VII型如图11所示(即，已知的I型苹果酸舒尼替尼和至少一种未知的结晶型的混合液)；红外线光谱如图12所示。图11中示出了结晶态VII型L-苹果酸舒尼替尼的射线衍射图，图12中示出了红外线光谱图。VII型苹果酸舒尼替尼的制备。
实例7-9：苹果酸舒尼替尼多晶形物的其它制剂。
根据本发明的一个实施例，该实例描述VI型L-苹果酸舒尼替尼的一个制备工艺。
将苹果酸舒尼替尼(100mg)经加热溶解在下表所示的溶剂中。待冷却到环境温度后，将混合液搅拌24小时，然后在40℃下在真空浓缩。
表1
  实例   溶剂   体积   XRD结果
  7   二甲基甲酰胺(DMF)   1   VI型
  8   2-甲氧基乙醇   1   I型
  9   二甲基乙酰胺(DMA)   1.5   I型
实例7的分析数据：X射线衍射仪：VI型如图9所示(即，已知的I型苹果酸舒尼替尼和至少一种未知的结晶型的混合液)。图9示出了结晶态VI型L-苹果酸舒尼替尼的X射线衍射图，图10示出了IR光谱。
实例8和实例9的分析数据：X射线衍射仪：红外线如图1所示；图1示出了结晶态I型L-苹果酸舒尼替尼的X射线衍射图，图2示出了红外线光谱。
本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，特此并入本文中作为参考，参考的范围与单独和特别指明每一参考通过引用而并入和在其全文中规定的范围相同。
本文描述了本发明的最佳实施例，包括发明人所知的实施本发明的最佳模式。在阅读前述描述后，那些最佳实施例的变型在方法上对一般技术的那些变型来说可以是显而易见的。发明人希望熟练的技工采用这种相关的变型，并且发明人打算采用本处专门描述的方法实施本发明。相应地，本发明包括在根据相关法律允许的本申请中所附的权利要求中列举的主题的所有修改和等效事项。此外，本发明包含其所有可能的变型中上述成分的任何组合，除非本处另行说明，或根据上下文被明确否定。

Claims (14)

1.多晶III型苹果酸舒尼替尼有一个X-射线粉末衍射图(2θ)，在大约5.7、13.1、15.9、16.0、17.5、18.3、19.3、25.7、26.1和26.6度下存在特征峰值。
2.权利要求1的多晶III型苹果酸舒尼替尼有一个X-射线粉末衍射图(2θ)，在大约9.6、11.4、13.8、17.8、20.9、22.6、27.5、28.6和29.4度下存在其他特征峰值。
3.权利要求1或2的制备多晶III型苹果酸舒尼替尼的工艺，该过程包括：
i)在至少由一种C1-C5醇组成的一种溶剂中形成一种苹果酸舒尼替尼溶液；
ii)或者，从该溶液中析出多晶III型苹果酸舒尼替尼从而形成一种悬浮液；以及
iii)除去溶剂。
4.权利要求3的工艺，其中至少一种C1-C5醇是乙醇。
5.权利要求3的工艺，其中去除溶剂包括步骤ii)的悬浮液过滤。
6.权利要求3的工艺，其中去除溶液包括溶剂蒸发。
7.多晶V型苹果酸舒尼替尼有一个X-射线粉末衍射图(2θ)，在大约11.2、15.1、16.5、17.9、18.2、18.8、21.9、24.0和29.8度下存在特征峰值。
8.权利要求7中的制备多晶V型苹果酸舒尼替尼的工艺，该工艺包括：
i)在至少由一种C1-C1醇和水组成的一种溶剂中形成一种苹果酸舒尼替尼溶液；
ii)或者，使多晶V型苹果酸舒尼替尼析出从而形成一种悬浮液；以及
iii)除去溶剂。
9.权利要求8的工艺，其中溶剂包含达到50％(v/v)左右的水。
10.权利要求9的工艺，其中溶剂包含20％(v/v)左右的水。
11.权利要求8到10中任一个的工艺，其中至少有一种C1-C1醇是丁醇。
12.权利要求8的工艺，其中去除溶剂包括步骤ii)的悬浮液过滤。
13.权利要求8的工艺，其中去除溶液包括溶剂蒸发。
14.药物成分由要求权利1、2或7中的任何一个的多晶型苹果酸舒尼替尼组成。
CN2009801376550A 2008-07-24 2009-07-24 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式 Pending CN102164913A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8333008P 2008-07-24 2008-07-24
US61/083,330 2008-07-24
PCT/IB2009/006347 WO2010010454A2 (en) 2008-07-24 2009-07-24 Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102164913A true CN102164913A (zh) 2011-08-24

Family

ID=41203836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801376550A Pending CN102164913A (zh) 2008-07-24 2009-07-24 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2342195B1 (zh)
CN (1) CN102164913A (zh)
WO (1) WO2010010454A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104693187A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 安杰世纪生物科技（北京）有限公司 一种舒尼替尼L-苹果酸盐晶型λ及其制备方法
CN105085490A (zh) * 2014-05-09 2015-11-25 上海科胜药物研发有限公司 新的舒尼替尼苹果酸盐晶型及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130210885A1 (en) * 2010-01-29 2013-08-15 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of l-malic acid salt of sunitinib
WO2011100325A2 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Sicor Inc. Polymorphs of sunitinib salts
CA2838587A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-18 Hari Babu Matta Pure crystalline form ii of l-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation
EP3958845A1 (en) 2019-04-25 2022-03-02 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous sunitinib
KR20220039747A (ko) * 2019-07-19 2022-03-29 바이오신스 아게 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염의 제조 방법, 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 및 이의 용도

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1789264A (zh) * 2001-08-15 2006-06-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 2,4－二甲基－1h－吡咯－3－甲酰胺衍生物的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME00415B (me) 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
WO2009067686A2 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1789264A (zh) * 2001-08-15 2006-06-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 2,4－二甲基－1h－吡咯－3－甲酰胺衍生物的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
董肖椿等: "抗肿瘤药物苹果酸舒尼替尼的合成", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104693187A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 安杰世纪生物科技（北京）有限公司 一种舒尼替尼L-苹果酸盐晶型λ及其制备方法
CN105085490A (zh) * 2014-05-09 2015-11-25 上海科胜药物研发有限公司 新的舒尼替尼苹果酸盐晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010010454A3 (en) 2010-03-18
WO2010010454A2 (en) 2010-01-28
EP2342195A2 (en) 2011-07-13
EP2342195B1 (en) 2014-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102164913A (zh) 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式
WO2016184436A1 (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
AU2009315614B2 (en) New crystal form of sunitinib malate
WO2009156837A2 (en) Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
JP5076498B2 (ja) モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法
CN101965342B (zh) N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺的晶型及其制备方法
WO2008049645A2 (en) Hydrates of erlotinib hydrochloride
US20090048327A1 (en) Polymorphs of Pyrrole Substituted 2-Indolinone Protein Kinase Inhibitors
WO2012022240A1 (zh) 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
EP2313371A1 (en) Process for preparing a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
CA2709083A1 (en) Polymorphic forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone
EP2350056A1 (en) Process for preparing a 3-pyrrole subsituted 2-indolinone malate salt
US20020107275A1 (en) Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation
US20130210885A1 (en) Crystalline forms of l-malic acid salt of sunitinib
AU2004215407B2 (en) Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US20170260186A1 (en) Process of preparing amorphous form of idelalisib
CN109134409A (zh) 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法与应用
EP2501694A1 (en) Process for the preparation of crystalline form ii of l-malic acid salt of sunitinib
Gutiérrez et al. Mebendazolium mesylate anhydride salt: rational design based on supramolecular assembly, synthesis, and solid-state characterization
JP6147546B2 (ja) 酢酸が低減されたテルミサルタンａ型結晶の製造方法
US20090018346A1 (en) Amorphous Form Of Darifenacin Hydrobromide And Processes For The Preparation Thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1161593

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20110824

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1161593

Country of ref document: HK