CN105061286A - 一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法 - Google Patents

一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及提供了一种下式(III)所示炔基取代吡咯类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入式(I)化合物、式(II)化合物、催化剂、有机配体、碱和促进剂，在50-70℃下搅拌反应4-8小时，经后处理而得到式(III)化合物其中，R1选自C1-C6烷基或苯基；R2选自H、C1-C6烷基或卤素；R3选自C1-C6烷基或苄基；R4选自H、C1-C6烷基、氰基或卤素；X为卤素。所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种取代吡咯类化合物的合成方法，更特别地涉及一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
近年来，构建功能性的吡咯类化合物已经吸引了众多科研工作者的兴趣，这是由于吡咯类化合物在药物合成、材料设计等领域具有优异的应用潜力。采用炔基修饰吡咯的方式可以改善化合物的刚性、电学性质等，这使得炔基吡咯类化合物的研究意义凸显。
现有技术中已经报道了直接的C-H炔基化反应方法，作为例举如下所示：
TeresadeHaro等(“Gold-CatalyzedEthynylationofArenes”,J.Am.Chem.Soc.,2010,132,1512-1513)报道了一种芳烃与缺电子炔烃进行直接C-H偶联反应的方法，其反应式如下：
JonathanP.Brand等(“DirectAlkynylationofIndoleandPyrroleHeterocycles”,Angew.Chem.Int.Ed,2009,48,9346-9349)报道了一种吲哚或吡咯杂环化合物的直接炔基化反应方法，表现出了多种官能团的耐受性，其反应式如下：
如上所述，虽然现有技术中公开了多种炔基取代化合物的合成方法，但炔基取代吡咯类化合物的合成方法仍报道很少，且具有一定的挑战性，并且现有技术中这些合成方法的收率又不尽如人意。
有鉴于此，本发明旨在通过对金属催化化学的大量实验研究，契合当今复合催化的研究热点，而提供一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法，通过试剂的选择和特定组合而大大改善了反应收率，且降低了生产能耗，能够充分满足化学医药等领域的应用需求，使得该方法极具市场潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求炔基取代吡咯类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示炔基取代吡咯类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、有机配体、碱和促进剂，在50-70℃下搅拌反应4-8小时，经后处理而得到所述式(III)化合物
其中，R1选自C1-C6烷基或苯基；
R2选自H、C1-C6烷基或卤素；
R3选自C1-C6烷基或苄基；
R4选自H、C1-C6烷基、氰基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴、碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为dppePdCl2(1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯)、Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化钯)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、(A-taPhos)2PdCl2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯化钯)或PdCl2(cod)(1,5-环辛二烯氯化钯)中的任意一种，最优选为(A-taPhos)2PdCl2。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、乙酸钠、乙酸钾、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、叔丁醇钠、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种，最优选为DIPEA。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为CuOTf(三氟甲磺酸亚铜)、Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)、氯化铜、溴化铜、氯化亚铜或碘化亚铜中的任意一种，最优选为CuOTf(三氟甲磺酸亚铜)。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为氯苯类化合物与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物；其中，所述氯苯类化合物为氯苯、1,2-二氯苯或对二氯苯中的任意一种。
所述有机溶剂最优选为1,2-二氯苯与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.2，例如1:1.5、1:1.8、1:2.1或1:2.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.08，例如可为1:0.05、1:0.06、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，将滤液pH值调节至6-6.5，然后用饱和食盐水充分洗涤，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶快速柱色谱分离，以等体积的乙酸乙酯与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下和氮气氛围下，向有机溶剂(为1,2-二氯苯与PEG-200的等体积混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂(A-taPhos)2PdCl2、10mmol有机配体L1、200mmol碱DIPEA和10mmol促进剂CuOTf，然后升温至50℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，将滤液pH值调节至6-6.5，然后用饱和食盐水充分洗涤，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶快速柱色谱分离，以等体积的乙酸乙酯与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物(其中Et为乙基、Ph为苯基)，产率为97.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.22(t,J＝7.2Hz,3H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),6.87-6.92(m,2H),7.09-7.16(m,3H),7.21-7.31(m,11H),7.33-7.36(m,2H),7.44(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,2H)。
实施例2
室温下和氮气氛围下，向有机溶剂(为1,2-二氯苯与PEG-200的等体积混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂(A-taPhos)2PdCl2、12mmol有机配体L1、250mmol碱DIPEA和15mmol促进剂CuOTf，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，将滤液pH值调节至6-6.5，然后用饱和食盐水充分洗涤，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶快速柱色谱分离，以等体积的乙酸乙酯与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物(其中Bn为苄基)，产率为97.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.88(s,3H),2.31(s,3H),5.38-5.47(m,2H),7.08-7.14(m,2H),7.19-7.24(m,8H),7.26-7.27(m,1H),7.29-7.36(m,6H),7.53-7.55(m,2H)。
实施例3
室温下和氮气氛围下，向有机溶剂(为1,2-二氯苯与PEG-200的等体积混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、220mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂(A-taPhos)2PdCl2、15mmol有机配体L1、300mmol碱DIPEA和20mmol促进剂CuOTf，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应4小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，将滤液pH值调节至6-6.5，然后用饱和食盐水充分洗涤，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶快速柱色谱分离，以等体积的乙酸乙酯与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物(其中Bn为苄基)，产率为97.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.45(s,3H),5.38(s,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.12-7.15(m,2H),7.32-7.38(m,5H),7.43-7.46(m,9H)。
实施例4
室温下和氮气氛围下，向有机溶剂(为1,2-二氯苯与PEG-200的等体积混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂(A-taPhos)2PdCl2、14mmol有机配体L1、270mmol碱DIPEA和13mmol促进剂CuOTf，然后升温至55℃，并在该温度下搅拌反应7小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，将滤液pH值调节至6-6.5，然后用饱和食盐水充分洗涤，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶快速柱色谱分离，以等体积的乙酸乙酯与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物(其中Bn为苄基)，产率为97.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.42(s,3H),5.43(s,2H),6.94(dt,J＝8.8Hz,2.0Hz,2H),7.06-7.10(m,2H),7.15-7.23(m,6H),7.29-7.31(m,3H),7.37-7.42(m,3H),7.51-7.55(m,2H)。
实施例5-20
实施例5-8：除将催化剂替换为dppePdCl2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂替换为Pd(PhCN)2Cl2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂替换为Pd(acac)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为PdCl2(cod)外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
结果见下表1。
表1
由上表1数据可见，作为催化剂而言，(A-taPhos)2PdCl2具有最好的催化效果，其它催化剂的的催化性能均有一定程度、甚至是显著的降低。
实施例21-32
实施例21-24：除将有机配体替换为L2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例21-24。
实施例25-28：除将有机配体替换为L3外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例25-28。
实施例29-32：除将有机配体予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例29-32。
结果见下表2。
表2
由上表2可见，在有机配体L1-L3中，L1具有最好的效果。而当不使用有机配体时，产物产率有显著的大幅度降低，这证明了使用有机配体的必要性和重要性。
实施例33-41
除采用不同的碱外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例33-41，所使用的碱、实施例对应关系和产物产率见下标3。
表3
由上表3数据可见，在所有的碱中，DIPEA具有最好的效果，当使用其它碱时，产率均有一定程度甚至是明显的降低，因此最优选碱为DIPEA。
实施例42-65
实施例42-45：除将促进剂替换为Cu(OTf)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例42-45。
实施例46-49：除将促进剂替换为氯化铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例46-49。
实施例50-53：除将促进剂替换为溴化铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例50-53。
实施例54-57：除将促进剂替换为氯化亚铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例54-57。
实施例58-61：除将促进剂替换为碘化亚铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例58-61。
实施例62-65：除将促进剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例62-65。
结果见下表4。
表4
由上表4数据可见，当不使用任何促进剂，以及使用其它铜化合物作为促进剂时，产物的产率相差不是很大，这证明其它铜化合物并没有起到如CuOTf的显著促进作用(甚至是与CuOTf非常类似的Cu(OTf)2也没有起到促进作用)，这证明CuOTf具有意想不到的促进效果。
实施例66-81
实施例66-69：除将有机溶剂中的1,2-二氯苯替换为氯苯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例66-69。
实施例70-73：除将有机溶剂中的1,2-二氯苯替换为对二氯苯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例70-73。
实施例74-77：除将有机溶剂替换为单一溶剂1,2-二氯苯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例74-77。
实施例78-81：除将有机溶剂替换为单一溶剂PEG-200外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例78-81。
结果见下表5。
表5
由上表5数据可见，当使用单一溶剂时，产率有明显降低。而当使用其它氯苯类化合物作为其中的一种组分时，产率同样有明显的降低。这证明只有使用1,2-二氯苯与PEG-200的混合物作为有机溶剂，才能取得本发明的优异技术效果。
综合上述，本发明提出了一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种下式(III)所示炔基取代吡咯类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、有机配体、碱和促进剂，在50-70℃下搅拌反应4-8小时，经后处理而得到所述式(III)化合物
其中，R1选自C1-C6烷基或苯基；
R2选自H、C1-C6烷基或卤素；
R3选自C1-C6烷基或苄基；
R4选自H、C1-C6烷基、氰基或卤素；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为dppePdCl2(1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯)、Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化钯)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、(A-taPhos)2PdCl2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯化钯)或PdCl2(cod)(1,5-环辛二烯氯化钯)中的任意一种，最优选为(A-taPhos)2PdCl2。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为NaOH、碳酸钠、乙酸钠、乙酸钾、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、叔丁醇钠、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种，最优选为DIPEA。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为CuOTf(三氟甲磺酸亚铜)、Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)、氯化铜、溴化铜、氯化亚铜或碘化亚铜中的任意一种，最优选为CuOTf(三氟甲磺酸亚铜)。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.08。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.15。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-3。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
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