CN101508684B - 一种马来酸桂哌齐特的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种马来酸桂哌齐特的合成方法，属于医药技术领域。其特征是以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料，在有机碱作用下采用羧基活化剂经“一锅煮”法合成得到桂哌齐特游离碱。所用活化剂为氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任一种；优选用氯甲酸乙酯，应温度为-10℃，溶剂为二氯甲烷。所得游离碱成盐后得到马来酸桂哌齐特。本发明的效果和益处是简化了生产条件和过程，避免了活泼中间体反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的应用，减少了环境危害，降低了设备要求；提供了一条新的、简便易控、反应条件温和、环境友好并适合工业化规模生产的合成路线。

Description

一种马来酸桂哌齐特的合成方法

技术领域

本发明涉及反式-1-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的一种合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

马来酸桂哌齐特化学名为：反式-1-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(分子式：C₂₆H₃₅N₃O₂)，英文名为：CinepazideMaleate，化学结构式(I)如下：

马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。其还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。该产品通过提高脑血管的血流量，促进改善脑的代谢。

临床适应症有：(1)脑血管疾病：脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症。(2)心血管疾病：冠心病、心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗。(3)外周血管疾病：下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。

专利文献US3634411、JP2180876A、CN1631877A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A和徐娟、王林[中国新药杂志.2003，12(8)：625-626]公开的马来酸桂哌齐特(I)的制备方法均采用如下所示的合成路线：

首先，反式3，4，5三甲氧基肉桂酸和二氯亚砜反应制得反式3，4，5三甲氧基肉桂酰氯(II)；再和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应制备桂哌齐特游离碱(III)；最后与马来酸成盐，得到马来酸桂哌齐特(I)。

专利文献US3634411中报道的马来酸桂哌齐特的合成是以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪为原料，碳酸氢钠为缚酸剂，在无水苯为溶剂的体系中40℃下缩合制得桂哌齐特游离碱(III)(收率65％)，再在丙酮中与马来酸成盐，经无水乙醇重结晶制得熔点为135℃的产品(I)。该法收率较低，所采用的溶剂无水苯毒性较大，在制药工业中已限制使用。

JP2180876A所公布的马来酸桂哌齐特的合成是以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰卤和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)为原料，在叔胺(如脂肪胺三乙胺、三正丙胺或三丙胺；氮杂胺类如吡啶、甲基吡啶类、二甲基吡啶类或吗啉类物质)和惰性有机溶剂下反应制得桂哌齐特游离碱(III)，再和马来酸成盐得到马来酸桂哌齐特(I)。

北京四环制药有限公司(CN1631877A，CN1246310C，专利号：ZL200410009826.0)在制备桂哌齐特游离碱(III)时，采用二氯甲烷或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，以无机碱KOH，NaOH，碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠为缚酸剂，制得135℃～138℃的该产品(收率78％)；所得产品(III)在无水乙醇中与马来酸成盐，经无水乙醇重结晶制得熔点为171℃～173℃的马来酸桂哌齐特(I)(收率90％)。对桂哌齐特游离碱(III)的分离方法是：将反应液分出二氯甲烷层后过滤浓缩得油状物，用乙酸乙酯加热溶解，放冷析出固体。

CN1876646A公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法。在制备桂哌齐特游离碱(III)时，亦采用二氯甲烷为溶剂，在未加缚酸剂条件下于15℃～20℃制得106℃～109℃的产品(收率76.5％)；所得产品(III)在95％乙醇中与马来酸成盐制得熔点为118℃～122℃的粗品(I)(收率90.8％)，经95％乙醇，异丙醇，丙酮，氯仿或其任意组合重结晶制得熔点为170℃～175℃的马来酸桂哌齐特(I)(收率75.3～97.8％)。

徐娟，王林[中国新药杂志.2003，12(8)：625-626]认为1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪本身为强碱，可以作为缚酸剂而直接将反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪在二氯甲烷溶剂中于室温下反应制备桂哌齐特游离碱(III)，收率69.4％。所得产品(III)在无水乙醇中与马来酸成盐，得到熔点为130℃～132℃的马来酸桂哌齐特(I)(收率51.9％)。该制备方法的显著特点是收率低，产品质量不好。

在CN101260092A中所公开的制备桂哌齐特游离碱(III)的方法是将反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪在乙酸酯类溶剂中反应8～14小时，氯仿萃取浓缩后用甲苯和环己烷的混合液热溶析晶，收率80％。该法缺陷是使用了毒性较大的氯仿为萃取剂，反应时间亦较长。

专利文献CN101362738A公开了一种马来酸桂哌齐特新的合成方法(如下路线所示)。该方法的特征在于：由哌嗪或六水哌嗪在含有醇类的有机溶剂中和等当量的无机酸反应制得哌嗪单无机酸盐(IV)，与由反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸和氯化亚砜反应制得的反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制得反式-1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(V)；再与由氯乙酰氯和四氢吡咯反应得到的氯乙酰吡咯啶反应制备桂哌齐特游离碱(III)；最后直接在乙醇或丙酮溶液与马来酸成盐，并经重结晶后制得熔点为172℃～175℃马来酸桂哌齐特(I)。该法步骤较长，收率也较低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是减少合成反应步骤，避免活泼中间体反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的应用，减少环境危害，降低设备要求；提供一条简便易控，反应条件温和，环境友好并适合工业化规模生产的合成路线。

本发明解决技术问题的方案包括以下所述步骤：反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸经羧基活化剂活化后直接与1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应制备桂哌齐特游离碱(III)；再与马来酸成盐并经重结晶后得到马来酸桂哌齐特(I)。

所述的羧基活化剂选自氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任一种；

所述的氯甲酸烷基酯包括：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯；优选氯甲酸乙酯。

具体的讲，所述的马来酸桂哌齐特(I)的合成方法，步骤如下：

步骤一：桂哌齐特游离碱(III)的制备

将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸、缚酸剂搅拌溶解在反应溶剂中。搅拌下缓慢加入羧基活化剂，保温反应1～2小时。之后再缓慢滴加1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液，保温反应3～4小时；反应完毕后，反应液用10％HCl酸化至PH＝1～2，酸化液用20％氢氧化钠水溶液碱化至PH＝12～14，二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，旋蒸干溶剂后用乙酸乙酯、甲苯或甲苯/环己烷混合溶液热溶，室温析晶，过滤得产品。

所述缚酸剂选自三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙醇胺(DIPA)、吡啶(Py)，用量是1～2摩尔当量；优选三乙胺(TEA)；

所述溶剂为二氯甲烷或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基异丁基甲酮、环己酮中的任一种，或其任意组合；优选二氯甲烷。除水后的反应溶剂比不除水溶剂产物收率高，优选除水溶剂。

所述反应温度为-20～20℃；以氯甲酸乙酯做活化剂时优选-10℃。

步骤二：桂哌齐特马来酸盐(I)的制备

将桂哌齐特游离碱(III)加热溶解在无水乙醇中，搅拌下匀速加入到马来酸的无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤收集白色晶体得粗品。再用无水乙醇加热搅拌回流后，静置冷至室温析晶，过滤收集得到马来酸桂哌齐特白色晶体。

综上所述，本发明提供的马来酸桂哌齐特的改进合成方法具有以下特征：

1)首次直接以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料，采用羧基活化剂经“一锅煮”法制备得到桂哌齐特游离碱，收率亦得到了保持。羧基活化剂选自氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任一种；优选氯甲酸烷基酯，其中以氯甲酸乙酯最佳。

2)以有机碱三乙胺(TEA)，二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙醇胺(DIPA)、吡啶(Py)作缚酸剂，用量是1～2摩尔当量；优选三乙胺(TEA)。

3)所用溶剂为二氯甲烷或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基异丁基甲酮、环己酮中的任一种，或其任意组合；优选二氯甲烷。

4)反应温度-20～20℃，以氯甲酸乙酯做活化剂时优选-10℃，反应条件较温和。

本发明的效果和益处是：在制备马来酸桂哌齐特(I)的过程中，缩短了反应步骤，简化了生产条件和过程，避免了活泼中间体反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的应用，减少了环境危害，降低了设备要求；提供了一条新的、简便易控、反应条件温和、环境友好并适合工业化规模生产的合成路线。

具体实施方式

以下结合技术方案详细叙述本发明的具体实施方式。

实施例1：

1)桂哌齐特游离碱的制备

反应式：

操作：

反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸1.20g(0.005mol)、三乙胺1.01g(2mol.eq.)、20ml二氯甲烷于-10℃下搅拌溶解，缓慢滴加0.65g(1.2mol.eq.)氯甲酸乙酯的5ml二氯甲烷溶液，保温搅拌反应1小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再缓慢滴加0.99g(1.0mol.eq.)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶液，保温搅拌反应3小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，反应液用10％HCl酸化至PH＝1～2，分出有机层；酸层用二氯甲烷洗涤10ml*2次后用20％氢氧化钠碱化至PH＝12～14，再用二氯甲烷萃取20ml*4次，然后依次用饱和碳酸氢钠洗涤30ml*2次、30ml饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥后的有机相旋蒸干得淡黄色油状物，该油状物用甲苯/环己烷的混合溶液热溶，室温析晶，过滤得1.64g淡黄色晶体，收率78.47％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.864[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ1.973[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ2.636[宽s，4H，piperazine-N(CH₂)₂]，δ3.177(s，2H，CH₂CO)，δ3.480[m，4H，pyrrolidine-N(CH₂)₂]，δ3.703[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.816[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.874(s，3H，OCH₃)，δ3.899(s，6H，2×OCH₃)，δ6.740(s，2H，ArH)，δ6.753(d，1H，COCH＝)，δ7.580(d，1H，ArCH＝).

IR(KBr，cm-1)：2971，2946，2879，2836，1653，1639，1582，1504，1457，1420，1269，1249，1227，1124，1049，1019，989，851，826，600.

MS(API-ES)：m/z＝418.2[M⁺+1]，440.1[M+Na⁺]

2)马来酸盐桂哌齐特的制备

反应式：

操作：

将桂哌齐特游离碱1.40g加到10ml无水乙醇中，加热溶解后，搅拌下匀速加入0.43g马来酸的5ml无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤后得产品1.61g，收率91.1％。再用10ml无水乙醇重结晶，避光静置冷至室温析晶，过滤收集得到马来酸桂哌齐特白色晶体1.39g，收率86.3％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.882[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ2.004[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ3.392[m，4H，piperazine-N(CH₂)₂]，δ3.464[m，4H，piperazine-CON(CH₂)₂]，δ3.835(s，2H，CH₂CO)，δ3.876(s，3H，OCH₃)，δ3.894(s，6H，2×OCH₃)，δ4.021(宽s，4H，pyrrolidine-CON(CH₂)₂)，δ6.300(s，2H，maleic acid 2×CH＝)，δ6.743(d，1H，-COCH＝)，δ6.757(s，2H，ArH)，δ7.612(d，1H，ArCH＝)，δ9.277(宽s，2H，maleic acid 2×COOH).

IR(KBr，cm^-1)：3421，2981，2940，2875，2589，1655.1605，1581，1504，1419，1277，1127，999，980，877，868，824，572.

实施例2：

反应式：

操作：

反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸1.20g(0.005mol)、三乙胺1.01g(2mol.eq.)、20ml二氯甲烷于20℃下搅拌溶解，缓慢滴加0.65g(1.2mol.eq.)氯甲酸乙酯的5ml二氯甲烷溶液，保温搅拌反应1小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再缓慢滴加0.99g(1.0mol.eq.)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶液，保温搅拌反应3小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，反应液用10％HCl酸化至PH＝1～2，分出有机层；酸层用二氯甲烷洗涤10ml*2次后用20％氢氧化钠碱化至PH＝12～14，再用二氯甲烷萃取20ml*4次，然后依次用饱和碳酸氢钠洗涤30ml*2次、30ml饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥后的有机相旋蒸干得淡黄色油状物，该油状物用乙酸乙酯热溶后室温下析晶得1.38g淡黄色晶体，收率66.03％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.864[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ1.973[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ2.636[宽s，4H，piperazine-N(CH₂)₂]，δ3.177(s，2H，CH₂CO)，δ3.480[m，4H，pyrrolidine-N(CH₂)₂]，δ3.703[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.816[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.874(s，3H，OCH₃)，δ3.899(s，6H，2×OCH₃)，δ6.740(s，2H，ArH)，δ6.753(d，1H，COCH＝)，δ7.580(d，1H，ArCH＝).

IR(KBr，cm-1)：2971，2946，2879，2836，1653，1639，1582，1504，1457，1420，1269，1249，1227，1124，1049，1019，989，851，826，600.

MS(API-ES)：m/z＝418.2[M⁺+1]，440.1[M+Na⁺]

实施例3：

反应式：

操作：

反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸1.20g(0.005mol)、三乙胺1.01g(2mol.eq.)、20ml二氯甲烷于-10℃下搅拌溶解，缓慢滴加0.57g(1.2mol.eq.)氯甲酸甲酯的5ml二氯甲烷溶液，保温搅拌反应1小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再缓慢滴加0.99g(1.0mol.eq.)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶液，保温搅拌反应3小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，反应液用10％HCl酸化至PH＝1～2，分出有机层；酸层用二氯甲烷洗涤10ml*2次后用20％氢氧化钠碱化至PH＝12～14，再用二氯甲烷萃取20ml*4次，然后依次用饱和碳酸氢钠洗涤30ml*2次、30ml饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥后的有机相旋蒸干得淡黄色油状物，该油状物用乙酸乙酯热溶后室温下析晶得1.38g淡黄色晶体，收率66.03％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.864[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ1.973[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ2.636[宽s，4H，piperazine-N(CH₂)₂]，δ3.177(s，2H，CH₂CO)，δ3.480[m，4H，pyrrolidine-N(CH₂)₂]，δ3.703[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.816[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.874(s，3H，OCH₃)，δ3.899(s，6H，2×OCH₃)，δ6.740(s，2H，ArH)，δ6.753(d，1H，COCH＝)，δ7.580(d，1H，ArCH＝).

IR(KBr，cm-1)：2971，2946，2879，2836，1653，1639，1582，1504，1457，1420，1269，1249，1227，1124，1049，1019，989，851，826，600.

MS(API-ES)：m/z＝418.2[M⁺+1]，440.1[M+Na⁺]

实施例4：

1)桂哌齐特游离碱的制备

反应式：

操作：

反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸1.20g(0.005mol)、三乙胺1.01g(2mol.eq.)、20ml二氯甲烷于-10℃下搅拌溶解，缓慢滴加0.64g(1.1mol.eq.)甲基磺酰氯的5ml二氯甲烷溶液，保温搅拌反应1小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再缓慢滴加0.99g(1.0mol.eq.)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶液，保温搅拌反应3小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，反应液用10％HCl酸化至PH＝1～2，分出有机层；酸化层用二氯甲烷洗涤10ml*2次后用20％氢氧化钠碱化至PH＝12～14，再用二氯甲烷萃取20ml*4次，然后依次用饱和碳酸氢钠洗涤30ml*2次、30ml饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥后的有机相旋蒸干得淡黄色油状物，该油状物用甲苯/环己烷的混合溶液热溶后室温析晶得1.19g淡黄色晶体，收率56.94％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.864[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ1.973[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ2.636[宽s，4H，piperazine-N(CH₂)₂]，δ3.177(s，2H，CH₂CO)，δ3.480[m，4H，pyrrolidine-N(CH₂)₂]，δ3.703[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.816[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.874(s，3H，OCH₃)，δ3.899(s，6H，2×OCH₃)，δ6.740(s，2H，ArH)，δ6.753(d，1H，COCH＝)，δ7.580(d，1H，ArCH＝).

IR(KBr，cm-1)：2971，2946，2879，2836，1653，1639，1582，1504，1457，1420，1269，1249，1227，1124，1049，1019，989，851，826，600.

MS(API-ES)：m/z＝418.2[M⁺+1]，440.1[M+Na⁺]

2)马来酸盐桂哌齐特的制备

反应式：

操作：

将桂哌齐特游离碱1.00g加到7ml无水乙醇中，加热溶解后，搅拌下匀速加入0.3lg马来酸的5ml无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤后得产品1.17g，收率92.7％。再用10ml无水乙醇重结晶，避光静置冷至室温析晶，过滤收集得到马来酸桂哌齐特白色晶体1.03g，收率88.2％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.882[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ2.004[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ3.392[m，4H，piperazine-N(CH₂)₂]，δ3.464[m，4H，piperazine-CON(CH₂)₂]，δ3.835(s，2H，CH₂CO)，δ3.876(s，3H，OCH₃)，δ3.894(s，6H，2×OCH₃)，δ4.021(宽s，4H，pyrrolidine-CON(CH₂)₂)，δ6.300(s，2H，maleic acid 2×CH＝)，δ6.743(d，1H，-COCH＝)，δ6.757(s，2H，ArH)，δ7.612(d，1H，ArCH＝)，δ9.277(宽s，2H，maleic acid 2×COOH).

IR(KBr，cm^-1)：3421，2981，2940，2875，2589，1655.1605，1581，1504，1419，1277，1127，999，980，877，868，824，572.

实施例5：

反应式：

操作：

反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸1.20g(0.005mol)、20ml二氯甲烷于10℃下搅拌溶解，缓慢加入0.90g(1.1mol.eq.)羰基二咪唑粉末，保温搅拌反应1小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再缓慢滴加0.99g(1.0mol.eq.)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶液，保温搅拌反应4小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，反应液用10％HCl酸化至PH＝1～2，分出有机层；酸层用二氯甲烷洗涤10ml*2次后用20％氢氧化钠碱化至PH＝12～14，再用二氯甲烷萃取20ml*4次，然后依次用饱和碳酸氢钠洗涤30ml*2次、30ml饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥后的有机相旋蒸干得淡黄色油状物，该油状物用乙酸乙酯热溶后室温下析晶得0.84g淡黄色晶体(收率40.19％)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.864[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ1.973[m，2H，pyrrolidine-CH₂-]，δ2.636[宽s，4H，piperazine-N(CH₂)₂]，δ3.177(s，2H，CH₂CO)，δ3.480[m，4H，pyrrolidine-N(CH₂)₂]，δ3.703[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.816[宽s，2H，piperazine-CONCH₂]，δ3.874(s，3H，OCH₃)，δ3.899(s，6H，2×OCH₃)，δ6.740(s，2H，ArH)，δ6.753(d，1H，COCH＝)，δ7.580(d，1H，ArCH＝).

IR(KBr，cm-1)：2971，2946，2879，2836，1653，1639，1582，1504，1457，1420，1269，1249，1227，1124，1049，1019，989，851，826，600.

MS(API-ES)：m/z＝418.2[M⁺+1]，440.1[M+Na⁺]。

Claims (2)

1.一种马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于，操作步骤为：

将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸溶于溶剂中，加入有机碱，在一定温度下经氯甲酸烷基酯活化后与1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应，反应液经后处理后制备得到桂哌齐特游离碱；再与马来酸成盐并经重结晶后得到马来酸桂哌齐特。

2.根据权利要求1所述的一种马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于，所述氯甲酸烷基酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯中的任一种。