CN105078905B - 一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，它包括配料、冷冻干燥等步骤，其中预冻工艺分三步进行，即先将物料温度速降至‑20℃左右，再匀速地降至‑20℃左右，最后再速降至‑40℃左右保温，升华步骤分两步进行，即先将物料温度到升高到‑20℃左右保温5～10小时，再将物料温度升高到‑5℃左右并保温1～3小时。本发明通过采用特殊的冻干工艺，解决了高浓度盐酸多西环素药液难以冻干的技术难题，药液的含固量可以达到50％以上，从而提高了冻干效率，缩短了冻干周期，制得的产品外观饱满，无萎缩、塌陷、断层等现象，复溶性和质量稳定性好。

Description

一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
盐酸多西环素，化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐，为淡黄色或黄色结晶性粉末；臭，味苦。在水中或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中不溶。其结构式如下：
盐酸多西环素制剂用于治疗哮喘病，并对呼吸道，泌尿道细菌及支原体感染有一定的疗效。与四环素相比，它具有抗菌作用强，耐药株少，半衰期长和不良反应少等优点。
目前上市的盐酸多西环素剂型有固体制剂和注射剂。固体制剂主要为片剂，干混悬剂和胶囊剂，注射剂主要为为注射液和冻干粉针，盐酸多西环素固体制剂有起效慢，服用不方面等缺点。普通工艺所制备的盐酸多西环素注射剂和冻干粉针，物理和化学性质稳定性差，容易降解，发生变色等现象。长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患。
CN 101555215A公开了一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，它是将盐酸多西环素与维生素C、甘露醇和焦亚硫酸钠用水溶解后，经脱色、除菌处理，然后进行冷冻干燥，冻干的程序是：预冻温度-28℃，2.5小时；升华的温度低于-20℃，2天；再干燥的温度低于30℃，3小时。
CN 1868460A公开了另一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，它是将盐酸多西环素与维生素C、甘氨酸、吐温80用水溶解后，依次进行脱色，除菌，冷冻干燥，其中，冻干的预冻温度-50℃，3.5小时；升华的温度是-20℃，3小时；再干燥的温度为30℃。
常规的冻干技术，一般要求液体中固体物含量在8％～25％(如CN 1868460A的冻干前含固量为20％)，浓度太高时，冻干制品难以完全干燥导致干燥失重不合格或冻干制品外观可能出现萎缩、塌陷、断层等现象。为得到合格的注射用盐酸多西环素，通常采用加大溶剂量，降低含固量的方式以便于冻干。但由于溶剂的量的增加，导致冻干周期延长，增加了工时、能耗，降低了生产效率。同时，由于溶剂量的增加，必须使用容积较大的容器(西林瓶)，导致单位体积下冻干的成品数很少，不利于实际生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，它通过对冻干工艺进行改进，使其既能一次性冻干高含固量的液体，同时又能提高冻干产品的质量。
上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，它包括以下步骤：
(1)将盐酸多西环素、维生素C、甘露醇溶于注射用水中，然后加入药用活性炭脱色，经微孔滤膜过滤脱炭、除菌后分装于西林瓶中；
(2)冷冻干燥，包括预冻、一次升华和再干燥三个阶段，每个阶段的操作步骤如下：
预冻：先将物料温度迅速降至-22～-18℃，保持20～60分钟，然后按每3～6分钟降低1℃的速度匀速地将物料温度降至-35～-28℃，至物料全部冻结，再将物料温度迅速降至-45～-38℃，保温2～5小时；
一次升华：控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到-25～-15℃并保温5～10小时，再将物料温度升高到-8～-2℃并保温1～3小时；
再干燥：将物料温度升到30～40℃，保温8～15小时；
(3)压紧塞，轧铝盖，全检，包装，
所述各原料的重量配比为：
优选地，所述预冻、一次升华和再干燥三个阶段的操作步骤如下：
预冻：先将物料温度迅速降至-20℃，保持30分钟，然后按每5分钟降低1℃的速度匀速地将物料温度降至-30℃，至物料全部冻结，再将物料温度迅速降至-40℃，保温3.5小时；
一次升华：控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到-20℃并保温6小时，再将物料温度升高到-5℃并保温2小时；
再干燥：将物料温度升到35℃，保温10小时。
进一步优选地，所述各原料的重量配比为：
本发明的有益效果是：
1)本发明根据盐酸多西环素的物理性质，通过采用特殊的冻干工艺，彻底解决了高浓度盐酸多西环素药液难以冻干的技术问题，采用本发明工艺冻干时药液的含固量可以达到50％以上，从而大幅提高了冻干效率，缩短了冻干周期，整个冻干周期可在24小时内结束，降低了能耗，提高了单剂量的药物含量。
2)采用本发明制得的产品外观饱满，无萎缩、塌陷、断层等现象，复溶性好，质量稳定性好。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1
一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸多西环素5g、维生素C 24.8g、甘露醇20g溶于50g注射用水中，然后加入0.2g药用活性炭，然后充分搅拌15分钟，静置15分钟脱色，经0.45μm微孔滤膜过滤脱炭、除菌后，检测中间体含量，按每支含0.1g多西环素的剂量分装于10ml西林瓶中。
(2)冷冻干燥，包括预冻、一次升华和再干燥三个阶段，每个阶段的操作步骤如下：
预冻：先将物料温度迅速降至-20℃，保持30分钟，然后按每5分钟降低1℃的速度匀速地将物料温度降至-30℃，至物料全部冻结，再将物料温度迅速降至-40℃，保温3.5小时；
一次升华：控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到-20℃并保温6小时，再将物料温度升高到-5℃并保温2小时；
再干燥：将物料温度升到35℃，保温10小时。
(3)压紧塞，轧铝盖，全检，包装。
实施例2
一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸多西环素3g、维生素C 20g、甘露醇25g溶于51.9g注射用水中，然后加入0.1g药用活性炭脱色，经微孔滤膜过滤脱炭，除菌过滤后，检测中间体含量，按每支含0.1g多西环素的剂量分装于10ml西林瓶中。
(2)冷冻干燥，包括预冻、一次升华和再干燥三个阶段，每个阶段的操作步骤如下：
预冻：先将物料温度迅速降至-18℃，保持60分钟，然后按每3分钟降低1℃的速度匀速地将物料温度降至-28℃，至物料全部冻结，再将物料温度迅速降至-38℃，保温5小时；
一次升华：控制真空度在15帕以下，先将物料温度到升高到-15℃并保温5小时，再将物料温度升高到-8℃并保温3小时；
再干燥：将物料温度升到30℃，保温15小时。
(3)压紧塞，轧铝盖，全检，包装。
实施例3
一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸多西环素8g、维生素C 30g、甘露醇15g溶于46.5g注射用水中，然后加入0.5g药用活性炭脱色，经微孔滤膜过滤脱炭，除菌过滤后，检测中间体含量，按每支含0.1g多西环素的剂量分装于10ml西林瓶中。
(2)冷冻干燥，包括预冻、一次升华和再干燥三个阶段，每个阶段的操作步骤如下：
预冻：先将物料温度迅速降至-22℃，保持20分钟，然后按每6分钟降低1℃的速度匀速地将物料温度降至-35℃，至物料全部冻结，再将物料温度迅速降至-45℃，保温2小时；
一次升华：控制真空在15帕内，先将物料温度升高到-25℃并保温10小时，再将物料温度升高到-2℃并保温1小时；
再干燥：将物料温度升到40℃，保温8小时。
(3)压紧塞，轧铝盖，全检，包装。
试验例：
1.预冻工艺的效果评价
本发明的预冻工艺分三步进行，即先将物料温度速降至-20℃左右，再匀速地降至-30℃左右，最后再速降至-40℃左右保温。与普通的速冻、慢冻和反复预冻法相比，冷冻后的物料不分层，无萎缩、复溶性、澄清度好，不仅降低了后续升华、干燥工艺的难度，而且明显提高了终产品的质量。
具体结果见表1。
表1预冻工艺的效果评价
2.升华工艺的效果评价
本发明采用两步升华的方法，即先将物料温度到升高到-20℃左右保温5～10小时，再将物料温度升高到-5℃并保温1～3小时，与普通的一步升华方法相比，本发明先在-20℃将物料中的水分升华，此时由于温度较低，保证了升华速度不会过快导致喷瓶，物料温度保证在共晶点之下，不会熔化。当水分基本升华完全，升高温度至-5℃，加快残余水分的升华，以节约冻干时间。
表2升华工艺的效果评价
3.实施例1-3终产品的质量检测结果
表3实施例1～3质量检查

Claims (3)

1.一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将盐酸多西环素、维生素C、甘露醇溶于注射用水中，然后加入药用活性炭脱色，经微孔滤膜过滤脱炭、除菌后分装于西林瓶中；
(2)冷冻干燥，包括预冻、一次升华和再干燥三个阶段，每个阶段的操作步骤如下：
预冻：先将物料温度迅速降至-22～-18℃，保持20～60分钟，然后按每3～6分钟降低1℃的速度匀速地将物料温度降至-35～-28℃，至物料全部冻结，再将物料温度迅速降至-45～-38℃，保温2～5小时；
一次升华：控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到-25～-15℃并保温5～10小时，再将物料温度升高到-8～-2℃并保温1～3小时；
再干燥：将物料温度升到30～40℃，保温8～15小时；
(3)压紧塞，轧铝盖，全检，包装，
所述各原料的重量配比为：
2.如权利要求1所述的注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述预冻、一次升华和再干燥三个阶段的操作步骤如下：
预冻：先将物料温度迅速降至-20℃，保持30分钟，然后按每5分钟降低1℃的速度匀速地将物料温度降至-30℃，至物料全部冻结，再将物料温度迅速降至-40℃，保温3.5小时；
一次升华：控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到-20℃并保温6小时，再将物料温度升高到-5℃并保温2小时；
再干燥：将物料温度升到35℃，保温10小时。
3.如权利要求1或2所述的注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述各原料的重量配比为：
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