CN112361726B - 一种冻干制剂水分控制方法及其应用 - Google Patents

一种冻干制剂水分控制方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种冻干制剂水分控制方法及其应用，属于冻干制剂的制备技术领域。本发明通过制剂在预冻过程中对降温速度、退火温度、退火次数、升华干燥温度、升华干燥真空度的各项操作的参数进行控制，获得了杂质含量低、水分含量少的冻干制剂，本发明的方法解决了冻干制剂终产品水分高，储存期间稳定性差，产品有效期短的问题。

Description

一种冻干制剂水分控制方法及其应用
技术领域
本发明涉及冻干制剂制备技术领域，具体地涉及一种冻干制剂水分控制方法及其应用。
背景技术
冻干技术是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空条件下使固态冰晶直接升华出来，而使物质本身保留原有骨架结构，使物料保持原有的形态，且制品的复水性极好。
冻干技术有很多不同的用途，他在许多生物化学与制药应用中是不可缺少的，通过冻干方式，使药物制剂等产品在真空下被干燥，产品一直处于高度缺氧的状态下，使容易氧化的药品得以保护，不被氧化，获得可长时期保存且不容易变质的生物材料，例如微生物培养、酶、血液与药品，除长期保存的稳定性以外，冻干方法还保留了其固有的生物活性与结构。
一般情况下，冻干制剂的原料药性质均不稳定，遇湿热均易降解，正是因为原料药遇湿热不稳定的特性，所以才将此类原料药或药品制剂开发成冻干制剂。冻干制剂成品中水分含量越低，药品越能长期稳定地储存，所以冻干制剂制备过程中产品水分控制尤为关键。目前市场上大多数冻干制剂在储存期间质量变化大，在储存过程中易降解，有效期较短，究其原因是产品水分较高所导致。因此为提高冻干制剂的有效保存期，有必要在冻干制剂的制备过程中，最大程度降低冻干制剂中水分含量，从而提高冻干制剂的稳定性和有效期。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效降低冻干制剂中水分含量、且保持冻干制剂药物有效性、延长冻干制剂储存保质期的冻干制剂水分控制方法及其应用。
本发明的长期冻干工艺研究过程中，发现在冻干制剂制备的预冻阶段，采用缓慢降温、多次退火的策略，控制退火温度高于共晶点温度2～5℃，特别是高于共晶点温度2℃，退火2～3次，每次保持50～90min(优选1h)，使晶体大小分布均匀，利于后期升华干燥，并在升华干燥过程中，控制制剂温度低于共晶点温度2～5℃，控制升华干燥过程中箱体真空度20±3Pa，以达到较快的升华干燥速度，并有效降低了冻干制剂中的水分含量。本申请所述的退火时间特指退火升温至-28℃～-20℃后保温的这段时间。
共晶点是指物料中水分完全冻结成冰晶时的温度。本发明发现在共晶点温度以上2℃～5℃退火2～3次，并且退火阶段升温至-28℃～-20℃，保温50～90min，尤其是升温至-25℃～-21℃，保温50～80min时，以及升华时保持产品温度低于共晶点温度2～5℃，有利于去除产品水分，提高产品稳定性。经过大量试验确定了上述技术方案，使得所制备的冻干制剂在预冻阶段得到理想的晶体，从而提高了升华干燥速度并避免了产品融化、崩塌。
具体来说，本发明提供了一种冻干制剂的水分控制方法，在制剂的预冻阶段缓慢降温，待温度降至-50℃～-40℃时保温一段时间，再进入退火阶段，所述退火阶段的退火温度高于所述制剂的共晶点温度2～5℃，退火2～3次，每次保持50-90min。优选退火至目标温度后，保持1h。
所述预冻阶段缓慢降温的降温速度为8～13℃/h，优选9～11℃/h。
本发明的冻干制剂水分控制方法特别适于以甘露醇为支撑剂，且药液固含量在5.0％～20.0％之间的药液制剂的冻干制备；所述％为制剂中固含量与液体的质量体积比(w/v，mg:ml)。
本发明提供的水分控制方法中，所述退火阶段包括将在-50～-40℃时保温一段时间的制剂以15～25℃/h的速度升温至-28℃～-20℃，保温50～90min；退火结束后再以8～13℃/h的速度降温至-50～-40℃，保温2～2.5h。优选地，第一次退火结束后，温度降至-50～-40℃，保温保温2～2.5h，最后一次退火结束后，温度降至-50～-40℃，保温3～5h。
上述方法预冻阶段，缓慢降温至目的温度后，所述保温一段时间是指保温1～4h。
本发明提供的上述冻干制剂的水分控制方法，所述退火阶段包括将在-50～-40℃时保温1-3h的制剂以18～22℃/h的速度升温至-25℃～-21℃，保温50～80min；再以9～12℃/h的速度降温至-50～-40℃，保温2～5h；优选以20℃/h的速度升温至-25℃～-22℃，保温60min；再以10℃/h的速度降温至-50～-40℃，保温2～3h。
本发明的上述方法还包括在退火结束后进入升华干燥阶段，使真空度达到17～25Pa，设置隔板以4～6℃/h的速度升温至低于制剂共晶点温度2～5℃，保温6～12h。优选保温8h。
本发明提供的上述冻干制剂水分控制方法进一步还包括在升华干燥之后进入解析干燥阶段，设置隔板以18～22℃/h的速度升温至38～45℃，保温4～6h，并在最后1.5～2.5h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度。
然后，冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；轧铝塑组合盖，得到冻干制剂产品。
因此本发明还提供了上述冻干制剂水分控制方法制得的冻干制品。
本发明还提供了上述冻干制剂水分控制方法在降低冻干制剂水分含量、提高制剂储藏稳定性中的应用。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用在预冻阶段缓慢降温的策略，控制10℃/h的降温速度，将产品温度降至目标温度，以得到较大晶体；
(2)本发明采用在预冻阶段退火的控制策略；控制退火温度高于共晶点温度2℃，退火2～3次，每次保持50～90min，使晶体大小分布均匀，得到了理想的晶体，从而利于后期升华干燥；
(3)本发明控制升华干燥过程产品温度低于共晶点温度2～5℃，控制升华干燥过程中箱体真空度20±3Pa，进一步提高了升华干燥速度，并避免了产品融化、崩塌所带来的产品质量的降低；
(4)本发明方法制得的制剂冻干产品水分含量低，制得的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的水分含量为0.84％，制得的注射用阿扎胞苷冻干制剂的水分含量为0.56％，制得的注射用比伐芦定冻干制剂的水分含量为1.34％，且杂质含量均低于市场在售的同类产品，纯度更高，稳定性更好，有效期更长。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中，实施例1和实施例2以注射用磷酸特地唑胺(规格：200mg，药液固含量20％)为例进行说明，实施例3和实施例4以此处以注射用阿扎胞苷(规格：100mg，药液固含量5％)为例进行说明，实施例5和实施例6以注射用比伐芦定(规格：250mg，药液固含量20％)为例进行说明。本发明实施例对水分的检测采用《中国药典》2015年版四部0832水分测定法第一法(费休氏法)进行。
本发明以下实施例和对比例中，每个平行实验重复5次，取平均值，批间数据差异不显著。
注射用磷酸特地唑胺处方组成(药液固含量约为20％，此处氢氧化钠用于调节酸碱度，用量很少，故可忽略不计)
Figure BDA0002745729150000041
Figure BDA0002745729150000051
注射用阿扎胞苷处方组成(药液固含量为5％)
Figure BDA0002745729150000052
注射用比伐芦定处方组成(药液固含量为20％)
Figure BDA0002745729150000053
实施例1注射用磷酸特地唑胺(200mg)冻干工艺：
采用缓慢降温的预冻策略
(1)准备阶段：将灌装半加塞后的磷酸特地唑胺样品放进冻干机；
(2)预冻：设置冻干机降温速度为10℃/h,待产品温度降低至-40℃时保温3h；
(3)升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-20℃，保温12h；
(4)解析干燥：设置隔板以20℃/h的速度升温至40℃，待隔板温度达到40℃后保温5h，并在最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度；
(5)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；
(6)轧盖：轧铝塑组合盖。
实施例2注射用磷酸特地唑胺(200mg)冻干工艺：
采用2次退火的预冻策略
(1)准备阶段：将灌装半加塞后的磷酸特地唑胺样品放进冻干机；
(2)预冻：设置冻干机降温速度为10℃/h,待产品温度降低至-40℃时保温1h，再以20℃/h的速度升温至-23℃，保温1h，再以10℃/h的速度降温值-40℃，保温2h，如此反复退火2次后，在-40℃保温3h；
(3)升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-20℃，保温8h；
(4)解析干燥：设置隔板以20℃/h的速度升温至40℃，待隔板温度达到40℃后保温5h，并在最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度；
(5)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；
(6)轧盖：轧铝塑组合盖。
实施例2的技术方案中制备的注射用磷酸特地唑胺采用缓慢降温并退火2次的预冻工艺，升华干燥过程控制产品温度低于共晶点温度3℃，并够保持干燥箱真空度20Pa，以达到较快的升华速度，同时制剂产品水分较低，储存期间稳定性良好。
对本发明实施例1、实施例2以及市场上在售磷酸特地唑胺进行，检测水分，同时进行稳定性研究。水分检测结果见表1。
在售磷酸特地唑胺信息：生产厂家：Merck&CO.,INC.商品名：Sivextro，批号：G00256。
表1水分对比结果
/ 实施例1 实施例2 在售磷酸特地唑胺
水分(％) 1.26 0.84 3.42
水分检测结果显示：实施例1、实施例2产品水分明显低于在售磷酸特地唑胺，较低的水分有利于提高产品储存期间稳定性，稳定性结果见表2。
表2稳定性检测结果
Figure BDA0002745729150000061
Figure BDA0002745729150000071
稳定性试验结果表明：采用实施例2的缓慢降温以及退火工艺预冻制备的注射用磷酸特地唑胺产品水分较低，储存期间稳定性良好，产品质量未发生明显变化，且水分含量少，杂质少，纯度高。
实施例3注射用阿扎胞苷(100mg)冻干工艺：
采用缓慢降温的预冻策略
(1)准备阶段：将灌装半加塞后的阿扎胞苷样品放进冻干机；
(2)预冻：设置冻干机降温速度为10℃/h,待产品温度降低至-45℃时保温3h；
(3)升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-17℃，保温10h；
(4)解析干燥：设置隔板以20℃/h的速度升温至35℃，待隔板温度达到35℃后保温5h，并在最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度；
(5)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至常压，压塞；
(6)轧盖：轧铝塑组合盖。
实施例4注射用阿扎胞苷(100mg)冻干工艺：
采用2次退火的预冻策略
(1)准备阶段：将灌装半加塞后的阿扎胞苷样品放进冻干机；
(2)预冻：设置冻干机降温速度为10℃/h,待产品温度降低至-45℃时保温1h，再以20℃/h的速度升温至-23℃，保温1h，再以10℃/h的速度降温值-40℃，保温2h，如此反复退火2次后，在-40℃保温3h；
(3)升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-17℃，保温7h；
(4)解析干燥：设置隔板以20℃/h的速度升温至35℃，待隔板温度达到35℃后保温5h，并在最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度；
(5)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至常压，压塞；
(6)轧盖：轧铝塑组合盖。
本发明技术方案中制备的注射用阿扎胞苷采用缓慢降温并退火2次的预冻工艺，升华干燥过程控制产品温度低于共晶点温度5℃，并够保持干燥箱真空度20Pa，以达到较快的升华速度，同时制剂产品水分较低，储存期间稳定性良好。
对本发明实施例3、实施例4以及市场上在售注射用阿扎胞苷进行水分检测，同时进行稳定性研究。结果见表3。在售阿扎胞苷信息：生产厂家：Celgene Europe Ltd.商品名：Vidaza(维达莎)，批号：8J132A。
表3水分对比结果
/ 实施例3 实施例4 在售阿扎胞苷
水分(％) 0.63 0.56 2.54
水分检测结果显示：实施例3、实施例4产品水分明显低于在售注射用阿扎胞苷，较低的水分有利于提高产品储存期间稳定性，结果见表4。
表4稳定性检测结果
Figure BDA0002745729150000091
Figure BDA0002745729150000101
稳定性试验结果表明：采用缓慢降温以及退火工艺预冻制备的注射用阿扎胞苷产品水分较低，储存期间稳定性良好，产品质量未发生明显变化，且水分含量少，杂质少，纯度高。
实施例5注射用比伐芦定(250mg)冻干工艺：
采用缓慢降温的预冻策略
(1)准备阶段：将灌装半加塞后的比伐芦定样品放进冻干机；
(2)预冻：设置冻干机降温速度为10℃/h,待产品温度降低至-50℃时保温3h；
(3)升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-25℃，保温15h；
(4)解析干燥：设置隔板以20℃/h的速度升温至35℃，待隔板温度达到35℃后保温8h，并在最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度；
(5)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至常压，压塞；
(6)轧盖：轧铝塑组合盖。
实施例6注射用比伐芦定(250mg)冻干工艺：
采用2次退火的预冻策略
(1)准备阶段：将灌装半加塞后的比伐芦定样品放进冻干机；
(2)预冻：设置冻干机降温速度为10℃/h,待产品温度降低至-50℃时保温1h，再以20℃/h的速度升温至-25℃，保温1h，再以10℃/h的速度降温值-50℃，保温2h，如此反复退火2次后，在-50℃保温3h；
(3)升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-25℃，保温7h；
(4)解析干燥：设置隔板以20℃/h的速度升温至35℃，待隔板温度达到35℃后保温8h，并在最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度；
(5)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至常压，压塞；
(6)轧盖：轧铝塑组合盖。
本发明技术方案中制备的注射用比伐芦定采用缓慢降温并退火2次的预冻工艺，升华干燥过程控制产品温度低于共晶点温度3℃，并够保持干燥箱真空度20Pa，以达到较快的升华速度，同时制剂产品水分较低，储存期间稳定性良好。
对本发明实施例5、实施例6以及市场上在售比伐芦定进行电镜扫描、显示晶体大小均匀，为理想的晶体，检测水分，同时进行稳定性研究，结果见表5。
在售比伐卢定信息：生产厂家：THE MEDICINES COMPANY，商品名：Angiomax，批号：00142。
表5水分对比结果
/ 实施例5 实施例6 在售比伐卢定
水分(％) 1.65 1.34 2.96
水分检测结果显示：实施例5、实施例6产品水分明显低于在售比伐芦定，较低的水分有利于提高产品储存期间稳定性，稳定性结果见表6。
表6稳定性检测结果
Figure BDA0002745729150000121
Figure BDA0002745729150000131
稳定性试验结果表明：采用缓慢降温以及退火工艺预冻制备的注射用比伐芦定产品水分较低，储存期间稳定性良好，产品质量未发生明显变化，且制得的冻干产品水分含量明显低于商品化的同类冻干制剂，杂质含量少，纯度高。
对比例1以葡萄糖为支撑剂的制剂
以葡萄糖为支撑剂的磷酸特地唑胺制剂，其组分为磷酸特地唑胺200mg，葡萄糖200mg,氢氧化钠适量，注射用水2ml。
参照本发明实施例2的方法，采用葡萄糖作为支撑剂，对本对比例的磷酸特地唑胺制剂采用实施例2一样的冻干工艺，所得产品由较多气泡、鼓包，产品外观不佳，分析原因是由于葡萄糖黏度较大，在干燥过程中水分不易逃逸所导致，最终产品水分较高。水分检测结果见表7。
表7水分对比结果
/ 实施例1 实施例2 对比例1 在售磷酸特地唑胺
水分(％) 1.26 0.84 4.87 3.42
对比例2制剂中药液固含量为2％、22％、25％、10％
本对比例的制剂1为注射用阿扎胞苷制剂，其处方组成为阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，注射用水10ml。即制剂中，药液固含量为2％。
本对比例的制剂2为注射用阿扎胞苷制剂，其处方组成为阿扎胞苷220mg，甘露醇220mg，注射用水2ml。即制剂中，药液固含量为22％。
本对比例的制剂3为注射用阿扎胞苷制剂，其处方组成为阿扎胞苷280mg，甘露醇220mg，注射用水2ml。即制剂中，药液固含量为25％。
本对比例的制剂4为注射用阿扎胞苷制剂，其处方组成为阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，注射用水2ml。即制剂中，药液固含量为10％。
对固含量为2％、22％、25％、10％的阿扎胞苷药液制剂进行试验，采用实施例4相同的冻干工艺后，发现制剂1所得产品较为疏松，成分散状，冻干过程中有部分样品飞出瓶外，产品外观不佳，且由于部分产品飞出瓶外，导致产品污染、含量不合格；但由于固含量较小，最终产品水分较低。
制剂2和制剂3表现为：产品较为致密，内部孔道较小，不利于水分逸出，导致产品水分较高，且制剂3底部有轻微融化痕迹。
制剂4表现为：产品呈疏松块状物，内部疏松多孔，利于水分逸出，终产品水分较低。阿扎胞苷含量以及水分检测结果见表8。
表8水分对比结果
Figure BDA0002745729150000141
对比例3退火阶段仅1次退火
注射用比伐芦定处方组成
Figure BDA0002745729150000151
(1)准备阶段：将灌装半加塞后的比伐芦定样品放进冻干机；
(2)预冻：设置冻干机降温速度为10℃/h,待产品温度降低至-50℃时保温1h，再以20℃/h的速度升温至-25℃，保温1h，再以10℃/h的速度降温值-50℃，在-50℃保温3h；
(3)～步骤(6)均同实施例6的方法，本对比例与实施例6的不同之处在于步骤(2)仅退火一次，所得产品由少量在底部有轻微融化痕迹，表明冻干失败。
对比例4延长退火保温时间
注射用比伐芦定处方组成
Figure BDA0002745729150000152
(1)准备阶段：将灌装半加塞后的比伐芦定样品放进冻干机；
(2)预冻1：设置冻干机降温速度为10℃/h,待产品温度降低至-50℃时保温1h，再以20℃/h的速度升温至-25℃，保温2h，再以10℃/h的速度降温值-50℃，保温2h；如此反复退火2次后，在-50℃保温3h；
预冻2：与预冻1方法相同，不同在于退火时间，保温40min。
(3)～步骤(6)均同实施例6的方法。
本对比例预冻1与实施例6的不同之处在于：每次退火时将-25℃保温时间由1h延长至2h。所得产品外观细腻，且产品表面有一层硬壳，不利于水分逸出，分析原因是由于退火时间过长，导致退火过程中产品融化过度，以至于预冻过程中产品处于冻结-完全融化-冻结-完全溶解-冻结的两次循环，不能达到退火使冰晶生长的目的，使得终产品内部结构较为细腻、致密，不利于水分逸出，最终产品水分较高。
预冻2的产品表现为：本对比例预冻2与实施例6的不同之处在于：每次退火时将-25℃保温时间由1h缩短至40min。所得产品外观细腻，不利于水分逸出，分析原因是由于退火时间太短，导致退火过程不完全，不能达到退火使冰晶充分生长的目的，使得终产品内部结构较为细腻、致密，不利于水分逸出，最终产品水分较高。水分检测结果见表9。
表9水分对比结果
/ 实施例5 实施例6 对比例4预冻1 对比例4预冻2 在售比伐卢定
水分(％) 1.65 1.34 3.18 2.87 2.96
对比例5
本对比例的制剂为注射用阿扎胞苷制剂，其处方组成为阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，注射用水4ml。
参照本发明实施例4的方法，仅在退火阶段改变退火温度高于共晶点温度6℃，其他工艺参数与实施例4保持一致，所得产品外观细腻，且产品表面有一层硬壳，不利于水分逸出，分析原因是由于退火温度太高，导致退火过程中产品融化过快，冰晶不能及时生长，使得产品内部结果较为细腻、致密，不利于水分逸出，最终产品水分较高。水分检测结果见表10。
表10水分对比结果
/ 实施例3 实施例4 对比例5 在售阿扎胞苷
水分(％) 0.63 0.56 1.63 2.54
对比例6
本对比例的制剂为注射用阿扎胞苷制剂，其处方组成为阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，注射用水4ml。
参照本发明实施例4的方法，仅在升华干燥阶段改变升华温度低于共晶点温度1℃，其他工艺参数与实施例4保持一致，所得产品外观开裂、破碎，且底部有明显融化、崩塌痕迹，分析原因是由于升华温度高，冰晶升华过快，导致水蒸气来不及从产品逸出，在产品内部聚集、冷凝，致使已干燥产品复溶，最终导致产品融化、崩塌。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (11)

1.一种采用缓慢降温，多次退火的冻干制剂水分控制方法，其特征在于，包括预冻阶段和退火阶段，以及退火结束后的升华干燥阶段，和升华干燥之后的解析干燥阶段；依次包括如下步骤：
（1）预冻阶段：在制剂的预冻阶段采用缓慢降温的策略，以得到理想的较大晶体，所述预冻阶段缓慢降温的降温速度为9~11℃/h，待温度降至-50℃~-40℃时保温一段时间，再进入退火阶段；
退火阶段：在退火阶段采用多次退火的策略，所述退火阶段的退火温度高于所述制剂的共晶点温度2~5℃，退火2~3次，每次退火至目标温度后，保持50-90 min；所述共晶点温度是指物料中水分完全冻结成冰晶时的温度；从而使晶体大小分布均匀，利于后期升华干燥；
升华干燥阶段：其中，升华干燥阶段，控制制剂温度低于所述制剂的共晶点温度2~5℃，控制升华干燥阶段过程中箱体真空度20±3Pa，以达到较快的升华干燥速度，并有效降低了冻干制剂中的水分含量；进一步提高了升华干燥速度，并避免了产品融化、崩塌所带来的产品质量的降低；
解析干燥阶段：设置隔板以18~22℃/h的速度升温至38~45℃，保温4~6 h，并在最后1.5~2.5 h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度；
所述缓慢降温，多次退火的冻干制剂水分控制方法能在冻干过程中得到理想的晶体，避免了产品融化、崩塌；并提高升华干燥速度；还能有效降低冻干制剂水分含量；
所述方法所得到的冻干制剂水分含量低，杂质含量低，纯度高，并提高了制剂储藏稳定性。
2.根据权利要求1所述的水分控制方法，其特征在于，所述冻干制剂为磷酸特地唑胺、阿扎胞苷，或比伐芦定冻干制剂。
3.根据权利要求1所述的水分控制方法，其特征在于，所述制剂为以甘露醇为支撑剂，且药液固含量在5.0%~20.0%之间的药液制剂；所述%为固含量与液体的质量体积比（w/v）。
4.根据权利要求1-3任一所述的水分控制方法，其特征在于，所述退火阶段包括将在-50~-40℃时保温一段时间的制剂以15~25℃/h的速度升温至-28℃~-20℃，保温50~90 min；退火结束后再以8~13℃/h的速度降温至-50~-40℃，保温2~5 h。
5.根据权利要求4所述的水分控制方法，其特征在于，所述保温一段时间是指保温1~4h。
6.根据权利要求1-3任一所述的水分控制方法，其特征在于，所述退火阶段包括将在-50~-40℃时保温1-3 h的制剂以18~22℃/h的速度升温至-25℃~-21℃，保温50~80 min；退火结束后，再以9~12℃/h的速度降温至-50~-40℃，保温2~3h。
7.根据权利要求6所述的水分控制方法，其特征在于，所述退火阶段包括以20℃/h的速度升温至-25℃~-22℃，保温60 min；再以10℃/h的速度降温至-50~-40℃，保温2~3h。
8.根据权利要求1-3任一所述的水分控制方法，其特征在于，退火结束后进入升华干燥阶段，使真空度达到17~25Pa，以4~6℃/h的速度升温至低于制剂共晶点温度2~5℃，保温6~12h。
9.根据权利要求1-3任一所述的水分控制方法，其特征在于，在步骤（1）~步骤（4）后，还包括步骤（5）：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；轧铝塑组合盖，得到冻干制剂产品。
10.权利要求1-9任一所述的水分控制方法制得的冻干制品。
11.权利要求1-9任一所述的水分控制方法在降低冻干制剂水分含量、提高制剂储藏稳定性中的应用。
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