CN105111115A - 一种药物中间体芳基亚磺酰化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(III)所示亚磺酰类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、添加剂和碱存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在40-60℃下搅拌反应6-10小时，反应结束后，向反应体系中加入体积比为1:2的去离子水和乙酸乙酯的混合液，充分振荡，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，残留物过硅胶柱分离，即得所述式(III)化合物，其中，R1-R2各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤素。所述方法通过合适底物的选择，在催化剂、添加剂和碱的综合协同促进作用下，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种亚磺酰化合物的合成方法，更特别地涉及一种药物中间体芳基亚磺酰化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
在有机化学更尤其是医药化学领域中，磺酰类化合物或亚磺酰类化合物是一类重要的医药中间体，其由于具有磺酰基或者亚磺酰基，从而赋予了化合物突出的反应活性和药物活性，目前已经多种已上市药物中都含有磺酰基或亚磺酰基，例如各种磺酰胺类药物。
正是由于磺酰类化合物或者亚磺酰类化合物的如此重要的医药用途，人们对其合成进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如：
S.Chandrasekhar等(“Hydroxy-assistedcatalyst-freeMichaeladdition-dehydroxylationofBaylis-Hillmanadductsinpoly(ethyleneglycol)”,TetrahedronLetters,2006,47,2981-2984)报道了一种砜类化合物与Baylis-Hilman加合物的亲核加成方法，进而制备得到磺酰类化合物，其反应式如下：
GarimaVishnuP.Srivastava等(“DirectsulfonylationofBaylis–HillmanalcoholsanddiarylmethanolswithTosMICinionicliquid-[Hmim]HSO4:anunexpectedreaction”,TetrahedronLetters,2011,52,4622-4626)报道了一种布朗斯特酸离子液体有效促进的Baylis-Hilman醇和二芳基甲醇与对甲苯磺酰甲基异腈反应，从而得到磺酰类化合物，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了多种合成磺酰类化合物或者亚磺酰类化合物的方法。然而，现有技术的这些方法的反应收率仍然有待进一步提高。
为了有效解决上述这些问题，本发明人通过对许多学术期刊的广泛阅读和提炼，结合实验工作的大量劳动，旨在提供一种亚磺酰类化合物的新型合成方法，从而为医药领域提供廉价的医药中间体，具有良好的应用前景。
发明内容
为了研发一种亚磺酰类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示亚磺酰类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、添加剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在40-60℃下搅拌反应6-10小时，反应结束后，向反应体系中加入体积比为1:2的去离子水和乙酸乙酯的混合液，充分振荡，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，残留物过硅胶柱分离，即得所述式(III)化合物，
其中，R1-R2各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酰基二茂铁与四羰基镍的混合物，其中乙酰基二茂铁与四羰基镍的摩尔比为1:0.2-0.4，例如可为1:0.2、1:0.3或1:0.4。
在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐或N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为叔丁醇钾、乙醇钠、NaOH、碳酸钠、碳酸氢钠、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三异丙醇胺、二乙醇胺或三乙胺中的任意一种，最优选为三异丙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、甲苯、苯、乙醇、乙腈或1,4-二氧六环中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为1,4-二氧六环与DMF的混合溶剂，其中1,4-二氧六环与DMF的体积比为1:2。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的乙酰基二茂铁与四羰基镍的两者总摩尔用量的比为1:0.08-0.15，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.4-0.6，例如可为1:0.4、1:0.5或1:0.6。
在本发明的所述合成方法中，后处理中的“残留物过硅胶柱”属于本领域中的常规技术，例如可以使用200-300目或者300-400目的硅胶柱进行分离；洗脱液也可以进行适当的选择，例如可使用体积比为1:2-3的乙酸乙酯与丙酮的混合液作为洗脱液。这些都是本领域中的常规技术，在此不再一一赘述。
综上所述，本发明提供了一种药物中间体芳基亚磺酰化合物的合成方法，所述方法通过合适底物的选择，在催化剂、添加剂和碱的综合协同促进作用下，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的1,4-二氧六环与DMF的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂(为6.65mmol乙酰基二茂铁与1.35mmol四羰基镍的混合物)、10mmol添加剂N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和40mmol碱三异丙醇胺，然后在40℃下搅拌反应10小时，反应结束后，向反应体系中加入体积比为1:2的去离子水和乙酸乙酯的混合液，充分振荡，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，残留物过硅胶柱分离，即得上式(III)化合物，产率为97.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),4.88(d,J＝11.6Hz,1H),4.42(d,J＝11.6Hz,1H),2.35(s,3H)。
实施例2
在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的1,4-二氧六环与DMF的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、175mmol上式(II)化合物、10.5mmol催化剂(为7.5mmol乙酰基二茂铁与3mmol四羰基镍的混合物)、15mmol添加剂N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和50mmol碱三异丙醇胺，然后在50℃下搅拌反应8小时，反应结束后，向反应体系中加入体积比为1:2的去离子水和乙酸乙酯的混合液，充分振荡，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，残留物过硅胶柱分离，即得上式(III)化合物，产率为97.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.37–7.14(m,5H),5.11(d,J＝12.2Hz,1H),4.72(d,J＝12.2Hz,1H),2.41(s,3H)。
实施例3
在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的1,4-二氧六环与DMF的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为11.5mmol乙酰基二茂铁与3.5mmol四羰基镍的混合物)、20mmol添加剂N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和60mmol碱三异丙醇胺，然后在60℃下搅拌反应6小时，反应结束后，向反应体系中加入体积比为1:2的去离子水和乙酸乙酯的混合液，充分振荡，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，残留物过硅胶柱分离，即得上式(III)化合物，产率为97.1％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.26–7.18(m,7H),4.95(d,J＝11.4Hz,1H),4.48(d,J＝11.4Hz,1H),2.34(s,3H)。
实施例4
在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的1,4-二氧六环与DMF的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、190mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂(为9.6mmol乙酰基二茂铁与2.4mmol四羰基镍的混合物)、13mmol添加剂N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和55mmol碱三异丙醇胺，然后在45℃下搅拌反应9小时，反应结束后，向反应体系中加入体积比为1:2的去离子水和乙酸乙酯的混合液，充分振荡，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，残留物过硅胶柱分离，即得上式(III)化合物，产率为97.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),4.98(d,J＝11.2Hz,1H),4.53(d,J＝11.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例5-12
实施例5-8：除将其中的催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分乙酰基二茂铁外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将其中的催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分四羰基镍外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，当使用单一组分作为催化剂时，产率有着显著的降低，尤其是仅仅使用四羰基镍时，产率有着急剧的降低。这证明只有同时采用乙酰基二茂铁和四羰基镍的双组分催化剂，才能取得本发明的优异技术效果。
实施例13-24
实施例13-16：除将其中的添加剂替换为1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将其中的添加剂替换为N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将其中的添加剂予以省略外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的添加剂中，N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐具有最好的效果，即便是与其结构非常类似的N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，产物产率也有明显的降低。而当不使用任何添加剂时，产物产率降低更为显著。这证明了使用添加剂的必要性和重要性。
实施例25-32
除使用下表中不同碱外，其它操作均不变，从而对应不同的实施例而得到了实施例25-32，具体所使用的碱、实施例对应关系和产物产率见下表3。
表3
由此可见，在所有的碱中，三异丙醇胺具有最好的效果，即便是与其非常类似的二乙醇胺，其产物产率也有明显降低，而其它碱的降低则更为显著。
实施例33-39
除使用下表中不同的单一有机溶剂外，其它操作均不变，从而对应不同的实施例而得到了实施例33-39，具体所使用的单一有机溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见，当使用单一有机溶剂时，产物产率均有明显降低，尤其是使用1,4-二氧六环时，降低最为显著。但出人意料的是，当使用DMF与1,4-二氧六环的混合有机溶剂时，产率有着显著的大幅度改善，这是令人惊讶和意想不到的。
综上所述，本发明提供了一种药物中间体芳基亚磺酰化合物的合成方法，所述方法通过合适底物的选择，在催化剂、添加剂和碱的综合协同促进作用下，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种下式(III)所示亚磺酰类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、添加剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在40-60℃下搅拌反应6-10小时，反应结束后，向反应体系中加入体积比为1:2的去离子水和乙酸乙酯的混合液，充分振荡，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，残留物过硅胶柱分离，即得所述式(III)化合物，
其中，R1-R2各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酰基二茂铁与四羰基镍的混合物，其中乙酰基二茂铁与四羰基镍的摩尔比为1:0.2-0.4。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述添加剂为1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐或N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾、乙醇钠、NaOH、碳酸钠、碳酸氢钠、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三异丙醇胺、二乙醇胺或三乙胺中的任意一种，最优选为三异丙醇胺。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、甲苯、苯、乙醇、乙腈或1,4-二氧六环中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为1,4-二氧六环与DMF的混合溶剂，其中1,4-二氧六环与DMF的体积比为1:2。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.4-0.6。
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